CN1271363A - 具有抗菌活性的3’－n－修饰的6－o－取代的红霉素酮基内酯衍生物 - Google Patents

具有抗菌活性的3’－n－修饰的6－o－取代的红霉素酮基内酯衍生物 Download PDF

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Abstract

为式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)的具有抗菌活性的新的3’－N－修饰的6－O－取代的红霉素酮基内酯化合物及其药学上可接受的盐和酯、含有治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体的组合物以及通过给予哺乳动物含有治疗有效量的本发明的化合物的药用组合物从而治疗细菌感染的方法。

Description

具有抗菌活性的3’-N-修饰的6-O-取代的红霉素酮基内酯衍生物
该申请为待审的美国专利申请序列号08/940,871(1997年9月30日提交)的部分连续申请。
技术领域
本发明涉及新的具有抗菌活性的半合成大环内酯类化合物、涉及含有这些化合物的药用组合物以及治疗方法。更具体地讲，本发明涉及3’-N-修饰的6-O-取代的红霉素酮基内酯(ketolide)衍生物和制备它们的方法、含有这些化合物的组合物以及用这些组合物治疗细菌感染的方法。
本发明背景
人们已知由式(E)代表的红霉素A-D，它们为广泛使用于治疗和预防细菌感染的有效抗菌药。
Figure A9880956700301
红霉素      Ra     RbA       -OH     -CH3B       -H      -CH3C       -OH     -HD       -H      -H然而，同其它的抗菌药一样，人们也发现了对红霉素具有抗性或不够敏感的菌株。红霉素A对革兰阴性菌只具有微弱的活性。所以，人们仍然需要发现新的具有提高的抗菌活性的红霉素衍生物，同时这些衍生物具有较少产生抗性的倾向、具有所需的抗革兰阴性菌的活性或者对靶微生物具有出乎意料的选择性。因此，许多研究人员制备了多种红霉素的化学衍生物以试图获得具有改善或提高的抗菌活性的类似物。
Morimoto等在J.Antibiotics 37：187(1984)中描述了6-O-甲基红霉素A的制备方法。Morimoto等在下列文献中进一步公开了6-O-烷基红霉素A衍生物：J.Antibiotics，43：286(1990)和1988年6月22日公开的欧洲专利申请272,110。1987年3月28日公开的欧洲专利申请215,355公开了6-O-低级烷基红霉素为胃肠收缩蠕动的刺激剂。
美国专利5,444,051公开了6-O-取代的-3-氧代红霉素A衍生物，其中所述取代基选自烷基、-CONH2、-CONHC(O)烷基和-CONHSO2烷基。1997年3月20日公布的PCT申请WO 97/10251公开6-O-甲基3-去克拉定糖(descladinose)红霉素衍生物，1997年5月15日公布的PCT申请WO 97/17356公开3-脱氧-3-去克拉定糖红霉素衍生物。1992年6月11日公布的PCT申请WO 92/09614公开三环6-O-甲基红霉素A衍生物。美国专利申请序列号08/888,350公开了本发明的某些中间体。
1994年5月11日公开的欧洲专利申请596802公开了双环6-O-甲基-3-氧代红霉素A衍生物。
发明概述
本发明提供一类新的具有抗菌活性的3’-N-修饰的6-O-取代的红霉素酮基内酯衍生物。
本发明的一方面为具有选自下式的化合物或其药学上可接受的盐和酯或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，
Figure A9880956700331
其中：R1和R2在R1和R2不同时为甲基的前提下独立选自：
(1)氢，
(2)任选被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，
    (f)取代的杂芳基，
    (g)-CHO，
    (h)-C(O)-C1-C6烷基，和
    (i)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，
(3)任选被选自下列的取代基取代的C2-C6烷基
    (a)C1-C6烷氧基，
    (b)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，
    (c)-NH-C(O)-C1-C6烷基，
    (d)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (e)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (f)-O-C(O)-C1-C6烷基，
    (g)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，
    (h)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
    (i)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，和
    (j)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
(4)任选被选自下列的取代基取代的C3-C6链烯基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，
    (f)取代的杂芳基，
    (g)-NH-C(O)-C1-C6烷基，
    (h)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (i)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (j)-O-C(O)-C1-C6烷基，
    (k)-CHO，
    (l)-C(O)-C1-C6烷基，
    (m)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，
    (n)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，
    (o)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
    (p)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，
    (q)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，和
    (r)-C(O)-O-C1-C6烷基，
(5)任选被选自下列的取代基取代的C3-C6炔基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，和
    (f)取代的杂芳基，
(6)C3-C6环烷基，
(7)-CHO，
(8)-C(O)-C1-C6烷基，
(9)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，和
(10)-C(O)-O-C1-C6烷基，
或者R1和R2一起为-(CH2)p-，其中p为3-7，它们与它们所连接的氮原子一起形成含有一个氮原子和3-7个碳原子的杂环；
R选自
(1)被选自下列的取代基取代的甲基
    (a)-CN，
    (b)-F，
    (c)-CO2R3，其中R3为C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基或杂芳基取代的C1-C3烷基，
    (d)-S(O)n-R3，其中n为0、1或2，R3与前述定义相同，
    (e)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (f)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5独立选自
        (i)氢，
        (ii)C1-C3烷基，
        (iii)芳基取代的C1-C3烷基，
        (iv)取代的芳基取代的C1-C3烷基，
        (v)杂芳基取代的C1-C3烷基，和
        (vi)取代的杂芳基取代的C1-C3烷基，
    (g)芳基，
    (h)取代的芳基，
    (i)杂芳基，
    和
    (j)取代的杂芳基，
(2)C2-C10烷基，
(3)由一个或多个选自下列的取代基取代的C2-C10烷基
    (a)卤原子，
    (b)羟基，
    (c)C1-C3烷氧基，
    (d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，
    (e)氧代，
    (f)-N3，
    (g)-CHO，
    (h)-O-SO2-(取代的C1-C6烷基)，
    (i)-NR6R7，其中R6和R7选自
        (i)氢，
        (ii)C1-C12烷基，
        (iii)取代的C1-C12烷基，
        (iv)C1-C12链烯基，
        (v)取代的C1-C12链烯基，
        (vi)C1-C12炔基，
        (vii)取代的C1-C12炔基，
        (viii)芳基，
        (ix)C3-C8环烷基，
        (x)取代的C3-C8环烷基，
        (xi)取代的芳基，
        (xii)杂环烷基，
        (xiii)取代的杂环烷基，
        (xiv)芳基取代的C1-C12烷基，
        (xv)取代的芳基取代的C1-C12烷基，
        (xvi)杂环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xvii)取代的杂环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xviii)C3-C8环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xix)取代的C3-C8环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xx)杂芳基，
        (xxi)取代的杂芳基，
        (xxii)杂芳基取代的C1-C12烷基，
        和
        (xxiii)取代的杂芳基取代的C1-C12烷基，
        或者
    R6和R7与它们所连接的原子一起形成可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代的3-10元杂环烷基环
