CN1708507A - 具有抗炎活性的9a－氮杂内酯类 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了具有抗炎活性的大环内酯化合物，更具体地是在3位无克拉定糖的具有抗炎活性的9－a氮杂内酯类化合物、其药学上可接受的盐和含其作为活性成分的药物组合物。

Description

具有抗炎活性的9a-氮杂内酯类
本发明涉及具有抗炎活性的大环内酯类化合物，更具体地涉及在3位没有克拉定糖的具有抗炎活性的9a-氮杂内酯类化合物、其药学上可接受的盐和含有其作为活性成分的药物组合物。
已知许多抗生素除具有抗生素活性外，还具有抗炎性能(《临床免疫疗法》，(1996)，6，454-464)。
阿齐霉素(《默克索引》XIII版，No.917，p.159)是通常被称为氮杂内酯类的一类抗生素大环内酯类的原型，这类化合物被广泛用于治疗上呼吸道和下呼吸道的感染、牙齿口腔感染、皮肤和软组织感染和非淋菌性尿道炎(由沙眼衣原体引起)。
与经典的大环内酯相比，氮杂内酯类化合物具有广谱作用，更好的组织渗透性，并且其半衰期使得每日一次给药就足够了。
最近，科学界的兴趣已转向大环内酯抗生素的免疫调节与抗炎活性(《抗微生物化学疗法杂志》(1998)，41，增刊B，37-46)。
这些活性已通过临床研究和体内与体外实验得到很好的证实。
已证实大环内酯对炎性疾病的治疗有效，例如泛细支气管炎(《Thorax》(1997)，52，915-918)、支气管哮喘(《Chest》(1991)，99，670-673)和COPD(《CHEST》2001，120，730-733)，特别是已证实阿齐霉素能有效改善患囊性纤维化的患者的肺功能[《柳叶刀》(1998)，351，420]。
已发现大环内酯的体外活性对于调节免疫系统的某些细胞如嗜中性白细胞(《免疫学杂志》(1997)，159，3395-4005)和T-淋巴细胞(《生命科学》(1992)，51，PL 231-236)的代谢功能方面，和调节炎症介质如白介素8(IL-8)(《Am.J.Respir.Crit.Care Med.》(1997)，156，266-271)或白介素5(IL-5)(专利申请EP0775489和EP0771564，以Taisho Pharmaceutical Co.，Ltd.的名义)方面特别有效。
具体地说，嗜中性白细胞构成了在炎症反应最早期在感染或组织损伤部位处募集的第一道细胞防线。
嗜中性白细胞在发炎组织中的非生理性聚集、其活化、随后蛋白酶释放和氧的活性代谢物的产生增加表征了炎症反应的一些形式，这些形式在大多数情况下退变成病理情况。
因此，尽管嗜中性白细胞是免疫防御和炎性过程中所必需的，但已知其参与源自大多数慢性炎症和局部缺血再灌注损伤的病理中(Inflammation and Fever；Viera Stvrtinovà，Jan Jakubovsky和Ivan Hùlin；Academic Electronic Press，1995)。
同一文献描述了已证实嗜中性白细胞的功能改变对其产生和/或发展的影响的病理情况：这些包括动脉粥样硬化、局部缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎、自身免疫起源的血管炎和肾小球肾炎以及慢性肺部炎症如ARDS(成人呼吸窘迫综合征)。
COPD(慢性阻塞性肺病)是一种慢性病，其特征在于由激活的嗜中性白细胞的大量存在引起的肺组织的炎症和进行性破坏，继发金属蛋白酶的释放和氧自由基产生的增加[Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1996，153，530-534][Chest，2000，117(2增刊)，10S-14S]。
向患哮喘病患者给药大环内酯化合物时，由于大环内酯化合物与吞噬细胞特别是中性白细胞间的抗氧化和抗炎症相互作用，会伴有分泌过多和支气管过敏性的减轻；此相互作用会阻止支气管哮喘发病机理中涉及的许多生物活性脂类发挥其膜去稳定化的促炎活性(Inflammation，Vol.20，No.6，1996)。
在以Pliva名义申请的专利申请HR20010301的说明书中，详细描述了一种已知的抗菌剂阿齐霉素的抗炎活性。
这包括证实了如文献[J.Antimicrob.Chemother.，2000，46，19-26]已报道的氮杂内酯类化合物在体外诱发人嗜中性白细胞凋亡的能力和提供了其抗炎活性与对经典大环内酯(具有14个环原子的内酯)所述一致的证据；特别是，已证实阿齐霉素的给药促进人嗜中性白细胞的脱颗粒，抑制在受刺激的嗜中性白细胞中产生活性氧，此外，抑制白细胞介素8的释放，白细胞介素8是一种有效的嗜中性白细胞特异性活化和趋化因子。
大环内酯类化合物对传统的抗炎药例如皮质类固醇已证明无效的疾病的特殊治疗效果(《Thorax》(1997)，52，915-918，已被引用)证明这类新颖、潜在的抗炎药的重要性。
然而，经典大环内酯具有强抗菌活性的事实不表示它们可更广泛地用于不是由致病微生物引起的炎性过程的长期治疗；事实上这会导致耐药菌株的迅速产生。
因此，需要具有大环内酯结构的新物质，该物质在显示抗炎活性的同时没有抗生素特性。
文献中描述了一些具有抗炎活性的大环内酯衍生物种类。
例如，已引用的以Taisho名义申请的欧洲专利申请要求保护在3、9、11和12位上被修饰的红霉素衍生物作为IL-5合成的有效抑制剂。
以萨宝基团名义申请的专利WO00/42055描述了具有抗炎活性而没有抗生素活性的3’-脱二甲基氨基-9-氧亚胺大环内酯化合物。
没有克拉定糖和德糖胺的下式的阿齐霉素衍生物
其中
R1是氢原子、低级烷基或低级烷酰基；R2、R3和R4彼此可相同或不同，代表氢原子或低级烷酰基；作为抗炎药描述于US 4886792(SourPliva)；此外，同一专利还要求保护上述化合物的合成中的中间体，其中R2是德糖胺，R3和R4都是氢原子，R1具有上述含义。
在以Smith-Kline Beecham Corporation名义申请的专利申请WO92/16226中要求保护红霉素作为抗炎药的用途，其通过抑制哺乳动物的糖蛋白mdr-P降低白细胞介素1的释放而发挥作用。
在以Pliva名义申请的已引用专利申请HR20010301中要求保护阿齐霉素用于治疗非感染性炎症疾病的用途。
此外，用具有经证实的抗微生物活性的物质进行除急性治疗以外的治疗是非常不理想的，因为如上所述，这会引起耐药菌株的迅速产生，并因而阻碍有效的抗生素治疗。
现在我们意外地发现通过除去9a-氮杂内酯类3位上的克拉定糖，可获得具有有效的抗炎活性并且实质上没有抗生素特性的化合物。
因此，本发明涉及下式的化合物
其中
R是氢原子或甲基；
R1是氢原子、N，N-二(C1-C3)烷基氨基、N，N-二(C1-C3)烷基氨基-N-氧化物基团、N-(C1-C4)酰基-N-(C1-C3)烷基氨基，或与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键；
R2是氢原子或与R1一起形成位于3’和4’碳原子间的键；
R3是直链或支链C1-C5烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或R3是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子；
