JPS61251699A - 新規グリコペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発朔の背景 本発明は有用な抗菌活性を有する新規グリコペプチド誘
導体およびその製法に関する。

発明の分野 新しい改良された抗生物質が、特Ｆこヒトの病気の治療
Ｉこ絶えず要求されている。増加した力価、拡大した抗
菌スペクトル、増加したインビボ効能および改良された
製薬特性（例えば、経口吸収の増大、より高い血液また
は組織濃度、より長いインビボ半減期およびより有利な
排泄速度または経路および新陳代謝速度またはその）ｆ
ターン）が、改良された抗生物質のいくつかの最終目的
である。

新規抗生物質の研究では、可能な限り既知の抗生物質の
構造修正が試みられる。しかし、グリコペプチドを含む
多くの抗生物質は、構造が複雑なのでわずかな変化です
ら与えることは困難である。さらＩこ、これらの変化が
望ましい活性１こおいて示す効力を予想することは困難
である。

既知の抗生物質を修正して新しい活性な誘導体を製造す
る方法は、それ故非常ｌこ重要なことである。

発明の概要 本発明の化合物は、グリコペプチド系の抗生物質の新し
い一員である。該化合物は既知のグリコペプチド、バン
コマイシン（例えば、米国特許明細書第３０６７０９９
号参照）、抗生物質Ａ３１５６８フアクターＡ（米国特
許明細書第４４９５１７９号参照）およびＡ３１５６８
フアクターＢ（米国特許明細書第４５５８００８号参照
）、抗生物質Ｍ４３Ａ（米国特許明細書第４５４８９２
５号参照）および抗生物質Ｍ４３Ｄ（米国特許明細書第
４５４７４８８号参照）から製造されがる。

本発明は式（１）： 〔式中、ＲおよびＲ１は独立して水素またはメチル、Ｒ
およびＲ３は独立して水素または式：Ｒ６Ｒ７ＣＨ−で
示される基であり、ここでＲ６およびＲ７は独立してＲ
５、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルまたはＲ５−（Ｃ
２−Ｃ５）　−アルケニル＃であり、ここでＲ５は、水
素”１−０１０−アルキル、ｃ　　−ｃ　　−アルケニ
ル、ｃ、−Ｃ４−アルコキシ、ｃ　　−ｃ　　−シクロ
アルキル、Ｃ５−Ｃ１２−シクロアルケニル、フェニル
、ナフトチル、インチニール。

テトラリニル、デカリニル、アダマンチル、環内ｌこ３
〜８個の原子を含む単環式異項環系、または、６〜１１
個の原子を含む２環式異項環系であり（ただし、環系内
の少なくとも一つの原子は炭素であり、環系内の少なく
とも一つの原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれるヘテ
ロ原子であり、Ｒ５は一つまたはそれ以上のヒドロキシ
、ニトロ、Ｃ１−Ｃ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１ｏ−アル
キル、フエニル、Ｃｌ−Ｃ６−アルキルチオ、ニトリル
、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ４−アシルアミノ、アミノ、ｃ、
−Ｃ４−ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）
、ｋ　は水素であるか、またはに１とＲ２および／また
は・Ｒ３とに４は一緒ｌこなって式：で示される基を表
わしてもよく、ここで・Ｒ６およびＲ７は、Ｒ５、Ｒ５
−（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）またはＲ−（Ｃ２−Ｃ５−
ｙルケニル）であり、ｎは１または２である。ただし、
（１）Ｒ２およびＲ３の内少なくとも一つは、水素以外
のものであり、（２）ｎが２の場合には水素であり、（
３１Ｒがメチルであり・Ｒ３が水素である場合Ｒ２はメ
チルではなく　、　（４）　ＲおよびＲ１が両方ともメ
チルの場合Ｒ２は水素またはメチルであり、ｎは１であ
る。〕で示される化合物およびその塩ｉこ関するもので
ある。

従って１本発明の１つの態様は、式（１）：〔式中、Ｒ
は水素またはメチル、Ｒ１は水素。

Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｒ５”−（ＣＩ”−Ｃ
６）−アルキルまたはＲ５−（Ｃ２−Ｃ６−アルケニル
）、そしてＲ４は水素であるか、または、Ｒ１とＲ２ま
たはＲ３とＲ４が一緒ｌこなってＲ５−（Ｃ１−Ｃ６−
アルキリデニル）またはＲ５−（Ｃ２−Ｃ６−アルケニ
リデニル）基を形成していてもよく、ここでに５はｃ　
　−ｃ　　−アルキル”　２−Ｃ１０−アルケニル、ｃ
　　−ｃ　　−シクロアルキル、Ｃ５−０１２−シフロ
アルケニル、フェニル、ナフトチル、インデニル、テト
ラリニル、デカリニル、アダマンチル、環内に３〜８個
の原子を含む単環式異項環系または環内に６〜１１個の
原子を含む２環式異項環系であり（ただし、環系の少な
くとも一つの原子は炭素であり、環系内の少なくとも一
つの原子は０．Ｎ、およびＳから選ばれるヘテロ原子で
ある）、Ｒ５は一つまたはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ，
−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロ
ゲンまたはアミノ基で置換されていてもよく、ｎ＝１ま
たは２である。ただし＋１１Ｒ詔よびｐ−３の内、少な
くとも一つは水素以外のものであり、（２）ｎが２の場
合には水素である。〕 で示される化合物およびその塩を提供するものである。

Ｒ２が式Ｒ６Ｒ７ＣＨ−で示される基であり、Ｒ３が水
素である化合物が望ましい。

本発明は、また、式（２）： 〔式中％Ｒ２ａ　　は水素またはメチル、Ｒ３ａ　　は
Ｒ５−（Ｃ，−Ｃ６−フルキル）　マタハＲ５−（Ｃ２
−ｃａ−アルケニル）・そしてＲ４ａ　は水素であるか
、または、Ｒ３ａおよびＲ４ａは一緒ＩこなってＲ５−
（ｃ、−Ｃ６−アルキリデニル〕またはＲ５−（Ｃ２−
Ｃ６−アルケニリデニル）基を形成していでもよい〕 で示される新規グリコペ゛プチド誘導体またはその塩ｌ
こ関する。

本発明の化合物は、バンコマイシン、抗生物質Ａ３１５
６８フアクターＡ、Ａ３１５６８フアクタ−Ｂ１Ｍ４３
ＡまたはＭ４３Ｄ（以下の構造式参照）を式： で示されるケトンまたはアルデヒドと反応させて本発明
のアルキリデンまたはアルケニリデン誘導体を製造し、
所望シこよりこれを還元してアルキルまたはアルケニル
誘導体とすること（こより製造することができる。

化合物　　　　ＲｂＲ１ｂＲ２ｂｎ バンコマイシン　　　ＣＩ（３ＨＨＩ Ｍ４３Ａ　　　　　　　ＣＨ３０（３ＣＨ３１Ｍ４３Ｄ
　　　　　　　　ＣＨ３ＣＨ３ＨｌＡ３１５６８Ａ　　
　　　　ＨＨＨｌ Ａ３１５６８Ｄ　　　　　　ＨＨＨ２ Ｒ６Ｒ７ＣＯ化合物との反応は、ジメチルホルムアミド
のような極性の非プロトン性溶媒を用いて好ましくは温
度２５〜１００℃間で、より好ましくは２５〜７０℃で
行なう。