        (i)卤原子，
        (ii)羟基，
        (iii)C1-C3烷氧基，
        (iv)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，
        (v)氧代，
        (vi)C1-C3烷基，
        (vii)卤代-C1-C3烷基，
        和
        (vii)C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，
    (j)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (k)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (l)＝N-O-R3，其中R3与前述定义相同，
    (m)-C≡N，
    (n)-O-S(O)n-R3，其中n和R3与前述定义相同，
    (o)芳基，
    (p)取代的芳基，
    (q)杂芳基，
    (r)取代的杂芳基，
    (s)C3-C8环烷基，
    (t)取代的C3-C8环烷基，
    (u)由杂芳基取代的C1-C12烷基，
    (v)杂环烷基，
    (w)取代的杂环烷基，
    (x)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (y)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (z)＝N-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (aa)＝N-R3，其中R3与前述定义相同，
    (bb)＝N-NH-C(O)-R4，其中R4与前述定义相同，
    和
    (cc)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
(4)被选自下列的取代基取代的C3链烯基
    (a)卤原子，
    (b)-CHO，
    (c)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (d)-C(O)-R4，其中R4与前述定义相同，
    (e)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (f)-C≡N，
    (g)芳基，
    (h)取代的芳基，
    (i)杂芳基，
    (j)取代的杂芳基，
    (k)C3-C7环烷基，
    和
    (l)杂芳基取代的C1-C12烷基，
(5)C4-C10链烯基，
(6)被一个或多个选自下列的取代基取代的C4-C10链烯基
    (a)卤原子，
    (b)C1-C3烷氧基，
    (c)氧代，
    (d)-CHO，
    (e)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (f)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (g)-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (h)＝N-O-R3，其中R3与前述定义相同，
    (i)C≡N，
    (j)-O-S(O)n-R3，其中n为0、1或2，R3与前述定义相同，
    (k)芳基，
    (l)取代的芳基，
    (m)杂芳基，
    (n)取代的杂芳基，
    (o)C3-C7环烷基，
    (p)杂芳基取代的C1-C12烷基，
    (q)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (r)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (s)＝N-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (t)＝N-R3，其中R3与前述定义相同，
    (u)＝N-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    和
    (v)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
(7)C3-C10炔基，
和
(8)被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C10炔基
    (a)三烷基甲硅烷基，
    (b)芳基，
    (c)取代的芳基，
    (d)杂芳基，
    和
    (e)取代的杂芳基，
前提为当R为烯丙基且R1为甲基时，那么R2不为H；
Rp为氢或羟基保护基团；
Rw选自
(1)氢，
(2)被一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-C6烷基
    (a)芳基，
    (b)取代的芳基，
    (c)杂芳基，
    (d)取代的杂芳基，
(3)选自进一步被-CH2-M-R8取代的如前述定义的选择(2)的基团，其中M选自
    (i)-O-，
    (ii)-NH-，
    (iii)-N(CH3)-，
    (iv)-S(O)n-，其中n与前述定义相同，
    (v)-NH-C(O)-，和
    (vi)-C(O)-NH-，
    和
    R8选自
    (i)-(CH2)n-芳基，其中n与前述定义相同，
    (ii)-(CH2)n-取代的芳基，其中n与前述定义相同，
    (iii)-(CH2)n-杂芳基，其中n与前述定义相同，
    (iv)-(CH2)n-取代的杂芳基，其中n与前述定义相同，
    和
    (v)-(CH2)n-杂环烷基，其中n与前述定义相同，
    且
    W不存在或选自-O-、-NH-和-N(CH3)-。
本发明也提供药用组合物，它含有治疗有效量的前述定义的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗需要此治疗的宿主哺乳动物细菌感染的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的前述定义的化合物。
在本发明的另一个方面，我们提供制备前述的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的3’-N-修饰的6-O-取代的红霉素酮基内酯衍生物的方法。
发明详述
定义
在该说明书以及所附的权利要求书中使用的下列术语具有指定的意义。
在此所用的术语“链烷酰基”指通过羰基与母体分子部分连接的在此定义的C1-C6烷基。链烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
在此所用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”和“C1-C12烷基”指由分别含有1-3个、1-6个和1-12个碳原子的烃部分去除单个氢原子而衍生的饱和、直链或支链烃基。C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。C1-C6烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。C1-C12烷基的实例包括(但不限于)所有前述的实例以及正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
在此所用的术语“C1-C6烷氧基”指通过一个氧原子与母体分子部分连接的前述定义的C1-C6烷基。C1-C6烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
术语“C1-C12链烯基”指由含有2-12个碳原子和至少一个碳碳双键的烃部分去除单个氢原子而衍生的单价基团。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
在此所用的术语“C1-C12炔基”指由含有2-12个碳原子和至少一个碳碳三键的烃去除单个氢原子而衍生的单价基团。代表性的炔基包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“亚烷基”指由直链或支链饱和烃去除两个氢原子衍生的二价基团，如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。
在此所用的术语“C1-C3烷氨基”指通过氮原子与母体分子部分连接的一个或两个前述定义的C1-C3烷基。C1-C3烷氨基的实例包括(但不限于)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和丙氨基。
术语“氧代”指在前述定义的烷基中的单个碳原子上两个氢原子被单个氧原子取代的基团(即羰基)。
在此所用的术语“非质子溶剂”指对质子活性相对惰性的溶剂，即不作为质子供体。实例包括(但不限于)烃，例如己烷和甲苯，如卤代烃像二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿等，杂芳基化合物如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，醚如乙醚、双-甲氧基甲基醚。此类化合物对本领域技术人员而言是已知的，对于本领域技术人员而言很明显根据各种因素如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围的不同，对于具体的化合物和反应条件可以优选使用单独的溶剂或其混合物。关于非质子溶剂的详细讨论可见有机化学教科书或专著，如：Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等编辑，第II卷，the Techniques of Chemistry Series，JohnWiley & Sons，NY，1986。
在此所用的术语“芳基”指具有一个或两个芳环的单或双环碳环环系，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。芳基(包括双环芳基)可以是未取代的或被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代：低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、链烷酰基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、氰基、羟基、羟基烷基、卤代、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