X代表O、S、SO、SO2、NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基或苯甲氧基羰基；
Y是C6H4基团、五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子，或者Y代表O、S、SO、SO2或NR6，其中R6具有上述含义；
r是1-3的整数；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在；
及其药用可接受的盐；
条件是当R是氢原子且R1是二甲基氨基时，R3不是(C1-C5)烷基。
其中R是氢原子，R1是二甲基氨基，R3是低级烷基的式I化合物作为合成中间体描述于以Sour Pliva名义申请的专利US 4886792中(第3栏，式V化合物)。
式I化合物是没有抗生素活性的抗炎大环内酯化合物，因此可用于治疗和预防炎性疾病。
术语“直链或支链C1-C5烷基”表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和异戊基的基团。
术语-含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元杂芳基表示杂环如吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑、噻二唑。
对本领域技术人员来说，显然设想为A和Y含义范围中的用所述杂芳基的部分或完全饱和形式进行替代以及芳环(苯基或杂芳基)上存在取代基所产生的化合物不背离本发明的宗旨。
优选的式I化合物是其中R、R2和R3具有上述含义并且R1是氢原子、N-甲基-N-(C1-C3)烷基氨基、N-甲基-N-(C1-C3)烷基氨基-N-氧化物基团、N-(C1-C4)酰基-N-甲基氨基或R1与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键的那些化合物。
属于此组的更优选的化合物是其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-乙酰基-N-甲基氨基或R1与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键的式I化合物。
在R、R1和R2具有上述含义的式I化合物中，优选的是其中R3是直链或直链(C1-C3)烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链(C1-C3)烷基、C1-C4烷氧基和氰基，或R3是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子；
X是O或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子；或者当n不是0时，Y是O或NR6，R6是氢原子，直链或支链C1-C3烷基；
r是1-3的整数；
m是选自1和2的整数；
n是0-2的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在；
在此组式I化合物范围内，优选的是其中R3是甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑，
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基；或者当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是选自1和2的整数；
n是选自0和1的整数；
而且R3键接的氮原予可以N-氧化物形式存在；
属于此组且更优选的化合物是其中R3是甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基，
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基；或者当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是3；
m是选自1和2的整数；
n是选自0和1的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在的式I化合物；
此外，优选的式I化合物是其中R和R2具有上述含义，R1是氢原子、N-甲基-N-(C1-C3)烷基氨基、N-甲基-N-(C1-C3)烷基氨基-N-氧化物基团、N-(C1-C4)酰基-N-甲基氨基或R1与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键；
同时R3是直链或支链(C1-C3)烷基、任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链(C1-C3)烷基、C1-C4烷氧基和氰基，或R3是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或含有一至三个选自氮、氧和硫的原子的五元或六元杂芳基；
X是0或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或含有一至三个选自氮、氧和硫的原子的五元或六元杂芳基；或当n不是0时，Y是O或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基；
r是1-3的整数；
m是选自1和2的整数；
n是0-2的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在的式I化合物；
此组式I化合物范围内，优选的是其中R3是甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是选自1和2的整数；
n是选自0和1的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在；
属于此组且更优选的是其中R3是甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基；或当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是3；
m是选自1和2的整数；
n是选自0和1的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在的式I化合物；
属于此最后提到的组并且更加优选的是其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-乙酰基-N-甲基氨基或R1与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键的式I化合物。
式I化合物药用可接受的盐的实例是与有机或无机酸形成的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸和戊二酸。