このようｌこして形成されたシッフ塩基の還元は、例え
ばシアノボロハイドライドナトリウムのようなボロハイ
ドライド（硼水素化）金属を用いて行なうことができる
。この場合もジメチルホルムアルデヒドのような非プロ
トン性溶媒が望ましく、還元は２５〜１００℃の温度範
囲、好ましくは約７０℃で行なうことができる。

上述の式内の糖が、バンコマイシン内の糖と同一の立体
配置、即チ、α−０−パンコサミニルーβ−ｐ−グルコ
シルを持つことは理解されよう。

ｋ　およびＲ７基は、各々、１〜１５個の炭素原子を持
っていてもよいが・Ｒ６およびＲ７′）炭素原子の合計
が１５個以上ｌこならないのが望ましい。Ｒ１とＲ２、
またはＲ３とＲ４のどちらかが、−緒ｆこなってＲ５−
（Ｃ１−Ｃ６−アルキリデニル）またはＲ５−（（１：
２−Ｃ６−アルケニリデニル）基を形成している化合物
はシッフ塩基として知られている。

「ｃ−ｃ−アルキル」、［Ｃ１−Ｃ６−アルキル」およ
び「Ｃ１−Ｃ１ｏ−アルキル」という語は、その特定の
数の炭素原子を含んでいる飽和の直鎖状または分枝鎖状
アルキル基を表わす。［Ｃ２−Ｃ５−アルケニル」、「
Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」オヨびｒＣ２−Ｃ１０−アル
ケニル」は、その特定の数の炭素原子を含んでいる不飽
和の直鎖状または分枝鎖状アルケニル基を表わす。本明
細書で「還元されたシッフ塩基」と呼んでいるＲ２また
はＲ３がＲ５−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）またはＩｔ５
−（Ｃ２−Ｃ６−アルケニル）である化合物は、Ｒ１と
Ｒ２またはＲ３とＲ４のどちらかがＲ５−（Ｃ１−Ｃ６
−アルキリデニル）またはＲ５−（Ｃ２−０６−アルケ
ニリデニル）基である対応する化合物を還元することｌ
こより製造される。

メトキシ、エトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシは典型的
なＣ，−Ｃ６−アルコキシ基である。メチルチオ、ｎ−
プロピリチオおよびイソペンチルチオは典型的なＣ，−
Ｃ６−アルキルチオ基である。ハロゲン置換基はクロロ
、ブロモ、フルオロおよびヨードから成る群から選ばれ
る。シクロプロピル、シクロヘプチルおよびシクロへキ
サジェニルはＣ３”−０１０−シクロアルキルおよびＣ
３−Ｃ１□　−シクロアルケニル基の例である。

式（１）の化合物は抗生物質バンコマイシン、Ａ３１５
６８ＡおよびＡ３１５６８Ｂから製造される、式（２）
の化合物は抗生物質Ｍ４３ＡおよびＭ４３Ｄから製造さ
れる。

本発明の化合物は双性イオンとして示しである。

しかし、当業者に明らかなごとく、各々の化合物は１個
のカルボキシル基、１または２個のアミノ基および３個
のフェノール基を有し１種々の塩を形成し得る。本発明
化合物のこれらすべての形態も本発明の一部である。塩
は、例えば、抗生物質の分離環よび精製ｌこ有用である
。加えて、塩は改良された水溶性を有する。

塩は標準的な造塩法を用いて調製される０例えば・双性
イオンを適当な酸で中和して酸付加塩を形成することが
できる。

酸付加塩は特に有用である。代表的な、適当な塩は、有
機酸および無機酸のいずれかと標準的な反応で形成され
る塩であり、それらの酸としては。

例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン
酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パ〜モ酸
、ムチン酸、Ｄ−グルタミン酸、ｄ−樟脳酸、グルタル
酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン
酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸
、桂皮酸などの酸が挙げられる。

医薬上許容される酸付加塩が特ｔこ好ましい本発明化合
物の塩である。

本発明はまた、本発明化合物をグリコペプチド抗生物質
バンコマイシン、Ａ３１５６８Ａ、Ａ３１５６８Ｂ、Ｍ
４３ＡおよびＭ４３Ｄから製造する製法にも関する。本
発明の製法について説明するに当たり、便宜上、本発明
化合物を以下のサブグループｌこ分ける。

ｌａ　　Ｒとｋ　またはＲ３とＲ４が一緒１こなつてＲ
−（Ｃ１−Ｃ６−アルキリデニル）またはＲ５−（Ｃ２
−Ｃ６−アルケニリデニル）基を形成している化合物（
１） １ｂ　ＲまたはＲ３がＲ５−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）
またはＲ−（Ｃ２−Ｃ６−アルケニル）である化合物（
１） ２ａ　　Ｒ３ａおよびＲ４ａが一緒ｔコｒｘッｒＲｓ−
（ｃ　１−Ｃ６−アルキリデニル）またはＲ５−（Ｃ２
−Ｃ６−アルケニリデニル）基を形成する化合物（２） ２ｂ　Ｒ３ａが１ｔ５−　（ｃｌ−Ｃ６−アルキル）ま
たはＲ−（Ｃ２−Ｃ６−アルケニル）である化合物（２
） 本発明の１つの態様は、バンコマイシン、Ａ３１５６８
ＡまたはＡ３１５６８Ｂを、対応するＲ６ＣＲ７で示さ
れるアルデヒドまたはケトン（Ｒ６およびＲ７の定義は
前記と同じ）と、好ましくは極性非プロトン性溶媒中で
化合物にが形成されるまで反応させることを特徴とする
式１ａの化合物を製造する方法を提供するものである。

この製法の好ましい温度範囲は約２５〜７０℃で、好ま
しい反応時間は約３〜１８時間である。

本発明の第２の態様は、対応する１ａ化合物を還元剤と
反応させ、と化合物中のＲ６Ｒ７Ｃ−Ｎ−二重結合を還
元することを特徴とする弐１ｂの化合物の製造方法を提
供するものである。この製法の好ましい還元剤は、例え
ば、シアノボロハイドライドナトリウムのような硼水素
化物である。

本発明のもう１つの態様は、Ｍ４３ＡまたはＭ４３Ｄを
、極性非プロトン性溶媒中で化合物シが形成されるまで
対応する　　１１　　　アルデヒドま６Ｃｋ７ たはケトンと反応させることを特徴とする式３ａの化合
物を製造する方法を提供するものである。

本発明の更ｌこもう一つの態様は、対応する式２つの化
合物を還元剤、と反応させ、式２ａの化合物中のＲ６Ｒ
７Ｃ−Ｎ−二重結合を還元することを特徴とする式２ｂ
の化合物を製造する方法を提供するものである。この製
法の好ましい還元剤は１例えば、シアノボロ／Ｘイドラ
イドナトリウムのような硼水素化物である。

ＲＲまたはＲ３ａ基が−Ｃ＝Ｃ−基を含む弐１ｂおよび
式２ｂの化合物を製造する場合に使用される還元剤は、
Ｒ６Ｒ７Ｃ＝Ｎ−基のみを選択的１こ還元するものでな
ければならない。ボロノ１イドライドナトリウム（硼水
素化ナトリウム）はこのような選択的な還元剤の例であ
る。