术语“C3-C12环烷基”指由单环或双环饱和碳环化合物去除单个氢原子衍生的单价基团。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
在此所用的术语“卤代”和“卤原子”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“烷氨基”指具有结构-NHR’的基团，其中R’为前述定义的烷基。烷氨基的实例包括甲氨基、乙氨基、异丙氨基等。
术语“二烷氨基”指具有结构-NR’R”的基团，其中R’和R”独立选自前述定义的烷基。另外，R’和R”可一起任选为-(CH2)k-，其中k为2-6的整数。二烷氨基的实例包括二甲氨基、二乙氨基羰基、甲基乙氨基、哌啶子基等。
术语“卤代烷基”指具有一个、两个或三个卤原子连接其上的前述定义的烷基，其实例为氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基等。
术语“烷氧基羰基”指酯基，即通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
术语“硫代烷氧基”指通过硫原子与母体分子部分连接的前述定义的烷基。
在此所用的术语“甲醛基”指式-CHO的基团。
在此所用的术语“羧基”指式-CO2H的基团。
在此所用的术语“甲酰胺基”指式-CONHR’R”的基团，其中R’和R”独立选自氢或烷基，或者R’和R”可一起任选为-(CH2)k-，其中k为2-6的整数。
在此所用的术语“杂芳基”指具有5-10个环原子、其中一个环原子选自S、O和N，零个、一个或两个环原子为独立选自S、O和N的另外的杂原子，其余的环原子为碳原子的环状芳基，该芳基可通过任何环原子与分子的其余部分连接，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
在此所用的术语“杂环烷基”指非芳族部分未饱和或完全饱和的3-10元环系，所述环系包括3-8元单环和包括与非芳环稠合的芳族6元芳基或杂芳基环的双环或三环环系。这些杂环烷基环包括具有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的那些杂环烷基，其中所述氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。
代表性杂环包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
我们认为可以用于制备本发明化合物的具体的杂环烷基环包括：3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪、3-甲基哌啶、4-(双-(4-氟苯基)甲基)哌嗪、4-(二苯基甲基)哌嗪、4-(乙氧基羰基)哌嗪、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪、4-(苯基甲基)哌嗪、4-(1-苯基乙基)哌嗪、4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪、4-(2-(双-(2-丙烯基)氨基)乙基)哌嗪、4-(2-(二乙氨基)乙基)哌嗪、4-(2-氯代苯基)哌嗪、4-(2-氰基苯基)哌嗪、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪、4-(2-乙基苯基)哌嗪、4-(2-氟苯基)哌嗪、4-(2-羟基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、4-(2-甲基苯基)哌嗪、4-(2-甲硫基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-苯基乙基)哌嗪、4-(2-吡啶基)哌嗪、4-(2-嘧啶基)哌嗪、4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，4-二氟苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪、4-(3-氯苯基)哌嗪、4-(3-甲基苯基)哌嗪、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-亚甲二氧基苯基)哌嗪、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，5-二氯苯基)哌嗪、4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-(苯基甲氧基)苯基)哌嗪、4-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基甲基)哌嗪、4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪、4-(4-氯苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基)哌嗪、4-(4-氯苯基甲基)哌嗪、4-(4-氟苯基)哌嗪、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-甲基苯基)哌嗪、4-(4-硝基苯基)哌嗪、4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪、4-环己基哌嗪、4-乙基哌嗪、4-羟基-4-(4-氯苯基)甲基哌啶、4-羟基-4-苯基哌啶、4-羟基吡咯烷、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-哌啶基哌嗪、4-((2-呋喃基)羰基)哌嗪、4-((1，3-二氧戊环-5-基)甲基)哌嗪、6-氟-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉、1，4-二氮杂环庚烷、2，3-二氢吲哚基、3，3-二甲基哌啶、4，4-亚乙二氧基哌啶、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、氮杂环辛烷、十氢喹啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代吗啉和三唑。
在此所用的术语“杂芳基烷基”指通过亚烷基与母体分子部分连接的前述定义的杂芳基，其中所述亚烷基具有1-4个碳原子。
在此所用的术语“羟基保护基团”指本领域已知的在合成步骤中保护羟基不进行不需要的反应并且可选择性去除的易于脱去的基团。在合成步骤中使用羟基保护基团来保护基团不进行不需要的反应是本领域熟知的，许多此类保护基团也是已知的，参见如T.H.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，JohnWiley & Sons，纽约(1991)。羟基保护基团的实例包括(但不限于)甲硫基甲基、叔-二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、醚如甲氧基甲基和酯包括乙酰基和苯甲酰基等。
在此所用的术语“酮保护基团”指本领域已知的在合成步骤中保护酮基不进行不需要的反应并且可选择性去除的易于脱去的基团。在合成步骤中使用酮保护基团来保护基团不进行不需要的反应是本领域熟知的，许多此类保护基团也是已知的，参见如T.H.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley &Sons，纽约(1991)。酮保护基团的实例包括(但不限于)缩酮、肟、O-取代的肟，例如O-苄基肟、O-苯硫基甲基肟、1-异丙氧基环己基肟等。
术语“保护的羟基”指用前述定义的羟基保护基团如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基保护的羟基。
在此所用的术语“给质子溶剂”指倾向于提供质子的溶剂，如醇像甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。此类溶剂是本领域技术人员熟知的，对于本领域技术人员而言很明显根据各种因素如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围的不同，对于具体的化合物和反应条件可以优选使用单独的溶剂或其混合物。关于给质子溶剂的详细讨论可见有机化学教科书或专著，如：Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等编辑，第II卷，the Techniques of Chemistry Series，JohnWiley & Sons，NY，1986。
在此所用的术语“取代的芳基”指其上的一个、两个或三个氢原子被下列的取代基独立取代的在此定义的芳基：-Cl、-Br、-F、-I、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、环烷基、链烯基、烷氧基、链烷酰基、羟基烷基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一个取代基均可为芳基、杂芳基或杂环烷基。而且，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用的术语“取代的杂芳基”指其上的一个、两个或三个氢原子被下列的取代基独立取代的在此定义的杂芳基：-Cl、-Br、-F、-I、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一个取代基均可为芳基、杂芳基或杂环烷基。
在此所用的术语“取代的杂环烷基”指其上的一个、两个或三个氢原子被下列的取代基独立取代的此前定义的杂环烷基：-Cl、-Br、-F、-I、-OH、-CN、-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一个取代基均可为芳基、杂芳基或杂环烷基。
本发明的化合物中可能存在多个不对称中心。除特别指明外，本发明包括各种立体异构体及其混合物。因此，当用波浪线代表键时，意指可能存在立体取向的混合物或者指定取向或未指定取向的单独异构体。
在此所用的术语“药学上可接受的盐”指那些根据正确的医疗判断适用与人类和低级动物组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等并具有合理的利益/风险比的盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐，在此引入该文献内容作参考。可以在本发明化合物的最后分离和纯化中在位制备这些盐，或者通过另外使游离碱官能度与适当的有机酸反应得到。药学上可接受的、非毒性酸加成盐的实例为氨基与下列酸形成的盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氮酸，或者有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者用本领域使用的其它方法如离子交换形成。其它的药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。另外的药学上可接受的盐包括与相反离子如氢卤酸根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的适当的、非毒性的铵盐、季铵盐以及胺阳离子盐。