本发明涵盖的化合物的特定实例是其中R和R2具有式I中给出的含义并且R1和R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键或者R1是氢原子、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团或N-乙酰基-N-甲基氨基并且同时R3是甲基、苯甲基、3-[(噻唑-2-基-甲基)-氨基]-丙基、3-[(噻吩-2-基-甲基)-氨基]-丙基、3-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-丙基、3-[(咪唑-2-基-甲基)-氨基]-丙基、3-(苯甲基氨基)-丙基、3-[2-[(噻唑-2-基-甲基)-氨基]-乙基氨基]-丙基、3-[6(苯甲基氨基)-己基氨基]-丙基；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在的那些化合物。
本发明涵盖的式I化合物是按照包括从下式化合物中除去3位的L-克拉定糖的合成方案制备的
Figure A20038010235000151
其中
R、R1、R2和R3具有为式I化合物给出的含义。
除去克拉定糖优选通过在无机酸例如硫酸或盐酸或在质子有机溶剂如水、甲醇或乙醇的存在下的催化酸水解反应实现。
式II化合物是由红霉素A肟通过Beckmann重排、还原成胺和然后后者官能化而获得；在3’位的二甲基氨基水平上的任何合成干预包括N-氧化、完全去除或脱甲基化和随后的官能化(烷基化和酰化)。
对于取代基R是甲基的式I化合物的合成来说，合成方案是相似的，但由6-O-甲基红霉素A肟开始，或作为选择，按照已知技术将有关的氮杂内酯甲基化。
对本领域技术人员来说，显然为了避免对欲进行结构修饰的位置处存在的任何官能团产生干扰，在欲进行的合成干预中选择特定的优先次序将是比较合适和适当的。
例如，对3’位上的二甲基氨基的任何干预可在大环内酯环的扩大操作之后或之前进行，或可以构成所述合成的终结步骤。
作为另一实例，关于除去克拉定糖，这是在导致大环内酯环的扩大的反应之后实现的，可以在对3’位的任何结构修饰之后或之前进行。
但通常，不存在阻止克拉定糖在某些其它中间步骤或在合成过程结尾时被除去的相互作用。
有时，这些程序上的选择将根据旨在优化有关产物的合成过程的技术要求决定。
对大环内酯进行上述结构修饰的说明在下文中更清楚地描述。
具有Z或E构型的红霉素A的肟是已知的化合物，它们是市售化合物并且可通过常规技术制得，例如按照以Pliva名义申请的美国专利3478014中引用的或在文献(J.C.Gasc等；《抗生素杂志》；44，313-330，1991)中描述的那些技术。
9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的合成是按照常规技术进行的，例如Beckmann重排和随后还原成红霉素A肟的胺(专利US4328334，Pliva Pharm. & Chem.Works)(Djokic S.等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.，1986，1881)，产生下式化合物
其中
R具有式I给出的含义。
如此获得的氮杂内酯的取代是经由加到活化烯烃上以获得相应的9a-氨基-、羟基-或巯基-烷基衍生物，然后按照常规的合成技术在杂原子处官能化的反应实现的；或者，为获得可能被取代的N-烷基衍生物，采用通过在还原剂存在下与醛的反应实现的还原烷基化反应。这两种方法都能产生下式的化合物
Figure A20038010235000172
其中
R和R3具有式I给出的含义。
依据在甲酸的存在下与甲醛的Eschweiler-Clark反应实现的9a氨基的甲基化描述于专利BE892357(Pliva Pharm & Chem.Works)。
专利US4464527(Pfizer Inc.)描述了用于获得9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的N-乙基和N-(正丙基)衍生物的方法。
转化成相应的N-氧化物是按照已知的方法，通过在有机溶剂的存在下用过酸如过氧化氢或间-氯过苯甲酸处理来进行的(US3928387，Hoffmann-La Roche Inc.，已被引用)(J.Am.Chem.Soc.1954，76，3121)。
除去二甲基氨基是按照已知方法，通过式IV的阿奇霉素的9a-衍生物的氧化、热解和必要时的还原来实现的。
对本领域技术人员来说显而易见的是为了避免干扰取代基R3上存在的任何官能团，除去二甲基氨基优选从下式的中间体开始进行
其中
R具有上述含义。
氧化反应产生下式的N-氧化物
Figure A20038010235000182
其中
R具有上述含义；
通过热解，必要时继之以还原，分别产生式VIIa和VIIb化合物
其中
R具有上述含义；
通过Beckmann重排和将9位的肟还原成胺并随后如前所述将如此获得的9a-氮杂内酯官能化，可将上述化合物转化成相应的式II化合物，其中R、R2和R3具有已述含义并且R1是氢原子或与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键。
3’位上二甲基氨基的单脱甲基化是使用常规技术，通过在过量碱例如碱金属碳酸氢盐的存在下并在惰性溶剂存在下用氯甲酸苯甲酯处理，接着如Pliva名下的US5250518所述除去2’和3’位上的苯甲氧羰基来完成的；如此获得的仲胺的随后的酰化或烷基化反应是按照常规合成技术进行的。
此外，R1＝R2＝H的式I化合物可通过还原其中R1和R2一起形成键的相应的式I化合物来制备。
在上述方法的其中一个实施方案中，设想使用R是甲基、R1是二甲基氨基、R2是氢原子和R3是甲基的式II化合物(阿齐霉素)作为底物，并包括按照前述技术对3’位上的二甲基氨基进行合成干预和除去L-克拉定糖。
如上所述，本发明涉及的式I化合物具有抗炎活性，但没有抗生素活性。
在皮肤炎症和肺部炎症的模型中，与已知的同时具有抗炎活性和抗生素活性的大环内酯化合物如红霉素和阿奇霉素相比较，评价了式I化合物的药理学活性。
抗炎活性在体内评价为抑制PMA(佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯)诱导的小鼠耳水肿和减轻LPS(大肠杆菌脂多糖)诱导的嗜中性白细胞在大鼠肺中的蓄积。
在所有的试验中，均发现本发明化合物是非常有活性的抗炎剂并且其抗炎活性类似或高于对照化合物。
此外，如已进行的测试所证明的，本发明化合物不显示抗生素活性并且因此可以用于长期治疗炎性过程，而不会产生不想要的耐药现象。
因此，显然具有抗炎活性而缺乏抗生素活性的式I化合物可用于炎性病症的急性和慢性治疗以及预防，特别是那些与嗜中性白细胞的细胞功能改变相关的疾病，例如类风湿性关节炎、血管炎、肾小球肾炎、局部缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、脓毒性休克、ARDS、COPD和哮喘。
治疗有效量取决于患者的年龄和全身生理状况、给药途径和所用药物制剂；治疗剂量一般在大约10-2000mg/天，优选大约30-1500mg/天。
用于治疗和/或预防上述疾病的本发明化合物优选以适合经口、经直肠、舌下、肠道外、局部、经皮和吸入给药的药物形式使用。