本発明化合物は有用な抗生物質である。抗生物質として
は、式１ｂと式２ｂの化合物が好ましい。

Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＲ５−（Ｃ１−Ｃ６−アルキ
ル）またはＲ，−（Ｃ２−Ｃ６−アルケニル）基である
弐１ｂの化合物は特Ｅこ有用である。この群の内で、Ｒ
３部分が８〜１２個の炭素原子から成る化合物は特ｔこ
有用である。

ｋがメチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がＲ５−（ｃｌ−Ｃ６）
−アルキルまたはＲ５−（Ｃ２−Ｃ，−アルケニル）基
である式１ｂの化合物は、その出発物質であるバンコマ
イシンが一般的生産物であるから、より容易ｌこおよび
安価に製造される。

式１ｂの化合物のもう一つの有用な群は、Ｒ３が水素で
、Ｒ２がＲ５−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）またはＲ５−
（Ｃ２−Ｃ６−アルケニル）基であるものである。この
群の中で好ましい化合物は、Ｒ２部分が５〜１４個の炭
素原子から成るものである。

この群の中で経済的ｔこ好ましい化合物は、Ｋがメチル
のものである。（バンコマイシンから製造された化合物
） 弐１ｂの化合物の更蛋こもう一つの群は、Ｒ２およびＲ
３が両方ともＲ５−（Ｃ，−Ｃ６−アルキル）又はＲ５
−（Ｃ２−Ｃ６−アルケニル）基である化合物群である
。この場合もこのサブグループの最も好ましい化合物は
艮がメチルのものである。

本発明の代表的な化合物を、表１〜４に列挙スる。

第１表：式１ｂの化合物の実例３ １　　　Ｍｅ　　　　　Ｈｎ−ドデシル２　Ｍｅ　　　
　Ｈｎ−デシル ３　　Ｍｅ　　ｎ−デシル　　　　　　　　Ｈ４Ｍｅ　
　ｎ−デシル　　　　　ｎ−デシル５　　Ｍｅ　　　　
Ｈｎ−ノニル ５　　Ｍｅ　　ｎ−ノニル　　　　　ｎ−ノニル７　　
Ｍｅ　　　　Ｈｎ−オクチル ８　　Ｍｅ　　ｎ−オクチル　　　　　　　Ｈ９Ｍｅ　
　ｎ−オクチル　　　　ｎ−オクチルｌＱ　　　Ｍｅ　
　　　Ｈｎ−ヘプチル１１　Ｍｅ　ｎ−ヘプチルＨ １２Ｍｅ　　ｎ−ヘプチル　　　　ｎ−ヘプチル１３　
　Ｍｅ　　　　Ｈｎ　−ヘキシル１４　　Ｍｅ　　ｎ　
−ヘキシル　　　　　　　Ｈ１５Ｍｅ　　　　Ｈｎ−ペ
ンチル １６　　Ｍｅ　　ｎ−ペンチル　　　　　　　　　Ｈ１
７Ｍｅ　　　　　Ｈｎ−ブチル １８　　　Ｍｅ　　　ｎ−ブチル　　　　　　　　　　
Ｈ１９Ｍｅ　　　ｎ−ブチル　　　　　　　　ｎ−ブチ
ル２０　　　Ｍｅ　　　　　Ｈｎ−プロピル２１　　　
Ｍｅ　　　ｎ−プロピ／Ｌ／　　　　　　　　　　　Ｈ
２２Ｍｅ　　　ｎ−プロピル　　　　　　ｎ−プロピル
２３　　　Ｍｅ　　　　　Ｅｔ　　　　　　　　　　　
　　Ｈ２４ＭｅＥｔ　　　　　　　　　　　　Ｅ【２５
　　Ｈｎ−デシル　　　　　　　　Ｈ２６ＨＨｎ−デシ
ル ２７　　　Ｈインオクチル　　　　　　　　　Ｈ２８Ｍ
ｅＭｅ　　　　　　　　　　　Ｍｅ２９　　　Ｍｅ　　
　イソプロピル　　　　　　インプロピル３ＱＭｅＨイ
ンプロピル ３１　　　Ｍｅ　　　　　Ｈ５−ｈ１句キシ−ｎ−ペン
チル３２Ｍｅ５−ヒドロ教−ｎ−Ｖくブチル　　　　　
　Ｈ３３Ｍｅ　　　　　　　〃　　　　　　　　　　　
　５−ヒトｂキン−ｎ−（ンリシレ３４　　Ｍｅ　　　
　　　Ｈ５−ブｏ七ｎ−ヘキシル３５　　　Ｍｅ　　　
　６−ブ０モーｎ−ハリ１’、ｙｔし　　　　　　　　
　　Ｈ３５Ｍｅ　　　　　　Ｈ３−エトキシ−ｎ−ブー
ピル３フ ３８　　　Ｍｅ　　　３−エトキシ−ｎ−ブーピル　　
３−エトキシ−ｎ−ブーピル３９　　Ｍｅ　　　　　Ｈ
　　　　　　　　　ベンジル４Ｑ　　Ｍｅ　　ベンジル
　　　　　　　　　　　　Ｈ４１　　Ｍｅ　　ベンジル
　　　　　　　　ベンジル４２　　Ｈ　　　　　　Ｈ　
　　　　　　　　ベンジル４５　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ
　　　　　　　　　　３−７エーＬ／−ｎ−ブーピル４
５　　　Ｍｅ　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　
　（ビラジン−３ーイル）メチル４７　　　Ｍｅ　　　
（ピリジン−２−イル）メチル　　　　　Ｈ４８　　Ｍ
ｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　（２−アミノ−
チアゾール−４−イｌリエチル ４ｇ　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　フェネチ
ル５Ｑ　　　Ｍｅ　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　
　　　（インドール−３−イル）メチル５１　　Ｍｅ　
　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　（゛γダヤ
ンタンー１ーイル）メチル３これらの化合物中、ｎ−１
およびＲ４＝Ｈである。

第２表＋ｉ、−Ｒ２＝アルキリゾニルまたはアルケニリ
デニルである式１ａの化合物の 実例３ ５５　　Ｍｅ　　ｎ−デシリゾニル ５５　　Ｍｅ　　ｎ−ノニリデニル ５７　　Ｍｅ　　ｎ−オクチリデニル ５８　Ｍｅ　　ｎ−ヘプチリデニル ５９　　Ｍｅ　　ｎ−ヘキシリゾニル ５Ｑ　　Ｍｅ　　ｎ−ペンチリゾニル ６１　　Ｍｅ　　ｎ−ブチリゾニル ６２　　Ｍｅ　　ｎ−プロビリデニル ５３　　Ｍｅ　　メチリテニル ５４　　　Ｈｎ−デシリゾニル ５５　　Ｍｅ　　インプロビリデニル ５５　　Ｍｅ　　５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチリゾニル
６７　　Ｍｅ　　６−ブロモ−ｎ−へキシリゾニル５８
　Ｍｅ　　３−エトキシ−ｎ−プロビリデニル５９　　
Ｍｅ　　ベンジリゾニル ７０　　Ｍｅ　　３−フェニル−ｎ−（７’ロパン−２
−エンイリテニル）７１　　Ｍｅ　　３−フェニル−ｎ
−プロビリデニル７２　　Ｍｅ　　（ピリジン−４−イ
ル）メチリゾニル７３　　Ｍｅ　　（２−アミノ−チア
ゾール−４−イル）メチリテニル７４　　Ｍｅ　　フエ
ネチリデニル ７５　　Ｍｅ　　（インドール−３−イル）メチリテニ
ル７６　Ｍｅ　（アダマンタン−１−イル）〆ｆ−ＩＪ
　ｆニル７７　　Ｍｅ　　３−（メチルチオ）−ｎ−プ
ロビリデニル７ｆ３　　Ｍｅ　　ｎ−ランデシリブニル
１これらの化合物中、ｎ＝１であり、Ｒ３およびＲ４＝
Ｈである。