在此所用的术语“药学上可接受的酯”指那些在体内水解的酯，并包括那些在人体内可容易地分解得到母体化合物或其盐的酯。适当的酯基包括如那些由药学上可接受的脂族羧酸、特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和烷二酸衍生的酯，其中每个烷基或链烯基部分最好不超过6个碳原子。具体的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在此所用的术语“药学上可接受的前体药物”指那样一些本发明化合物的前体药物，即根据正确的医疗判断这些前体药物适用与人类和低级动物组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等并具有合理的利益/风险比，并且对于使用它们的目的而言是有效的，并包括本发明化合物的可能的两性离子形式。术语“前体药物”指在体内可以快速转化得到前式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解进行转化。详细讨论见T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as NovelDelivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷和Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，在此引入这两篇文献内容作参考。
优选的实施方案
本发明的第一个实施方案为具有前述式(I)的化合物。式(I)化合物也可以用作制备本发明的式(II)-(V)化合物的中间体。
本发明的第二个实施方案为具有前述式(II)的化合物。
本发明的第三个实施方案为具有前述式(III)的化合物。
本发明的第四个实施方案为具有前述式(IV)的化合物。
本发明的第五个实施方案为具有前述式(V)的化合物。
本发明的代表性化合物为选自下列的化合物：式(I)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，R1为甲基，R2为氢；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为乙酰基，R1为H，R2为CH3，W不存在，Rw为H；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为H，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为乙酰基，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2C(O)-O-CH2CH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH＝CH2，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH2F，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-苯基，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-CN，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-C≡CH，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH2CH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-环丙基，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为环丙基，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(3-吡啶基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(环-C3H5)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH2CH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH＝CHC6H5，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2C(＝CH2)C(O)OCH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2C(＝CH2)CH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为环-C3H5，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(3-吡啶基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(3-羟基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3，4-二甲基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-(2-丙烯基)苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-5-环戊基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-5-甲酰氨基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲基-5-氟苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-乙酰基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-溴苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-烷氧基羰基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-乙基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-5-异丁基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲基-5-二乙基氨基-6-甲基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-4-甲基-5-溴代-6-甲基苯基)，R2为CH3；和式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-羟甲基苯基)，R2为CH3。
抗菌活性
根据下述测定本发明的代表性化合物的体外抗菌活性：制备十二个含混有10ml无菌的脑心肉浸液(BHI)琼脂(Difco 0418-01-5)的受试化合物连续含水稀释液的培养皿。将每个平板用多至32种不同的微生物进行1∶100稀释度的接种(或对于生长缓慢的菌株用1∶10，例如微球菌属和链球菌属)，用Steers复制因子区组。将接种的平板于35-37℃孵育20-24小时。此外，用不含受试化合物的BHI琼脂制备对照板并于每个试验开始和结束时孵育。
同时也制备含有已知对这些受试微生物敏感并属于相同的抗生素类型的化合物作为受试化合物的另外的平板，并孵育作为进一步的对照以及提供试验与试验之间的可比性。将红霉素A用于该目的。
孵育后，目视观察每个平板。将最小抑制浓度(MIC)定义为与生长对照相比在接种物点不产生生长(稍混浊)或稀少的独立菌落的最低药物浓度。示于表1下的该测定的结果证明了本发明化合物的抗菌活性。
                          表1
                所选化合物的抗菌活性(MIC)
        微生物                  微生物编码           红霉素A金黄色葡萄球菌ATCC 6538P               AA                  0.2金黄色葡萄球菌A5177                    BB                  3.1金黄色葡萄球菌A-5278                   CC                  ＞100金黄色葡萄球菌CMX 642A                 DD                  0.39金黄色葡萄球菌NCTC10649M               EE                  0.39金黄色葡萄球菌CMX 553                  FF                  0.39金黄色葡萄球菌1775                     GG                  ＞100表皮葡萄球菌3519                       HH                  0.39屎肠球菌ATCC8043                       II                  0.05牛链球菌A-5169                         JJ                  0.02无乳链球菌CMX508                       KK                  0.05酿脓链球菌EES61                        LL                  0.05酿脓链球菌930                          MM                  ＞100酿脓链球菌PIU 2548                     NN                  6.2藤黄微球菌ATCC 9341                    OO                  0.05藤黄微球菌ATCC 4698                    PP                  0.2大肠杆菌JUHL                           QQ                  ＞100大肠杆菌SS                             RR                  0.78大肠杆菌DC-2                           SS                  ＞100白色念珠菌CCH 442                      TT                  ＞100包皮垢分枝杆菌ATCC 114                 UU                  3.1星状诺卡氏菌ATCC9970                   VV                  0.1流感嗜血杆菌DILL AMP R                 WW                  4肺炎链球菌ATCC6303                     XX                  0.06肺炎链球菌GYR 1171                     YY                  0.06肺炎链球菌5979                         ZZ                  ＞128肺炎链球菌5649                         ZZA                 16