本发明还涉及含有治疗有效量的式I化合物或其一种盐混合药用可接受的赋形剂的药物制剂。本发明的药物制剂可以是适合口服和/或肠道外给药的液体，例如滴剂、糖浆、溶液、即用的或通过稀释冻干物制得的可注射溶液，但优选是固体或半固体，例如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、丸剂、阴道栓剂、栓剂、乳剂、软膏、凝胶、油膏剂；或溶液、悬浮剂、乳剂或适合通过经皮途径或通过吸入给药的其他形式。
根据制剂的类型，这些制剂除含治疗有效量的一种或多种式I化合物外，还含有适合药用的固体或液体赋形剂或稀释剂和可能存在的一般用于制备药物制剂的其他添加剂，例如增稠剂、聚集剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物制剂可按照常规方法制备。
下面的实施例是用于更好地说明本发明。
实施例前的表给出了合成中间体和式I化合物的化学结构和分析表征。
Figure A20038010235000221
实施例1
中间体1的制备
将间氯过苯甲酸(0.90g，4.1mmol)少量分批添加到阿齐霉素(3g，4mmol)的氯仿(30ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌4小时。有机相用CH2Cl2稀释，用10％K2CO3、5％NaHCO3和20％ NaCl的水溶液洗涤，用硫酸钠脱水，过滤并在真空下蒸发溶剂。粗产物通过Biotage色谱(二氧化硅40M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 93/7/0.7)纯化，产生中间体1(2.4g，产率78％)，为白色固体，和副产物中间体2(223mg，产率8％)。
[M+1]+766
实施例2
中间体1的制备(第二条合成途径)
将溶解于水(0.5ml)中的钠钨(sodium tungsten)(0.14g，0.44mmol)和过氧化氢(35％，4.7g，49mmol)的水(4ml)溶液(滴加)相继地加入阿齐霉素(35mg，44.6mmol)的甲醇(350ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水(350ml)稀释，真空蒸发甲醇。水溶液用柠檬酸(5％水溶液)(0.5L)稀释，用CH2Cl2(2×250ml)洗涤，在添加浓氨水直至获得pH＝9之后，用CH2Cl2(3×0.4L)萃取。有机相用硫酸钠脱水，过滤并真空蒸发，产生中间体1(28.1g，产率82％)，为白色固体。
[M+1]+766
实施例3
化合物1的制备
将浓盐酸(8ml)滴加到中间体1(28g，36.6mmol)的甲醇(800ml)溶液中，将反应混合物搅拌3小时。用浓氨水中和后，蒸发除去溶液中的溶剂。将粗产物溶解于1N HCl中并用CH2Cl2(3×100ml)洗涤，向水相中添加K2CO3直至达到碱性pH。用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，产生有机相，用硫酸钠脱水并过滤后，产生化合物1(225mg，产率90％)，为白色固体。
[M+1]+607
实施例4
中间体2的制备
中间体2是在中间体1的合成过程中作为副产物获得的。通过使用过量的氧化剂可使其产率达到最大。
[M+1]+782
HPLC-MS：Zorbax SB-C18柱，2.1×50mm，3.5mm；柱温45℃；流动相A 0.1％甲酸的水溶液，B 0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度0分钟5％B，8分钟95％B；流速1ml/分钟；注入体积2μl；样品浓度0.5-1mg/ml；检测器：装备电喷雾电离源的质谱检测器，正电离；保留时间2.75分钟；总运行时间8分钟加再平衡2分钟。
实施例5
化合物2的制备
由中间体2(220mg，0.28mmol)按照合成化合物1所述方法制备。通过Variant Mega Bond Elut色谱(二氧化硅10g柱，洗脱液从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH/NH385/15/1.5)纯化，产生化合物2(106mg，产率60％)。
[M+1]+623
实施例6
中间体3的制备
在氮气流存在下，将中间体1(2.5g，3.26mmol)在DMF(35ml)中的不均匀溶液搅拌悬浮40分钟。将溶液冷却至室温，蒸发DMF，用水和乙酸乙酯稀释后，提取有机相，水相用乙酸乙酯洗涤。合并有机溶液，用20％NaCl溶液洗涤，用硫酸钠脱水干燥，过滤并在室温下蒸发溶剂。通过Biotage色谱(二氧化硅40M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 90/3/0.3)纯化，产生中间体3(1.1g，产率45％)。
[M+1]+705
实施例7
化合物3的制备
由中间体3(237mg，0.336mmol)按照合成化合物1所述方法制备化合物3。通过Variant Mega Bond Elut色谱(二氧化硅20g柱，洗脱液从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH/NH395/5/0.5)纯化，产生化合物3(110mg，产率60％)。
[M+1]+546
实施例8
中间体4的制备
中间体4由通过如以萨宝基团名义申请的国际专利申请WO00/42055实施例6所述的红霉素A肟的氧化、热解和还原获得的3’-脱二甲基氨基-红霉素A肟(3g，4.25mmol)按照文献(Djokic等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1986，1881)所述方法制得。所获得的中间体4(2.8g，产率95％)是白色固体。
[M+1]+692
HPLC-MS：Zorbax SB-C18柱，2.1×50mm，3.5mm；柱温45℃；流动相A 0.1％甲酸的水溶液，B 0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度0分钟5％B，8分钟95％B；流速1ml/分钟；注入体积2μl；样品浓度0.5-1mg/ml；检测器：装备电喷雾电离源的质谱检测器，正电离；保留时间4.99分钟；总运行时间8分钟加再平衡2分钟。
实施例9
中间体5的制备
将中间体4(2g，2.89mmol)、甲酸(0.22ml，5.78mmol)和甲醛在氯仿(25ml)中的溶液回流4小时。冷溶液用20％NaCl溶液和浓氨水稀释，提取有机相，水相用乙酸乙酯洗涤。合并有机溶液，用硫酸钠脱水干燥，过滤和真空蒸发，产生固体(2.2g)。通过Biotage色谱(二氧化硅40M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 98/2/0.2)纯化，产生中间体5(1.57g，产率77％)，为结晶固体。
[M+1]+707
实施例10
化合物4的制备
化合物4是由中间体5(200mg，0.28mmol)按照合成化合物1所述方法制得。通过Biotage色谱(二氧化硅12M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH398/2/0.2)纯化，产生化合物4(150mg，产率97％)。
[M+1]+549
实施例11
中间体7的制备