第３表：Ｒ，−Ｒ２およびＲ３−Ｒ４＝アルキリゾニル
またはアルケニリデニルである式 １ａの化合物の実例３ ７９　　　Ｍｅ　　ｎ−デシリゾニル　　ｎ−デシリゾ
ニル８０　　　Ｍｅ　　ｎ　−／ニリテニル　　ｎ−ノ
ニリデニル８１　　Ｍｅ　　ｎ−オクチリデニル　ｎ−
オクチリデニル８２　　　Ｍｅ　　ｎ−へブチリゾニル
　ｎ−へブチリゾニル８３　　　Ｍｅ　　ｎ−ブチリゾ
ニル　　ｎ−ブチリゾニル８４　　Ｍｅ　　ｎ−プロビ
リデニル　ｎ−プロビリデニル８５ＭＣメチリテニル　
　　　メチリテニル８６　　、Ｈｎ−デシリゾニル　　
ｎ−デシリゾニル８７　　Ｍｅ　　インプロビリデニル
　インプロビリデニル８８　　Ｍｅ　　５−ヒドロキシ
−ｎ　−５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチリゾニル　　　ペ
ンチリゾニル ８９　　Ｍｅ　　６−ブｏ−ｖ−−ｎ−６−ブＣｌモー
ｎ−・　　ヘキシリゾニル　　　へキシリゾニル９０　
　Ｍｅ　　３−エトキシ−ｎ　−３−エトキシ−ｎ−プ
ロピリデニル　　　プロビリデニル ９１　　Ｍｅ　　ベンジリゾニル　　　ベンジリゾニル
Ｉし　　　　　　　　　　　　ル ９５　　　Ｍｅ　　フエネチリデニル　　　　フエネチ
リデニル３これらの化合物中、ｎ−１である。

第４表：Ｒ３およびＲ４＝アルキリデニルマタはアルケ
ニリデニルである式１ａの化 合物の実妻例３ ９９　　Ｍｅ　　ｎ−ドデシリデニル １００　　　Ｍｅ　　ｎ−デシリゾニルｌＱＩ　　　Ｍ
ｅ　　ｎ−ノニリデニル１０２　　Ｍｅ　　ｎ−オクチ
リデニル１０３　　　Ｍｅ　　ｎ−ヘプチリデニル１０
４　　Ｍｅ　　ｎ−ヘキシリゾニルｌＱ５　　Ｍｅ　　
ｎ−ペンチリゾニルｌＱ５　　　Ｍｅ　　ｎ−ブチリゾ
ニルｌＱ７　　Ｍｅ　　ｎ−プロビリデニル１０８　　
Ｍｅ　　メチリゾニル ｌＱ９　　　Ｈｎ−デシリゾニル １１０　　Ｍｅ　　イソペンチリゾニル１１１　　　Ｍ
ｅ　　５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチリゾニル１１２　　
Ｍｅ　　６−ブロモ−ｎ−へキシリゾニル１１３　　Ｍ
ｅ　　３−エトキシ−ｎ−プロビリデニル１１４　　Ｍ
ｅ　　ベンジリゾニル １１５　　Ｍｅ　　３−フェニル−ｎ−（プロパン−２
−エンイリデニル） １１６　　Ｍｅ　　３−フェニ／ｌ／−ｎ−７’ロピリ
デニル１１７　　Ｍｅ　　（ピリジン−４−イル）メチ
リゾニル１１８　　Ｍｅ　　（２−アミノ−チアゾール
−４−イル）メチリゾニル １１９　　Ｍｅ　　フエネチリデニル １２０　　Ｍｅ　　（インドール−３−イル）メチリゾ
ニル１２１　　　Ｍｅ　　（アダマンタン−１−イル）
メチリゾニル１２２　　　Ｍｅ　　ｎ−ランデシリブニ
ル１２３　　Ｍｅ　　３−（メチルチオ）　−ｎ−プロ
ビリデニル３これらの化合物中、ｎ＝１でありＲ＝Ｈで
ある。

この発明の式ヱの化合物の実例を第５表および第６表に
列挙する。

第５表二式２ｂの化合物の実例 １２４　　　Ｍｅ　　　ｎ−７’ル １２５　　　Ｈｎ−デシル １２６　　　Ｍｅ　　　ｎ−ヘキサデシル１２７　　　
Ｍｅ　　　インオクチル １２８　　　Ｍｅ　　　ｎ−ブチル １２９　　　Ｍｅ　　　ベンジル １３０　　　Ｍｅ　　　５−ハイドロキシペンチル１３
１　　　Ｍｅ　　　３−（／−Ｆ−／Ｌｆｔ）−ｎ−７
’Ｏピル１３２　　　Ｍｅ　　　３−フェニル−ｎ−（
プロパン−２−エンイル） １３３　　　Ｈｅ　　　（ピリジン−３−イル）メチル
１３４　　　Ｍｅ　　　ベンジル １３５　　Ｍｅ　　ｎ−デシリゾニル １３６　　　Ｈｎ−デシリゾニル １３７　　　Ｍｅ　　　ｎ−ヘキサデシリゾニル１３８
　　　Ｍｅ　　　インオクチリデニル１３９　　　Ｍｅ
　　　ｎ−ブチリテニル１４０　　　Ｍｅ　　ベンジリ
ゾニル １４１　　　Ｍｅ　　　５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチリ
ゾニル１４２　　　Ｍｅ　　　３−（メチルチオ）　−
ｎ−プロピリデニｌし １４３　　　Ｍｅ　　　３−７ｘ＝ルー　ｎ　−（プロ
パ７−２−エンイリデニル） １４４　　　Ｈ（ピリジン−３−イル）メチリゾニル１
４５　　　Ｍｅ　　ベンジリゾニル 式（１）の化合物は広範なスペクトルの病原性細菌、特
ｌこグラム陽性細菌の増殖を阻止する。第７表ｆこ標準
寒天希釈分析で測定した該化合物のある種の微生物を阻
止する最小阻止濃度（ＭＩＧ）をまとめる。

本発明化合物はまた、実験的細菌感染症１こ対してイン
ビボ活性も示す。テスト化合物の２投与量を実験的ｌこ
感染させたマウスｌこ投与して、得られた活性をＥＤ５
ｏ　　値〔テスト動物の５０％を保護するためｌこ必要
な体重１　ｋｇ当たりの有効投与量（単位ｍｇ／ｋｇ）
。ワーレン・ウィックら、ジャーナル・オブ・バクテリ
オロジ−（ｗａｒｒｅｎＷｉｃｋ、　ｅｔ　ａｌ、、　
Ｊ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ　）　８１．２３３〜２３５（
１９６１）参照〕で示した。実測ＥＤ５ｏ値を第８表１
こ示す。