*用“-”表示缺数据
                          表1续
                所选化合物的抗菌活性(MIC)微生物编码  实施例2      实施例3  实施例4  实施例5  实施例6     实施例7
AA        0.2          0.2      6.2      6.2      0.05         0.1
BB        0.2          0.2      6.2      12.5     0.05         0.2
CC        ＞100        ＞100    ＞100    ＞100    ＞100        ＞100
DD        0.2          0.39     6.2      12.5     0.1          0.1
EE        0.2          0.39     6.2      12.5     0.05         0.1
FF        0.2          0.39     6.2      12.5     0.05         0.05
GG        ＞100        ＞100    ＞100    ＞100    ＞100        ＞100
HH        0.2          0.39     6.2      12.5     0.2          0.2
II        0.05         0.2      1.56     6.2      0.05         0.05
JJ        ＜＝0.005    0.01     0.2      1.56     0.02         0.01
KK        ＜＝0.005    0.02     0.39     1.56     0.05         0.05
LL        ＜＝0.005    0.01     0.39     0.39     0.02         0.01
MM        25           12.5     -        ＞100    3.1          12.5
NN        0.39         0.39     1.56     6.2      0.2          0.39
OO        0.02         0.02     0.39     0.78     0.02         0.05
PP        0.1          0.1      3.1      6.2      0.2          0.39
QQ        ＞100        ＞100    ＞100    ＞100    50           ＞100
RR        0.39         0.78     100      2.5      0.2          0.39
SS        ＞100        ＞100    ＞100    ＞100    100          ＞100
TT        ＞100        ＞100    ＞100    ＞100    ＞100        ＞100
UU        3.1          12.5     25       25       0.2          1.56
VV        1.56         3.1      12.5     25       0.1          0.39
WW        16           16       ＞128    128      4            8
XX        0.03         0.03     0.25     0.25     ＜＝0.004    0.03
YY        0.03         0.03     0.125    0.25     ＜＝0.004    0.03
ZZ        128          ＞128    128      ＞128    16           16
ZZA       0.5          0.5      0.25     2        0.25         0.25
*用“-”表示缺数据
                        表1续
              所选化合物的抗菌活性(MIC)微生物编码  实施例8  实施例9    实施例10    实施例13  实施例14
AA        0.2      0.1        0.2         1.56      0.39
BB        0.2      0.1        0.39        3.1       0.39
CC        ＞100    ＞100      ＞100       ＞100     ＞100
DD        0.2      0.1        0.2         1.56      0.39
EE        0.2      0.1        0.1         3.1       0.39
FF        0.2      0.05       0.2         1.56      0.39
GG        ＞100    ＞100      ＞100       ＞100     ＞100
HH        0.2      0.2        0.2         3.1       0.39
II        0.1      0.1        0.05        0.39      0.05
JJ        0.02     0.01       0.02        0.2       0.05
KK        0.02     0.01       0.01        0.2       0.2
LL        0.02     0.01       0.01        0.1       0.05
MM        ＞100    12.5       6.2         ＞100     50
NN        0.2      0.39       0.39        0.39      0.39
OO        0.05     0.02       0.1         0.39      0.05
PP        0.05     0.2        0.39        0.78      0.39
QQ        ＞100    ＞100      ＞100       ＞100     ＞100
RR        0.78     0.2        1.56        3.1       0.78
SS        ＞100    ＞100      ＞100       ＞100     ＞100
TT        ＞100    ＞100      ＞100       50        ＞100
UU        0.39     12.5       1.56        3.1       0.39
VV        0.2      0.78       0.2         3.1       0.2
WW        4        8
XX        0.03     0.03       0.03        0.03      0.03
YY        0.03     0.03       0.03        0.03      0.03
ZZ        ＞128    128        32          16        ＞128
ZZA       0.5      0.5        0.25        0.25      0.25
                            表1续
                  所选化合物的抗菌活性(MIC)微生物编码  实施例15  实施例16  实施例17  实施例18    实施例19     实施例20
AA        0.39      0.39      0.39       0.39       0.2          1.56
BB        0.39      0.39      0.39       0.39       0.2          3.1
CC        ＞100     ＞100     ＞100      ＞100      ＞100        ＞100
DD        0.39      0.39      0.39       0.39       0.2          1.56
EE        0.39      0.39      0.78       0.39       0.39         3.1
FF        0.39      0.39      0.39       0.39       0.2          1.56
GG        ＞100     ＞100     ＞100      ＞100      ＞100        ＞100
HH        0.39      0.39      0.39       0.39       0.2          3.1
II        0.05      0.05      0.1        0.1        0.1          0.39
JJ        0.02      0.01      0.05       0.02       0.02         0.2