在0℃将乙酰氯(0.052ml，0.68mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液滴加到中间体6(0.5g，0.68mmol)(按照以Pliva名义申请的US5250518中所述方法由阿齐霉素制得)和三乙胺(0.14ml，1mmol)在CH2Cl2(15ml)和THF(15ml)中的溶液中，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发除去溶剂，用CH2Cl2稀释，用20％NaCl溶液洗涤，产生固体粗产物。通过Biotage色谱(二氧化硅40S柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 97/3/0.3)纯化，产生中间体7(460mg，产率87％)
[M+1]+778
实施例12
化合物5的制备
化合物5是由中间体7(370mg，0.48mmol)按照合成化合物1所述方法制得。通过Biotage色谱(二氧化硅12M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH398/2/0.2)纯化，产生化合物5(260mg，产率85％)。
[M+1]+620
实施例13
2-(噻唑-2-基-氨基)-乙醇(中间体8)的制备
在氮气氛下，将3分子筛(1g)和2-噻唑甲醛(1g，8.84mmol)的乙醇(30ml)溶液添加到2-氨基乙醇(570mg，9.33mmol)的乙醇(40ml)溶液中。将反应混合物搅拌3小时，通过硅藻土隔膜过滤以除去分子筛，添加乙酸(1ml)和Pd/C 10％(0.7g)，然后保持在30磅/英寸2下2小时。通过硅藻土隔膜过滤并真空蒸发，产生固体粗产物，通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 90/8/0.8)纯化，产生中间体8(1g，产率70％)。
[M+1]+159
CDCl3：7.69和7.25(2m，2H，Th)；4.14(s，2H，CH2Th)；3.66(m，2H，CH2O)；2.85(m，2H，CH2N)；2.3(宽s，2H，NH+OH)。
实施例14
(2-羟基-乙基)-噻唑-2-基-氨基甲酸的9H-芴-9-基-甲基酯(中 间体9)的制备
将NaHCO3(960mg，11.4mmol)的水(20ml)溶液和9H-芴-9-基-甲氧羰基氯甲酸酯(1.57g，6mmol)的二噁烷(10ml)溶液同时滴加到中间体8(900mg，5.7mmol)的二噁烷(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用柠檬酸(5％水溶液)洗涤，用硫酸钠脱水干燥，过滤并真空蒸发。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液乙酸乙酯/石油醚4/1)纯化，产生中间体9(1.92g，产率88％)。
[M+1]+381
CDCl3：7.2-7.8(m，10H，Th+Fmoc)；4.95和5.17(2m，1H，CH)；4.68(m，2H，CH2Th)；4.58(m，2H，CH2-Fmoc)；3.4-3.8(m，5H，CH2CH2OH)。
实施例15
(2-氧代-乙基)-噻唑-2-基-氨基甲酸的9H-芴-9-基-甲酯(中间 体10)的制备
在0℃，将TEMPO(3mg，0.019mmol)、KBr(19mg，0.157mmol)的水(1ml)溶液和次氯酸钠(1.6ml，2.86mmol)与NaHCO3(120mg，1.4mmol)的水(5ml)溶液(滴加)顺序地加入中间体9(0.6g，1.57mmol)的CH2Cl2溶液中。将反应混合物加入2小时，用乙酸乙酯和饱和NaCl稀释，分离水相并用乙酸乙酯(3×20ml)洗涤。合并有机相，用饱和NaCl洗涤，用硫酸钠脱水干燥，过滤并真空蒸发，产生中间体10(560mg，产率93％)，为油。
[M+1]+379
CDCl3：9.2和9.6(2s，1H，CHO)；7.2-7.8(m，10H，Th+Fmoc)；4.0-4.9(m，7H，3CH2+CH)。
实施例16
中间体12的制备
将如文献(Djokic S.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1986，1881)所述由红霉素A肟制得的中间体11(16g，21.7mmol)在丙烯腈(160ml)中的混合物回流7小时并真空蒸发除去过量丙烯腈，产生固体粗产物。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 90/5/0.5)纯化，产生中间体12(6.9g，产率41％)。
实施例17
中间体13的制备
将铑(5％载于Al2O3，1g)添加到中间体12(5g，6.3mmol)与NH3的乙醇溶液(1.5M，60ml)的混合物中。经过三次加氢循环后，将反应混合物在35磅/英寸2的氢气氛下搅拌6小时。通过硅藻土隔膜过滤，真空蒸发并快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 85/15/1.5)纯化，产生中间体13(3.6g，产率57％)。
实施例18
中间体14的制备
中间体14是由中间体13(2.15g，2.71mmol)按照合成化合物1所述方法制备。通过Biotage色谱(二氧化硅40S柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 85/15/1.5)纯化，产生中间体14(1.6g，产率92％)。
[M+1]2+/2 318
HPLC-MS：Zorbax SB-C18柱，2.1×50mm，3.5mm；柱温45℃；流动相A 0.1％甲酸的水溶液，B 0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度0分钟5％B，8分钟95％B；流速1ml/分钟；注入体积2μl；样品浓度0.5-1mg/ml；检测器：装备电喷雾电离源的质谱检测器，正电离；保留时间0.21分钟；总运行时间8分钟加再平衡2分钟。
实施例19
化合物6的制备
将3分子筛(1g)和噻唑-2-甲醛(65mg，0.552mmol)顺序添加到中间体14(350mg，0.552mmol)的乙醇(1ml)溶液中。将溶液搅拌3小时，通过硅藻土隔膜过滤以除去分子筛，添加Pd/C 10％(35mg)。经过三次加氢循环后，将反应混合物在20磅/英寸2氢气氛下搅拌2小时。通过硅藻土隔膜过滤并真空蒸发，产生固体粗产物，通过Biotage色谱(二氧化硅12M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 90/6/0.6)纯化，产生化合物6(54mg，产率13％)。
[M+1]+732
实施例20
化合物7的制备
将3分子筛(1g)和噻唑-2-糠醛(61mg，0.63mmol)顺序添加到中间体14(0.4g，0.63mmol)的乙醇(8ml)溶液中。将反应混合物搅拌6小时，通过硅藻土隔膜过滤，添加NaBH4(29mg，0.75mmol)，再继续搅拌16小时。添加乙酸中和并搅拌2小时后，用浓氨水中和溶液并蒸发。粗混合物用CH2Cl2稀释，过滤除去无机盐并通过Biotage色谱(二氧化硅12M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 95/5/0.5)纯化，产生化合物7(24mg，产率6％)。