第８表二式１の化合物のＥＤＳｏ値３ ７′９フイＯ″゛７７８°　　）５　１．８　　＞５　
２．９　　３．４　　＞５アウレウス スト′ブト１″力”　　　０．３１　１．６　４．６　
０．５６　０．９８　３．７ピオゲネス スト′ブト７゛′カフ°　　０．４２　０．５１　３．
６　０．８１　０．４４　３．１ニユーモニエ １皮下投与した。

５化合物番号は第１表に示した。

式（１）の医薬組成物および医薬上許容されるそれらの
塩もまた本発明の一部である。すなわち、式（１）の化
合物は、好ましくは、医薬上許容される塩として、細菌
感染症の治療または予防のためｌこ経口または非経口投
与用ｔこ処方される。例えば、該化合物を通常の医薬担
体および賦形剤と混合して、錠剤、カプセル、エリキシ
ル、懸濁剤、シロップ、ウェハースなどの形態で使用す
ることができる。

式（１）の化合物からなる組成物は活性化合物を約０゜
１〜９０重量％、さらｌこ一般的には、約１０〜３０重
量％含有する。該化合物はコーンスターチ、ゼラチン、
乳糖、蔗糖、微結晶セルロース、カオリン、マンニトー
ル、リン酸カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン
酸のような通常の担体および賦形剤を含有することがで
きる。本発明の組成物中ｌこ通常使用される崩壊剤１こ
は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース
、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムお
よびアルギン酸が含まれへ配合可能な錠剤用バインダー
はアカシアガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビド
７　（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　）　）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、蔗糖、デンプンおよびエチルセルロ
ースである。配合可能な潤滑剤は、ステアリン酸マグネ
シウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、
液状シリコーン、タルク、ワックス、オイルおよびコロ
イド伏シリカを含む。ペパーミント、ライターグリーン
オイル。

チェリーフレーバーなどのような香料もまた配合可能で
ある。着色剤を添加して投与剤形の外観をより美しくし
たり、製品を見わけやすくすることもできる。

静脈内投与（ＩＶ）用ｆこは、水溶性の形の本発明抗生
物質を、通常使用される静脈内投与用液体の１つＩこ溶
解して注入することりこより投与することができる。か
かる液体Ｅこは、例えば、生理食塩水、リンゲル液また
は５％デキストロース溶液が使用できる。

筋肉内投与用調剤ｌこは、本発明化合物の適当な可溶形
態、例えば、塩酸塩、の滅菌製剤を注射用水（Ｗａｔｅ
ｒ−ｆｏｒ　−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　）、生理食塩水ま
たは５％グルコース溶液のような医薬用希釈剤１こ溶解
して投与することができる。本発明化合物の適当な不溶
性の形態を水性基剤または医薬上許容される油性基剤、
例えば、オレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸エステル
中の懸濁物として調製し投与することもできる。

経口投与用ｔこは、抗生物質の適当な塩、例えば、塩酸
塩を蒸留水または脱イオン水のような希釈剤で処方した
無菌製剤が特ｔこ有用である。

もしくは、抗生物質の単位投与形態は、抗生物質または
好ましくはその塩を適当な希釈剤の溶液とし、無菌密封
アンプル伏１こ製剤することができる。単位投与形態の
抗生物質の濃度は、抗生物質の個々の形態およびその溶
解度および医師の所望投与量ｌこ依存して、例えば、約
１％から約５０％の範囲で変化しうる。

さらＥこ本発明は感染症、特ｔこ動物におけるグラム陽
性微生物が原因の感染症を治療する方法を提供するもの
である。その動物は微生物に感染しやすいものであって
も、感染してしまったものであってもよい。

この方法は、式（１）の化合物またはこの方法シこ有効
なその医薬上許容される塩のある量を動物１こ投与する
ことを特徴とする。一般ｔこ、式（１）の化合物の有効
ｌは約０．５〜約１００５１Ｆ／ｋｇの投与量であるＯ
好ましい活性化合物の投与量は約１０〜６０■／ｋｇで
ある。ヒト成人ｌこ対する典型的な１日の投与量は約２
５０１１ｙＩから約１．Ｏｆの範囲である。

この方法を実施する１こは、抗生物質を１日１回または
１日複数回ｌこわけて投与することができる。

治療は長期間１例えば、数日から２〜３週間ｌこわたる
投与を必要とすることがある。１投与あたりの量または
全投与量は、感染症の性状およびはげしさ、患者の年齢
および一般的健康状態、患者の抗生物質］こ対する耐性
および感染症ｔこ関与する微生物または微生物群のよう
な因子に依存する。

該治療法を実行する簡便な方法は抗生物質を静脈投与（
ＩＶ）することである０この方法では抗生物質の適当な
可溶性塩の無菌処決物を５％デキストロース溶液のよう
な生理的液体中ｌこ混合し、得られた溶体をゆっくり■
投与する。■投与のヒキーバツク方式もまた使用できる
。

本発明はまた、家禽、ブタ、ヒツジおよび家畜の飼料利
用効率を増大させ、肉製品用ｌこ飼育される家畜の成長
速度を促進させ、乳を分泌する反別動物の乳製造を増進
させる方法を提供するものである。飼料利用効率を増進
させ、成長を促進させるＩこは１１式（Ｉ）の化合物を
総飼料あたり約２〜約２００７９の範囲の量で適当な飼
料ｌこ加えて経口投与する。肉牛ｌこ対しては、例えば
、約１２〜３０００１１９／１頭／１日の範囲が適当で
ある。乳を分泌する反すう動物の乳製造を増進させるｔ
こは、１日の経口投与量は体重１　ｋｇあたり約０．０
４〜１６〜（または約２５〜約５０００ｍｇ／１頭／１
日）となろう。

つぎＩこ実施例を挙げて本発明をさら１こ詳細Ｉこ説明
する。説明を簡略化するためｌこ、「Ｎｖａｎ」をバン
コサミン上の窒素を定義するために使用シ・「Ｎ１ｅｕ
」をロイシン基中の窒素を定義するためＥこ使用する。

反応後、ＣＨ３ＣＮおよび０．５％トリエチルアミン（
ＰＨ３）　　緩衝液のグラジェント溶媒系でウォーター
ズボンダパツク（Ｗａｔｅｒ’５Ｂｏｎｄａｐａｋ　）
　Ｃ，８カラムを使用し、２５４　ｎｍ　ＩｃおけるＵ
Ｖで検出する分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）を行なった。

Ｎ”’　−（ｎ−７’シリテニル）バンコマイシン（化
合物１００）オヨヒＮｖａｎ−（ｎ−デシル）バンコマ
イシン（化合物２）の調製 バンコマイシン遊離塩基（５ｇｑ　３．５８　ｍ　ｍｏ
ｌｅｓ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、７５ｒｎ１
）Ｉこ溶解し、ｎ−デシルアルデヒド（０，７ｉ、３．
７２ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応混合物を７０℃の油
溶中で２時間攪拌し、Ｎｖａｎ−（ｎ−デシリゾニル）
バンコマイシン（化合物番号１００）を得た。