KK        0.05      0.01      0.05       0.02       0.02         0.2
LL        0.02      0.01      0.2        0.05       0.01         0.1
MM        25        12.5      12.5       25         6.2          ＞100
NN        0.1       0.1       0.39       0.39       0.2          0.39
OO        0.05      0.02      0.05       0.02       0.05         0.39
PP        0.39      0.39      0.39       0.39       0.1          0.78
QQ        ＞100     ＞100     ＞100      ＞100      ＞100        ＞100
RR        0.2       0.2       1.56       0.78       0.78         3.1
SS        ＞100     ＞100     ＞100      ＞100      ＞100        ＞100
TT        ＞100     ＞100     ＞100      ＞100      ＞100        ＞100
UU        0.78      1.56      0.39       6.2        0.2          3.1
VV        0.2       0.1       0.2        0.2        0.1          3.1
WW        8         8         8          16         4            64
XX        0.03      0.03      ＜＝0.015  ＜＝0.004  ＜＝0.004    0.03
YY        0.03      0.03      ＜＝0.015  ＜＝0.004  ＜＝0.004    0.03
ZZ        ＞128     128       16         128        128          16
ZZA       0.25      0.5       0.25       0.5        0.12         0.25
            表1续
  所选化合物的抗菌活性(MIC)微生物编码    实施例21      实施例22
AA          0.39          0.2
BB          0.39          0.39
CC          ＞100         ＞100
DD          0.39          0.39
EE          0.39          0.39
FF          0.39          0.39
GG          ＞100         ＞100
HH          0.39          0.39
II          0.05          0.1
JJ          0.05          0.1
KK          0.2           0.1
LL          0.05          0.1
MM          50            3.1
NN          0.39          0.1
OO          0.05          0.1
PP          0.39          0.1
QQ          ＞100         ＞100
RR          0.78          0.39
SS          ＞100         ＞100
TT          ＞100         ＞100
UU          0.39          0.78
VV          0.2           0.2
WW          4             4
XX          0.03          0.03
YY          0.03          0.03
ZZ          ＞128         -
ZZA         0.25          0.25
*用“-”表示缺数据
药用组合物
本发明的药用组合物含有治疗有效量的本发明的化合物以及一起配制的一种或多种药学上可接受的载体。在此所用的术语“药学上可接受的载体”指非毒性、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封物质或任何类型的制剂辅助剂。可以用作药学上可接受的载体的物质的部分实例为糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；制麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二元醇如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它的非毒性可配伍的润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断着色剂、释放剂、包衣材料、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧剂也可以存在于所述组合物中。可以将本发明的药用组合物通过下列途径给予人类和其它动物：经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉剂、软膏剂或滴剂)、颊内或口内或鼻内喷雾。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除所述活性化合物外，这些液体剂型还含有本领域常规使用的惰性稀释剂如水或其它溶剂，助溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地讲为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可含有辅助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
根据已知的技术，采用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂可以配制注射制剂如无菌注射水溶液或油悬浮液。所述无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，如1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂为水、林格氏溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油常规也可以用作溶剂或悬浮介质。用于此目的时，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，在注射剂中可以使用脂肪酸如油酸。
可以对注射制剂进行灭菌，如通过截留细菌滤器过滤或者通过向无菌固体组合物中加入灭菌剂，可以在使用前将所述无菌固体组合物溶解或分散于无菌水或其它的无菌注射介质中。
为延长药物的作用，常常需要减缓所述药物皮下或肌内注射的吸收。这可以通过采用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来获得。因此该药物吸收的速率取决于其溶解的速率，而溶解的速率又取决于结晶的大小和结晶的形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中来获得胃肠外给药的延迟吸收。通过使药物在生物可降解的聚合物如聚内酯-聚乙醇酸内酯中形成微囊基质来制备可注射储存(depot)形式。根据药物与聚合物的比例以及使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐。通过将药物包入可与人体组织相容的脂质体或微乳中也可以制备储存注射剂。
用于直肠或阴道给药的组合物最好为栓剂，该栓剂可以通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，这些栓剂在室温下为固体，但是在体温下为液体，因此在直肠或阴道内可以融化并释放所述活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在为此类固体剂型的情况下，将所述活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列组分混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)延缓溶解剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如十四醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在为胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以含有缓冲剂。
采用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等也可以将类似类型的固体组合物用作软和硬明胶胶囊的填充物。
可以将固体剂型如片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂制备成带有包衣和壳如肠溶包衣和药物配制领域已知的其它包衣形式。它们可任选含有不透明剂，并且也可以为仅在或优先在肠道的某一部分任选以延迟的方式释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
采用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等也可以将类似类型的固体组合物用作软和硬明胶胶囊的填充物。
所述活性化合物也可以用一种或多种前述的赋形剂包微囊。可以将固体剂型如片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂制备成带有包衣和壳如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域已知的其它包衣形式。在为此类固体剂型的情况下，将所述活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常规实践中，此类剂型也可以含有惰性稀释剂以外的其它物质如制片润滑剂和其它制片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在为胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以含有缓冲剂。它们可任选含有不透明剂，并且也可以为仅在或优先在肠道的某一部分任选以延迟的方式释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