[M+1]2+/2 358
实施例21
化合物8的制备
化合物8是按照制备化合物7所述方法由中间体14(0.35g，0.552mmol)制备，但用咪唑-4-甲醛(54mg，0.552mmol)代替2-糠醛。粗产物通过Biotage色谱(二氧化硅12M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH390/7/0.7)纯化，产生化合物8(24mg，产率7％)。
[M+1]2+/2 358
实施例22
化合物9的制备
化合物9是按照制备化合物7所述方法由中间体14(0.35g，0.552mmol)制备，但使用2-噻吩-甲醛(64mg，0.552mmol)代替2-糠醛。粗产物通过Varian Mega Bond Eliot色谱(二氧化硅20g柱，洗脱液从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH/NH3 90/10/1)纯化，产生化合物9(22mg，产率6％)。
[M+1]2+/2 366
实施例23
中间体15的制备
将中间体14(0.845g，1.33mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液保持在氩气氛下，顺序添加下列物质：3A分子筛(3g)、乙酸(0.152ml，2.66mol)、中间体10(0.56g，1.4mmol)的二氯乙烷(10ml)溶液，和三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(0.596g，2.26mmol)。将反应混合物搅拌16小时，通过硅藻土隔膜过滤并真空蒸发。通过Biotage色谱(二氧化硅40M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 90/6/0.6)纯化，产生中间体15(390mg，产率30％)。
[M+1]2+/2 499
HPLC-MS：Zorbax SB-C18柱，2.1×50mm，3.5mm；柱温45℃；流动相A 0.1％甲酸的水溶液，B 0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度0分钟5％B，8分钟95％B；流速1ml/分钟；注入体积2μl；样品浓度0.5-1mg/ml；检测器：装备电喷雾电离源的质谱检测器，正电离；保留时间3.15分钟；总运行时间8分钟加再平衡2分钟。
实施例24
化合物10的制备
将哌啶(1ml)滴加到中间体15(390mg，0.39mmol)的DMF(5ml)溶液中，将反应混合物搅拌1小时。用饱和NaCl稀释后，用乙酸乙酯萃取化合物，相应的有机相用硫酸钠脱水干燥，过滤并蒸发。通过VarianMega Bond Eliot色谱(二氧化硅20g柱，洗脱液从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH/NH390/10/1)纯化，产生化合物10(249mg，产率82％)。
[M+1]2+/2 388
实施例25
中间体16的制备
中间体16是按照制备化合物6所述方法由中间体13(0.6g，0.75mmol)和苯甲醛(77ml，0.75mmol)制备的。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 90/10/1)纯化，产生中间体16(0.27g，产率41％)。
[M+1]+882
实施例26
化合物11的制备
化合物11是按照合成化合物1所述方法由中间体16(65mg，0.072mmol)制备的。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH390/10/1)纯化，产生化合物11(47mg，产率90％)。
[M+1]+725
实施例27
中间体17的制备
中间体17是按照合成化合物6所述方法由中间体13(3.28g，4.15mmol)和(6-氧代-己基)-氨基甲酸苯甲酯(1.03g，4.15mmol)制备的。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH390/10/1)纯化，产生中间体17(320mg，产率60％)。
[M+1]+1026
实施例28
中间体18的制备
中间体18是按照合成中间体13所述方法由中间体17(2.2g，2.15mmol)制备的，但使用Pd/C 10％(0.2g)代替铑作为催化剂。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 88/12/1.2)纯化，产生中间体18(1.8g，产率91％)。
[M+1]+892
实施例29
中间体19的制备
中间体19是按照合成化合物6所述方法由中间体18(400g，0.1mmol)制备的。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH388/12/1.2)纯化，产生中间体19(320mg，产率73％)。
[M+1]+982
实施例30
化合物12的制备
化合物12是按照合成化合物1所述方法由中间体19(97mg，0.099mmol)制备的。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH390/10/1)纯化，产生化合物12(43mg，产率80％)。
[M+1]+824
实施例31
中间体20的制备
中间体20是按照合成中间体12所述方法由中间体4(2.7g，3.9mmol)制备的。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH395/5/0.5)纯化，产生中间体20(2.5g，产率86％)。
[M+1]+746
实施例32
中间体21的制备
将NH3的甲醇溶液(30ml，1.7M溶液)和铑(5％载于Al2O3，0.48g)添加到中间体20(2.4g，3.2mmol)的甲醇(30ml)溶液中，将反应混合物在35磅/英寸2的氢气氛下搅拌3小时。通过硅藻土隔膜过滤，真空蒸发，快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 90/10/1)纯化，产生中间体21(1.8g，产率75％)。
[M+1]+750
实施例33
中间体22的制备
中间体22是按照合成中间体15所述方法由中间体21(633mg，0.85mmol)和中间体10(320mg，0.85mmol)制备的。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 95/5/0.5)纯化，产生中间体22(200mg，产率22％)。
[M+1]+1112
HPLC-MS：Zorbax SB-C18柱，2.1×50mm，3.5mm；柱温45℃；流动相A 0.1％甲酸的水溶液，B 0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度0分钟5％B，8分钟95％B；流速1ml/分钟；注入体积2μl；样品浓度0.5-1mg/ml；检测器：装备电喷雾电离源的质谱检测器，正电离；保留时间4.18分钟；总运行时间8分钟加再平衡2分钟。
实施例34