ナトリウムシアノボロハイドライド（２７５ＩＩＩｇ。

４．４ｍｍｏｌｅｓ）を、化合物（番号）１００を含む
溶液薯こ加えた。反応混合物を更ｌこ２時間油浴中で攪
拌し、次いで、室温に冷却し、ピルテイスジャ−（Ｖｉ
ｒｔｉｓ　　ｊａｒ）に移した。セライトを厚いペース
トが形成されるまで加えた。ペーストを一晩、減圧下で
蒸発させた。得られた粉状の残留物にメタノールを加え
て攪拌し、３回濾過した。メタノールのｐ液を合わせて
減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物をジエチルエテ
ールとこねた。不溶性の残渣をメタノール１こ溶解し、
濾過し、そのＰ液を真空下で蒸発乾固した。

この生成物をウオターズ・プレグ・パック（Ｗａｔｅｒ
’ｓ　　ｐｒｅｐ　　ｐａｋ　）　１５　Ｑ　Ｑ　カラ
ムを用い、アセトニトリル−水グラジェント系で溶出し
、２８００ｍ　ＩこおいてＵＶで検出する逆相高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ｌこよって精製し、７
９３．５”？（ＤＮ””　　（ｎ−デシル）ｔ＜ンコー
ｒイシン（化合物２）を得た。生成物を高速原子衝突マ
ススペクトル（ＦＡＢＭＳ）で同定した。

実施例１−２Ｉこ記載の製法（適切なアルデヒド出発物
質を用いる）をモノ−Ｎ　Ｖ　ａ　ｎ−、モノ−Ｎ”ｕ
−オヨヒシーＮｖａｎ、　Ｎ１ｅｕ誘４体を調製するた
めに用いた。一般１こ加える基が小さい程・粗生成物は
より複雑ｔこなり分離がより困難（こなる・一般的ｉこ
は主生成物はＮＶ　ａ　ｎ誘導体である。しかし、Ａ３
１５６８Ａが出発抗生物質である場合Ｅこは、主生成物
はＮ　ｌ　ｅ　ｕ誘導体である。この場合もまた、生成
物は高速原子衝突マススペクトルで同定した。中間のシ
ッフ塩基は分離しなかったが（ｎｉ　）　、全ての場合
ｌこ於いて、還元されたアルキル生成物の分子イオンを
測定した。

次の化合物はこのようＩこして調製されたものである。

９９　　　Ｎｖａｎ−（ｎ−ドデシリデニル）バンコマ
イシン（ｎｉ） Ｉ　　Ｎｖａｎ−（ｎ−ドデシル）バンコマイシン、Ｍ
”＝１６１５ ７９　　Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−ジ（ｎ−デシリゾニル）
バンコマイシン（ｎｉ） ４　　Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−ジ（ｎ−デシリ）バンコマ
イシン、Ｍ＋＝１７２７ ５５　　　ＮＩｅｕ−（ｎ−７’シリテニル）バンコマ
イシン（ｎｉ　　） ３　　Ｎ１ｅｕ−（ｎ−デシル）バンコマイシン、Ｍ＋
＋１＝１５８８ １０１　　　Ｎ％’ａｎ　−（ｎ−ノニリデニル）バン
コマイシン（ｎｉ） ５　　Ｎｖａｎ−（ｎ−ノニル）バンコマイシン、Ｍ十
＝８０　Ｎｖａｎ７Ｎｌｅｕ−ジ（ｎ−ノニリデニル）
バンコマイシン（ｎｉ） ６Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−シ（ｎ−ノニル）バンコマイシ
ン、Ｍ　　＝１７００ １０２　　Ｎｖａ’　−（ｎ−オクチリデニル）バンコ
マイシン（ｎｉ） ７　　Ｎｖａｎ−（ｎ−オクチル）バンコマイシン、ｓ
ＩＮ　％’　ａ　ｎ　、　Ｎ　ｌ　ｅ　ｕ−ジ（ｎ−オ
クチリデニル）ノくンコマイシン（ｎｉ） ９Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−シ（ｎ−オクチル）バンコマイ
シン、１“＝１６７１ ５７　　Ｎｌ　ｅ　ｕ−（ｎ−オクチリデニル）バンコ
マイシン（ｎｉ　） ８　Ｎ１ｅｕ−（ｎ−オクチル）バンコマイシン、Ｍ”
　＋　１　＝　１　ｓ　６０ １０３　　　Ｎｖａｎ−（ｎ−ヘプチリテニル）バンコ
マイシン（ｎｉ　） １０　　Ｎｖａｎ−（ｎ−ヘプチル）バンコマイシン、
Ｍ”　＝　ｔ　ｓ　４５ ８２　　Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−ジ（ｎ−へブチリゾニル
）バンコマイシン（ｎｉ） １２　ＮｖａｎＩＮ！ｅｕ−ジ（ｎ−ヘプチル）バンコ
マイシン、Ｍ”　＋　１＝　ｔ　６４３ ５８　　　Ｎ１ｅｕ−（ｎ−へブチリゾニル）バンコマ
イシン（ｎｉ） 化合物　　　　　　　名　　称 １１　　Ｎ　　　−（ｎ−ヘプチル）バンコマイシン、
Ｍ　　＝１５４５ １０４　　Ｎ””　−（ｎ−へキシリゾニル）バンコマ
イシン（ｎｉ） １３Ｎｖａｎ−（ｎ−ヘキシル）バンコマイシン、Ｍ　
＝１５３１ ５９　　ＮＩｅｕ−（ｎ−ヘ＋シリデニル）バンコマイ
シン（ｎｉ） １４　Ｎ１ｅｕ−（ｎ−ヘキシル）バンコマイシン、Ｍ
　　＝１５３１ １０５　　　Ｎｖａ”　−（ｎ−ペンチリゾニル）バン
コマイシン（ｎｉ） １５　　Ｎｖａｎ−（ｎ−ペンチル）バンコマイシンＭ
＋１＝１５１８ ６０　　　Ｎｌ　ｅｕ　−（ｎ−ペンチリゾニル）バン
コマイシン（ｎｉ） １６　　Ｎ１ｅｕ−（ｎ−ペンチル）バンコマイシンＭ
　　＋１＝　　１７２７ １０６　　　Ｎｖａ”−（ｎ−ブチ＋Ｊ７’＝ル）ハン
：＋マイシ：ｚ（ｎｉ）名　　　称 化合物　□ １７　　Ｎｖａｎ−（ｎ−ブチル）バンコマイシンＭ　
　＝１５０３ ８３　　ＮｖａＮ　、Ｎ１ｅｕ−ジ（ｎ−ブチリゾニル
）ノくンコマイシン（ｎｉ） １９　　ＮｖａＮ、Ｎ１ｅｕ−ジ（ｎ−ブチル）バンコ
マイシン、Ｍ＋＋１＝１５６０ ６１　　　Ｎ　Ｉ　ｅ　ｕ−（ｎ−ブチリゾニル）ノく
ンフマイシン（ｙｌｉ） １８　　Ｎ１ｅｕ−（ｎ−ブチル）バンコマイシン、Ｍ
　　＝１５０３ １０７　　　Ｎｖａ’　−（ｎ−７”ロピリデニＩし）
ノインコマイシン（ｎｉ） ２０　　　ＮＶ　ａ　ｎ−（ｎ−プロピル）ノくンコマ
イシンＭ　　＋１＝１４９０ ８４　　　ＮＶ　ａ　ｎ　、　Ｎ１　ｅ　ｕ　　−ジ（
ｎ−プロビリデニル）ノインコマイシン（ｎｉ） ２２　　　ＮＶａｆｌ　、　Ｎｌ　ｅｕ−シ（ｎ−プロ
ピ／Ｌ／　）　／＜ンコマイシン、Ｍ　　＋１＝１５３
２ ６２　　　Ｎ　ｌ　ｅ　ｕ　−（ｎ−プロビリデニル）
ノくンコマイシン（ｎｉ）Ｍ　　＋１＝１４９０ ８５Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−シ（エチリテニル）バンコマ
イシン（ｎｉ） ２４　　ＮｖａｒＩＩＮ　　　−ンエチルバンコマイシ
ンＭ　　＝１５０３ ６３　　Ｎ　　−エチリテニルノインコマイシン（ｎｉ
）２３Ｎｌｅｕ−エチルバンコマイシン、Ｍ　　−１４
７５２８Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ　　−ジメチルノインコマ
イシン（純度６４％）、Ｍ　　＝１４７６ ６４　　　Ｎ　　　−（ｎ−デシリゾ＝ｚし）−Ａ５１
５６８Ａ（ｎｉ） ２５　　Ｎ”ｕ−（ｎ−デシル）−Ａ５１５６８Ａ、Ｍ
＋＝１５７３ １０９　　　Ｎｖａｎ　−（ｎ−ｆシリｆニル）−Ａ５
１５６８Ａ（ｎｉ） ２６　　Ｎｖａ”　−（ｎ　−７’シル）　−Ａ５１５
６８　Ａ、　Ｍ＋＝１３５　　　Ｎｖａ”−（ｎ−ｆシ
！ＪデニｌＬｚ）−Ｍ４３Ａ、（ｎｉ）璽−−−−」−
二１１−一一一一 ＋ １２４　　Ｎ”’　−（ｎ　−デシル）　−Ｍ４３　Ａ
、　Ｍ　　＋１＝１６１６ １２２Ｎｖａｎ−（ｎ−ランデシリブニル）バンコマイ
シン（ｎｉ） ５２　　Ｎｖａｎ−（ｎ−ウンデシル）バンコマイシン
、Ｍ　　＋１＝１６０２ １１３　　　Ｎ”　−（３−エトキシ−ｎ−プロビリデ
ニル）バンコマイシン（ｎｉ） ３６　　Ｎｖａｏ−（３−エトキシ−ｎ−プロピル）ノ
寸ンコマイシン、Ｍ”＋１＝１５３４ ６８　　　Ｎ　　　−（３−エトキシ−ｎ−プロピリデ
シｌし）バンコマイシン（ｎｉ） ３７　　　Ｎ　　　−（３−エトキシ−ｎ−プロピル）
ノインコマイシン、Ｍ　　＋１＝１５３４ ｃｉＯＮｖａｎ　、　Ｎ１ｅｕ　＋＋　シ（３＋＋　ｊ
Ｃ）キシーｎ−プロピＩＪデニル）−バンコマイシン（
ｎ　１） ３８Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−シ（３−エトキシ−ｎ−プロ
ピル）−バンコマイシン、Ｍ　　＋１＝１６１９１１１
　　　Ｎｖａｎ−（５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチリデシ
Ｉし）化合物　　　　　　　　名　　　称 −バンコマイシン（ｎｉ） ３１　　Ｎｖａｎ　−（５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル
）バンコマイシン、Ｍ斗’＝　１５３３ ６６　　　Ｎ　　　−（５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチリ
ゾニル）−バンコマイシン（ｎｉ） ３２　　　Ｎｌ　ｅｕ　＋＋　（ｓ−ヒトＯキシーｎ−
ペンチル）ノインコマイシン、Ｍ＋＝１５３３ ８８Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−シ（５−ヒドロキシ−ｎ−ヘ
ンチリテニル）−バンコマイシン（ｎｉ） ３３　　　Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−シ（５−ヒｌ／ロ４シ
ーｎ−ペンチル）−バンコマイシン、Ｍ”＝１６１９１
Ｚ３　　　Ｎｖａ”　−（３−１＋ルチオーｎ−プロピ
リデニｌし）−バンコマイシン（ｎｉ） ５３　　Ｎｖａｎ−（３−メチルチオ−ｎ−プロピル）
ノくンコマイシン、Ｍ　　＝１５３６ ７７ＮＩｅｕ−（３−メチルチオ−ｎ−プロピリデシｌ
し）−バンコマイシン（ｎ１） ５４　　　Ｎ　　　−（３−メチルチオ−ｎ−プロピ７
Ｌ／）／＜７コマイシン、Ｍ＋＝１５３６ 次の還元化合物も同様ｔこして調製された・ここでもま
た、中間のシッフ塩基は分離していない。