局部或经皮给予本发明的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。根据需要，在无菌条件下，将所述活性组分与药学上可接受的载体和任何防腐剂或缓冲剂混合。本发明也包括眼部制剂、滴耳剂、眼软膏剂、粉剂和溶液。
除本发明的活性化合物外，所述软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂也可以含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。
除本发明的化合物外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规的抛射剂如氯氟烃。
经皮贴剂具有提供化合物向体内控制释放化合物的优点。通过将所述化合物溶于或分散于适当的介质中可以制备此类剂型。也可以用吸收促进剂增加所述化合物经皮肤的流量。通过提供控制膜的速率或通过将所述化合物分散于聚合物基质或凝胶中可控制速率。
根据本发明的治疗方法，通过给予患者(如人或低级哺乳动物)治疗有效量的本发明的化合物并持续获得所需结果的一定时间，可以治疗或预防患者细菌感染。所谓“治疗有效量的”本发明的化合物指以适于任何治疗的合理的利益/风险比的足以治疗细菌感染的化合物的量。但是，可以理解本发明的化合物和组合物的总日剂量由主治医师根据正确的医疗判断决定。具体患者的具体的治疗有效剂量取决于多种因素，包括所治疗的疾病和所述疾病的严重性；使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；该患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药途径和使用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与使用的具体化合物联合或同时使用的药物以及医疗领域熟知的其它因素。
以单剂量或分剂量给予人或其它哺乳动物的本发明化合物的总日剂量可以为如每公斤体重0.01-50mg，或更通常为0.1-25mg。单剂量组合物可以含有该剂量或多个亚剂量组成所述日剂量。一般而言，根据本发明的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量给予需要此治疗的患者约10mg-约2000mg本发明的化合物。
另一方面，本发明提供制备选自下列的化合物的方法：
Figure A9880956700641
其中
R1和R2在R1和R2不同时为甲基的前提下独立选自：
(1)氢，
(2)任选被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，
    (f)取代的杂芳基，
    (g)-CHO，
    (h)-C(O)-C1-C6烷基，和
    (i)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，
(3)任选被选自下列的取代基取代的C2-C6烷基
    (a)C1-C6烷氧基，
    (b)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，
    (c)-NH-C(O)-C1-C6烷基，
    (d)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (e)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (f)-O-C(O)-C1-C6烷基，
    (g)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，
    (h)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
    (i)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，和
    (j)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，(4)任选被选自下列的取代基取代的C3-C6链烯基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，
    (f)取代的杂芳基，
    (g)-NH-C(O)-C1-C6烷基，
    (h)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (i)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (j)-O-C(O)-C1-C6烷基，
    (k)-CHO，
    (l)-C(O)-C1-C6烷基，
    (m)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，
    (n)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，
    (o)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
    (p)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，
    (q)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，和
    (r)-C(O)-O-C1-C6烷基，
(5)任选被选自下列的取代基取代的C3-C6炔基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，和
    (f)取代的杂芳基，
(6)C3-C6环烷基，
(7)-CHO，
(8)-C(O)-C1-C6烷基，
(9)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，和
(10)-C(O)-O-C1-C6烷基，
或者R1和R2一起可为-(CH2)p-，其中p为3-7，它们与它们所连接的氮原子一起形成含有一个氮原子和3-7个碳原子的杂环；
R选自
(1)被选自下列的取代基取代的甲基
    (a)-CN，
    (b)-F，
    (c)-CO2R3，其中R3为C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基或杂芳基取代的C1-C3烷基，
    (d)-S(O)n-R3，其中n为0、1或2，R3与前述定义相同，
    (e)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (f)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5独立选自
        (i)氢，
        (ii)C1-C3烷基，
        (iii)芳基取代的C1-C3烷基，
        (iv)取代的芳基取代的C1-C3烷基，
        (v)杂芳基取代的C1-C3烷基，和
        (vi)取代的杂芳基取代的C1-C3烷基，
    (g)芳基，
    (h)取代的芳基，
    (i)杂芳基，
    和
    (j)取代的杂芳基，
(2)C2-C10烷基，
(3)由一个或多个选自下列的取代基取代的C2-C10烷基
    (a)卤原子，
    (b)羟基，
    (c)C1-C3烷氧基，
    (d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，
    (e)氧代，
    (f)-N3，
    (g)-CHO，
    (h)-O-SO2-(取代的C1-C6烷基)，
    (i)-NR6R7，其中R6和R7选自
        (i)氢，
        (ii)C1-C12烷基，
        (iii)取代的C1-C12烷基，
        (iv)C1-C12链烯基，
        (v)取代的C1-C12链烯基，
        (vi)C1-C12炔基，
        (vii)取代的C1-C12炔基，
        (viii)芳基，
        (ix)C3-C8环烷基，
        (x)取代的C3-C8环烷基，
        (xi)取代的芳基，
        (xii)杂环烷基，
        (xiii)取代的杂环烷基，
        (xiv)芳基取代的C1-C12烷基，
        (xv)取代的芳基取代的C1-C12烷基，
        (xvi)杂环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xvii)取代的杂环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xviii)C3-C8环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xix)取代的C3-C8环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xx)杂芳基，
        (xxi)取代的杂芳基，
        (xxii)杂芳基取代的C1-C12烷基，
        和
        (xxiii)取代的杂芳基取代的C1-C12烷基，
        或者
    R6和R7与它们所连接的原子一起形成可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代的3-10元杂环烷基环
        (i)卤原子，
        (ii)羟基，
        (iii)C1-C3烷氧基，
        (iv)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，
        (v)氧代，
        (vi)C1-C3烷基，
        (vii)卤代-C1-C3烷基，
        和
        (vii)C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，