中间体23的制备
中间体23是按照合成化合物10所述方法由中间体22(190mg，0.17mmol)制备的。通过重力色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH390/10/1)纯化，产生中间体23(200mg，产率60％)。
[M+1]+890
实施例35
化合物13的制备
化合物13是按照合成化合物1所述方法由中间体23(90mg，0.1mmol)制备的。通过Biotage色谱(二氧化硅12M柱，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3 95/5/0.5)纯化，产生化合物13(45mg，产率61％)。
[M+1]+732
实施例36
中间体24的制备
中间体24是按照合成化合物6所述方法由中间体21(0.5g，0.67mmol)和2-噻唑甲醛(76mg，0.67mmol)制备的。粗产物通过重力色谱(二氧化硅，洗脱液从CH2Cl2/MeOH/NH3 90/10/0到CH2Cl2/MeOH/NH390/10/1)纯化，产生中间体24(250mg，产率44％)。
[M+1]+848
实施例37
化合物14的制备
化合物14是按照合成化合物1所述方法由中间体24(150mg，0.177mmol)制备的。通过快速色谱(二氧化硅，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH390/9/0.9)纯化，产生化合物14(100mg，产率48％)。
[M+1]+689
实施例38
体内药理学活性
A)急性接触性皮炎
·动物
使用5-6只CD1小鼠(18-24g)组。
·化合物的给药
所有的大环内酯衍生物均溶解于Trans-phase输送系统(TPDS)，所述Trans-phase输送系统是含10％苯甲醇、40％丙酮和50％异丙醇的载体。
将溶解于TPDS的15μl化合物(500μg)局部施用到一只耳的内表面；30分钟后，将12μl浓度为0.01％的溶于丙酮的四癸酰基佛波醇乙酸酯(TPA)溶液施用到相同的区域。
6小时后，通过吸入CO2处死动物。
·结果评价
采用两种方法评价耳部水肿：
a)耳郭规定部分的称重。
b)使用精密弹簧测径规测量耳厚度。
水肿程度通过从对侧的处理耳的重量或厚度中减去未处理耳的重量或厚度来计算。为确定水肿的缓解程度，比较用TPA+大环内酯处理的组与单用TPA处理的组的差异(重量或厚度)。
测量大环内酯化合物的活性采用Zunic等(1998)的改良方法：MDL(赖氨酰)GDP-一种无毒胞壁酰二肽衍生物抑制激活的巨噬细胞产生细胞因子并保护小鼠免于佛波醇酯-和噁唑酮-诱导的炎症(J.Invest.Dermatol.，111(1)，77-82)。
关于红霉素和阿齐霉素的数据是用500μg/耳单剂量进行的处理。
下表给出了作为全部种类的代表的一些式I化合物所得结果。
  化合物   水肿(抑制％)   测量水肿的方法
  红霉素   42   a
  阿齐霉素   40   a
  1   56.7   a
  2   25.3   a
  3   34.4   a
  4   16.5   a
  5   40.5   a
  8   29.7   a
  12   39.5   b
  13   44.7   a
实施例39
B)LPS-诱导的大鼠肺部炎症
·给药
通过经口途径使大鼠气管内接受0.4mg/kg单剂量LPS(大肠杆菌，血清型026：6)。在用氟烷麻醉的条件下进行气管滴注，气管内给药LPS/盐水溶液后20小时，通过服用过量尿烷将动物处死。
·灌洗
用4等份每份含10IU/ml肝素的5ml盐水溶液清洗肺。通过低速离心浓缩细胞混悬物，将细胞团悬浮。
·计数细胞和分类
使用血细胞计数器获得总细胞计数。
在用May-Grunwald-Giemsa染色的cytospin标本上进行分类计数(Tamaoki J.，Tagaya E.，Yamawaki I.，Sakai N.，Nagai A.，KonnoK，1995.Effect of erythromycin on endotoxin-inducedmicrovascular leakage in the rat trachea and lungs.Am.J.Respir.Crit.Care Med.，151，1582-8)。大鼠在暴露于LPS前1小时，口服接受作为单剂量口服给药的100、40和10μmol/kg剂量的试验化合物。
ED/50值是导致支气管灌洗液中嗜中性白细胞计数减少50％的剂量。
红霉素的结果是以130μmol/kg单一剂量口服处理。
式I化合物所得结果示于下表。
  化合物   ED/50μmol/kg
  红霉素   无活性
  1   10
用实施例中提及的其他式I化合物获得相似的结果。
实施例40
体外药理学活性
抗生素活性
·试验的准备
所有的化合物均溶于DMSO，成为浓度为12.8mg/ml的100X浓缩溶液。在培养介质中将此浓缩溶液按1∶100稀释至终浓度为128μg/ml(DMSO 1％终浓度)。为评价MIC，在DMSO中制备该100X浓缩溶液的连续的1∶2稀释物并在培养介质中稀释1∶100。
·实验方法
评价化合物的MIC(最小抑制浓度)值或在128μg/ml浓度下的抗生素活性。
MIC值按照“《临床微生物学手册》，第7版(1999)，美国微生物协会”中所述方法在液体培养基中测定。
采用以下细菌菌株：
肺炎链球菌ATCC 49619
金黄色葡萄球菌ATCC 29213或ATCC 6538
粪肠球菌ATCC 29212
酿脓链球菌ATCC 19615
·结果评价
结果用MIC(μg/ml)表示，评价为完全抑制肉眼可见的生长的试验物质的最低浓度。
实施例中的所有化合物均进行了试验，其中一些的结果作为式I化合物全部种类的代表示于下表。
  化合物   金黄色葡萄球菌ATCC 29213MIC(μg/ml)  肺炎链球菌ATTC 49619MIC(μg/ml)  粪肠球菌ATCC 29212MIC(μg/ml)   金黄色葡萄球菌ATCC 6538128(μg/ml)  酿脓链球菌ATTC 19615128(μg/ml)
  红霉素   0.25   0.12   1   -  -
  12   ＞128   64   ＞128   -  -
  6   64   8   64   -  -
  1   -   -   ＞128   无活性  无活性
表中给出的数据清楚地说明本发明的式I化合物实质上没有抗生素活性。

Claims (16)

1.式I的化合物及其药用可接受的盐
Figure A2003801023500002C1
其中
R是氢原子或甲基；
R1是氢原子、N，N-二(C1-C3)烷基氨基、N，N-二(C1-C3)烷基氨基-N-氧化物基团、N-(C1-C4)酰基-N-(C1-C3)烷基氨基，或与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键；
R2是氢原子或与R1一起形成位于3’和4’碳原子间的键；
R3是直链或支链C1-C5烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基或氰基，或R3是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子；