Ｎｖａｎ　−（シクロヘキシルメチル）バンコマイシン
、Ｍ＋＝１５４３ Ｎｌｅｕ　（シクロヘキシルメチル）バンコマイシン、
１Ｍ＋＝１５４３ Ｎｖａｎ　、　Ｎ　ｌｅｕ　　−シ（シクロヘキシルメ
チル）バンコマイシン、Ｍ＋＝１６３９ Ｎｖａｎ　（Ｐ　−ジエチルアミノベンジル）バンコマ
イシン、＋ Ｍ　　＋１＝１６０９ ＮｖａｒＩ（Ｐ−イソプロピルベンジル）バンコマイシ
ン、Ｍ＋＝１５７９ ＮＶＱｎ　　（ベンジル）バンコマイシン、Ｍ＋＝１５
３８Ｎｖａへ（Ｐ−ブロモベンジル）バンコマイシン、
Ｍ＋＝１６１７ Ｎ　Ｖ−（Ｐ　−ブチルベンジル）バンコマイシン、Ｍ
＋＋　１　＝　１５９４ Ｎｖａｎ、Ｎ１ｅｕ−（Ｐ−ブチルベンジル）バンコマ
イシン、Ｍ＋＋１＝１７４０ イシノ、Ｍ　＝１７７１ Ｎ　Ｖ　門（Ｐ−メトキシベンジル）バンコマイシン、
Ｍ＋＝１６０９ Ｎｖａ＝（４−ペンチルベンジル）バンコマイシン、＋ Ｍ　　＋１＝１６０８ Ｎ”ｎ−（４−ペンチルオキシベンジル）バンコマイシ
ン、Ｍ　　＋１＝１６２４ Ｎｖａｎ−（ピロロルー２イルメチル）バンコマイシン
、Ｍ＋＋１　＝　１５２６ Ｎ　　−（ピリジン−２−イルメチル）バンコマイシン
、Ｍ＋＝１５３８ Ｎｖａｎ−（フラン−２−イルメチル）バンコマイシン
、（弱いスペクトル） Ｎｖａｎ　　Ｎ１ｅｕ−（Ｐ　−４ソプロピルベンジル
）パンコマイシ／、Ｍ　　−１７１１ Ｎｖａｎ−（Ｐ−メチルチオベンジル）バンコマイシン
、Ｍ＋＝１５８３ Ｎｖａｎ、　Ｎ１ｅｕ−（Ｐ−メチルチオベンジル）バ
ンコマイシン、Ｍ＝１５８３ ＮＶ７１ｎ　−（Ｐ−オクチルベンジル）ノインコマイ
シンＭ＋＋−１＝１６５Ｏ Ｎｖａｎ−（Ｐ−オクチルオキシベンジル）バンコマイ
シン、Ｍ＋＋１＝１６６５ Ｎ　Ｖａｎ　−（Ｐ−メトキシベンジル）バンコマイシ
ン、Ｍ”＋１＝１５６８ Ｎｖａｎ−（５−ニトロ−３，４−ジメトキシベンジル
）バンコマイシン、Ｍ＋＋１　＝　１６４２Ｎｌｅｕ−
（６−ニトロ−３，４−ジメトキシベンジル）バンコマ
イシン、Ｍ　　＋１＝１６４２Ｎｌｅｕ−（Ｐ−メトキ
シベンジル）バンコマイシン（純度６５％）、Ｍ＋＋１
＝１５６８ Ｎ　ｖａｎ　、　Ｎ１ｅｕ　−（Ｐ−メトキシベンジル
）バンコマイＭ”＝１６１７ １”ｘｔＶａｎ　　／Ｐ　　−ｈｎロベンジル）ノくン
コマイシン、ＮＶ？　（Ｐ−アクタミドベンジル）バン
コマイシン。

Ｍ＋＝１５９５ Ｎ−（Ｐ−ヒドロキシベンジル）バンコマイシン、Ｍ＋
＝１５５３ Ｎｌｅｕ−（Ｐ　　−ヒドロキシベンジル）バンコマイ
シン、＋ Ｍ　　＝１５５３ Ｎ　Ｖａｎ　、　Ｎ１ｅｕ−（Ｐ−ヒドロキシベンジル
）バンコマイシン、　Ｍ＋＝　１６’５９ Ｎｖａｎ　−（Ｐ　−シメチノげミノベンジル）バンコ
マイシン、Ｍ＋＋１＝１５８１ Ｎ　　−（シーシアノベンジル）バンコマイシン、Ｍ＋
＋１＝１５６３ 出願人　イーライ・リリー・アンド・ シアノぐニー

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、ＲおよびＲ＿１は独立して水素またはメチル、
   Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して水素または、式Ｒ＿６Ｒ
   ＿７ＣＨ−で示される基であり、ここでＲ＿６およびＲ
   ＿７は独立してＲ＿５、Ｒ＿５−（Ｃ＿１−Ｃ＿５）−
   アルキルまたはＲ＿５−（Ｃ＿２−Ｃ＿５−アルケニル
   ）であり、ここでＲ＿５は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−
   アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０−アルケニル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿０−シクロアル
   キル、Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２−シクロアルケニル、フェニ
   ル、ナフトチル、インデニル、テトラリニル、デカリニ
   ル、アダマンチル、環内に３〜８個の原子を含む単環式
   異項環系または６〜１１個の原子を含む２環式異項環系
   であり（ただし、環系内の少なくとも一つの原子は炭素
   であり、環系内の少なくとも一つの原子は、Ｏ、Ｎおよ
   びＳから選ばれるヘテロ原子であり、Ｒ＿５は一つまた
   はそれ以上のヒドロキシ、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０
   −アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、フェニ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルチオ、ニトリル、ハロゲ
   ン、Ｃ＿２−Ｃ＿４−アシルアミノ、アミノ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）
   、Ｒ＿４は水素であるか、またはＲ＿１とＲ＿２および
   ／またはＲ＿３とＲ＿４は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６およびＲ＿７はＲ＿５、Ｒ＿５−（Ｃ＿
   １−Ｃ＿５−アルキル）またはＲ＿５−（Ｃ＿２−Ｃ＿
   ５−アルケニル）である）で示される基を表わしてもよ
   く、ｎは１または２である。ただし、（１）Ｒ＿２およ
   びＲ＿３の内の少なくとも一つは水素以外のものであり
   、（２）ｎが２の場合Ｒ＿は水素であり、（３）Ｒ＿が
   メチルでＲ＿３が水素である場合Ｒ＿２はメチルではな
   く、（４）ＲおよびＲ＿１が両方とも水素である場合、
   Ｒ＿２は水素またはメチルでｎは１である。〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）Ｒが水素またはメチル、Ｒ＿１が水素、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３が独立して水素、Ｒ＿５−（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルキルまたはＲ＿５−（Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルケ
   ニル）、そしてＲ＿４が水素であるか、またはＲ＿１と
   Ｒ＿２またはＲ＿３とＲ＿４が一緒になってＲ＿５−（
   Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキリデニル）またはＲ＿５−（Ｃ
   ＿２−Ｃ＿６−アルケニリデニル）基を形成し、Ｒ＿５
   がＣ＿１−Ｃ＿１＿０−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０
   −アルケニル、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿０−シクロアルキル、
   Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２−シクロアルケニル、フェニル、ナ
   フチル、インデニル、テトラリニル、デカリニル、アダ
   マンチル、環内に３〜８個の原子を含む単環式異項環系
   または６〜１１個の原子を含む２環式異項環系（ただし
   環系の少なくとも一つの原子は炭素であり、環系の少な
   くとも一つの原子はＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ
   原子であり、Ｒ＿５は一つまたはそれ以上のヒドロキシ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アル
   キルチオ、ハロゲンまたはアミノ基で置換されていても
   よく、ｎ＝１または２である）を表わし、 （イ）Ｒ＿２およびＲ＿３の内の少なくとも一つは水素
   以外のものであり、（ロ）ｎが２の場合には水素である
   第（１）項記載の化合物またはその医薬上許容される塩
   。
3. （３）式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中、Ｒ＿２＿ａは水素またはメチルであり、Ｒ＿３
   ＿ａはＲ＿５−（Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル）またはＲ
   ＿５−（Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルケニル）であり、Ｒ＿４
   ＿ａは水素であるか、または、Ｒ＿３＿ａおよびＲ＿４
   ＿ａが一緒になってＲ＿５−（Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキ
   リデニル）またはＲ＿５−（Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルケニ
   リデニル）基を形成する。〕で示される第（１）項記載
   の化合物またはその塩。
4. （４）Ｒ＿２がＲ＿６Ｒ＿７ＣＨ−基であり、Ｒ＿３が
   水素である第（１）項または第（２）項記載の化合物。
5. （５）Ｎ＾ｖ＾ａ＾ｎ−（ベンジル）バンコマイシン、
   Ｎ＾ｖ＾ａ＾ｎ−（￥Ｐ￥−ブチルベンジル）バンコマ
   イシン、Ｎ＾ｖ＾ａ＾ｎ−（￥Ｐ￥−ブチルオキシベン
   ジル）バンコマイシン、Ｎ＾ｖ＾ａ＾ｎ−（￥ｎ￥−デ
   シル）バンコマイシン、Ｎ＾ｖ＾ａ＾ｎ−（￥Ｐ￥−オ
   クチルベンジル）バンコマイシンまたはＮ＾ｖ＾ａ＾ｎ
   −（￥Ｐ￥−オクチルオキシベンジル）バンコマイシン
   である第（１）項記載の化合物
6. （６）第（１）〜（５）項のいずれかに記載された化合
   物を活性成分とし、医薬上許容される担体を合してなる
   ことを特徴とする医薬組成物。
7. （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿ｂ、Ｒ＿１＿ｂおよびＲ＿２＿ｂは独立し
   て水素またはメチルであり、ｎは１または２である〕で
   示される化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるケトンまたはアルデヒドと反応させて、アル
   キリデンまたはアルケニリデン誘導体を形成し、所望に
   より還元してアルキルまたはアルケニル誘導体を形成す
   ることを特徴とする第（１）〜（５）項のいずれかに記
   載の化合物の製法。