X代表O、S、SO、SO2、NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基、苯甲氧基羰基；
Y是C6H4基团、五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子，或者代表O、S、SO、SO2或NR6，其中R6具有上述含义；
r是1-3的整数；
m是1-6的整数；
n是0-2的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在；
条件是当R是氢原子且R1是二甲基氨基时，R3不是(C1-C5)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢原子、N-甲基-N-(C1-C3)-烷基氨基、N-甲基-N-(C1-C3)-烷基氨基-N-氧化物基团、N-(C1-C4)-酰基-N-甲基氨基或R1与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-乙酰基-N-甲基氨基或R1与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R3是直链或支链(C1-C3)烷基，任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4烷氧基和氰基，或R3是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子；
X是O或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的原子；或者当n不是0时，Y是O或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基；
r是1-3的整数；
m是选自1和2的整数；
n是0-2的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R3是甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑；
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基；或者当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是选自1和2的整数；
n是选自0和1的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在。
6.权利要求5所述的化合物，其中R3是甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基；
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基；或者当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是3；
m是选自1和2的整数；
n是选自0和1的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在。
7.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢原子、N-甲基-N-(C1-C3)-烷基氨基、N-甲基-N-(C1-C3)烷基氨基-N-氧化物基团、N-(C1-C4)酰基-N-甲基氨基或R1与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键；
同时R3是直链或支链(C1-C3)烷基、任选被一个或两个取代基取代的苯甲基，所述取代基选自硝基、羟基、羧基、氨基、直链或支链(C1-C3)烷基、C1-C4烷氧基和氰基，或R3是下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或含有一至三个选自氮、氧和硫的原子的五元或六元杂芳基；
X是O或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基；
Y，当n是0时，是C6H4基团或含有一至三个选自氮、氧和硫的原子的五元或六元杂芳基；或当n不是0时，Y是O或NR6，R6是氢原子、直链或支链C1-C3烷基；
r是1-3的整数；
m是选自1和2的整数；
n是0-2的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在。
8.权利要求7所述的化合物，其中R3是甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑，
X是O或NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三唑和噻二唑的五元或六元杂芳基；或者当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是1-3的整数；
m是选自1和2的整数；
n是选自0和1的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在。
9.权利要求8所述的化合物，其中R3是甲基、苯甲基或下式的链
-(CH2)r-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-A
其中
A是氢原子、苯基或选自噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基，
X是NR6，R6是氢原子；
Y，当n是0时，是C6H4基团或选自噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、吡啶和三唑的杂芳基；或者当n是1时，Y是NR6，R6是氢原子；
r是3；
m是选自1和2的整数；
n是选自0和1的整数；
而且R3键接的氮原子可以N-氧化物形式存在。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是氢原子、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基-N-氧化物基团、N-乙酰基-N-甲基氨基或R1与R2一起形成位于3’和4’碳原子间的键。
11.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，包括通过水解反应除去式II的阿齐霉素衍生物3位上的L-克拉定糖
Figure A2003801023500006C1
其中
R、R1、R2和R3如权利要求1定义。
12.如权利要求11所述的方法，其中在式II中，取代基R3是甲基。
13.如权利要求11所述的方法，其中除去克拉定糖是通过在无机酸和质子有机溶剂的存在下的催化酸水解反应实现的。
14.一种药物组合物，含有治疗有效量的如权利要求1所述的化合物混合药用可接受的载体。
15.如权利要求14所述的药物组合物，可用于治疗炎性疾病。
16.如权利要求14所述的药物组合物，可用于治疗呼吸疾病。
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