    (j)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (k)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (l)＝N-O-R3，其中R3与前述定义相同，
    (m)-C≡N，
    (n)-O-S(O)n-R3，其中n和R3与前述定义相同，
    (o)芳基，
    (p)取代的芳基，
    (q)杂芳基，
    (r)取代的杂芳基，
    (s)C3-C8环烷基，
    (t)取代的C3-C8环烷基，
    (u)由杂芳基取代的C1-C12烷基，
    (v)杂环烷基，
    (w)取代的杂环烷基，
    (x)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (y)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (z)＝N-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (aa)＝N-R3，其中R3与前述定义相同，
    (bb)＝N-NH-C(O)-R4，其中R4与前述定义相同，
    和
    (cc)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
(4)被选自下列的取代基取代的C3链烯基
    (a)卤原子，
    (b)-CHO，
    (c)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (d)-C(O)-R4，其中R4与前述定义相同，
    (e)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (f)-C≡N，
    (g)芳基，
    (h)取代的芳基，
    (i)杂芳基，
    (j)取代的杂芳基，
    (k)C3-C7环烷基，
    和
    (l)杂芳基取代的C1-C12烷基，
(5)C4-C10链烯基，
(6)被一个或多个选自下列的取代基取代的C4-C10链烯基
    (a)卤原子，
    (b)C1-C3烷氧基，
    (c)氧代，
    (d)-CHO，
    (e)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (f)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (g)-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (h)＝N-O-R3，其中R3与前述定义相同，
    (i)C≡N，
    (j)-O-S(O)n-R3，其中n为0、1或2，R3与前述定义相同，
    (k)芳基，
    (l)取代的芳基，
    (m)杂芳基，
    (n)取代的杂芳基，
    (o)C3-C7环烷基，
    (p)杂芳基取代的C1-C12烷基，
    (q)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (r)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (s)＝N-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (t)＝N-R3，其中R3与前述定义相同，
    (u)＝N-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    和
    (v)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
(7)C3-C10炔基，
和
(8)被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C10炔基
    (a)三烷基甲硅烷基，
    (b)芳基，
    (c)取代的芳基，
    (d)杂芳基，
    和
    (e)取代的杂芳基，
前提为当R为烯丙基且R1为甲基时，那么R2不为H；
Rp为氢或羟基保护基团；
Rw选自
(1)氢，
(2)被一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-C6烷基
    (a)芳基，
    (b)取代的芳基，
    (c)杂芳基，
    (d)取代的杂芳基，
(3)选自进一步被-CH2-M-R8取代的如前述定义的选择(2)的基团，其中M选自
    (i)-O-，
    (ii)-NH-，
    (iii)-N(CH3)-，
    (iv)-S(O)n-，其中n与前述定义相同，
    (v)-NH-C(O)-，和
    (vi)-C(O)-NH-，
    和
    R8选自
    (i)-(CH2)n-芳基，其中n与前述定义相同，
    (ii)-(CH2)n-取代的芳基，其中n与前述定义相同，
    (iii)-(CH2)n-杂芳基，其中n与前述定义相同，
    (iv)-(CH2)n-取代的杂芳基，其中n与前述定义相同，
    和
    (v)-(CH2)n-杂环烷基，其中n与前述定义相同，
    且
    W不存在或选自-O-、-NH-和-N(CH3)-，该方法包括：
(a)顺序使选自下列的化合物的3’-氮去甲基化
Figure A9880956700731
Figure A9880956700741
其中R、Rp、W和Rw与前述定义相同；和
(b)顺序使步骤(a)的化合物与R1-和R2-前体化合物反应。
缩写
在下列的流程和实施例的描述中使用的缩写为：AIBN代表偶氮双异丁腈；Bu3SnH代表三丁基氢化锡；CDI代表羰基二咪唑；DBU代表1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；DPPA代表二苯基磷酰基叠氮化物；Et3N代表三乙胺；EtOAc代表乙酸乙酯；Et2O代表乙醚；EtOH代表乙醇；HOAc代表乙酸；MeOH代表甲醇；NaN(TMS)2代表双(三甲基甲硅烷基)氨化钠；NMMO代表N-甲基吗啉N-氧化物；TEA代表三乙胺；THF代表四氢呋喃；TPP代表三苯膦。
合成方法
结合说明本发明化合物制备方法的合成流程1-9可以更好地理解本发明的化合物和方法。通过下列所述的代表性方法可以制备本发明的化合物。基团R1、R2、R、Rp和Rw与前述定义相同。
流程1-9为由红霉素A制备式(I)-(V)的本发明化合物的方法的略图。保护的红霉素A的制备方法在下列美国专利中描述：US4,990,602、US 4,331,803、US 4,680,368和US 4,670,549，在此引入这些公开内容作参考。也引入欧洲专利申请EP 260,938作参考。
如流程1所示，用肟对化合物1的C-9-羰基进行保护，得到化合物2，其中V为＝N-O-R3或＝N-O-C(R8)(R9)-O-R3，其中R3与前述定义相同，R8和R9各自独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12烷基，(c)芳基取代的C1-C12烷基，和(d)取代的芳基取代的C1-C12烷基，或者R9和R10与它们所连接的碳一起形成C3-C12环烷基环。特别优选羰基保护基团V为O-(1-异丙氧基环己基)肟。
通过与适当的羟基保护剂如由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Son，Inc.1991(在此引入该文献内容作参考)中描述的那些羟基保护剂反应，可以对2的2’-和4”-羟基进行保护。羟基保护基团包括在非质子溶剂中的如乙酸酐、苯甲酸酐、氯代甲酸苄酯、六甲基二硅胺烷或三烷基甲硅烷基氯。非质子溶剂的实例为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、它们的混合物或这些溶剂中的一种与乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。非质子溶剂不对所述反应产生不良影响，优选为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。顺序或同时对2的2’-和4”-羟基进行保护可以得到其中Rp为羟基保护基团的化合物3。优选的保护基团Rp为三甲基甲硅烷基。
然后，在碱存在下通过与烷化剂反应，将化合物3的6-羟基烷基化，从而得到化合物4。烷化剂包括烷基氯、烷基溴、烷基碘或烷基磺酸酯。烷化剂的具体实例包括烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、2-氟乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴-对-甲苯基氰、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴甲基喹啉、溴代乙腈、表氯醇、溴氟甲烷、溴代硝基甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴代乙酰胺、2-溴代苯乙酮、1-溴代-2-丁酮、溴代氯甲烷、溴代甲基苯基砜、1，3-二溴-1-丙烯等。烷基磺酸酯的实例为烯丙基-O-甲苯磺酸酯、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯、正丁基-O-甲磺酸酯等。使用的溶剂的实例为非质子溶剂如二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、它们的混合物或这些溶剂中的一种与乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。可以使用的碱的实例包括氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、异丁醇钾等。进一步修饰本发明化合物的6-位基团的另外的方法在下面流程2-4中描述。
然后，根据文献如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Son，Inc.1991(在此引入该文献内容作参考)中描述的方法进行2’-和4”-羟基去保护。2’-和4”-羟基去保护使用的条件通常导致将X转化为＝N-OH。(例如，在乙腈和水中用乙酸导致对2’-和4”-羟基去保护，并可将X从＝N-O-R3或＝N-O-C(R8)(R9)-O-R3(其中R3、R8和R9与前述定义相同)转化为＝N-OH。如果不是这种情况，那么转化以单独的步骤进行。
根据文献如Greene(op.cit.)所述的方法和其它方法，可以进行去肟化反应。去肟化剂的实例为无机氧化硫化合物如亚硫酸氢钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、连二硫酸钠、硫代硫酸钾、偏亚硫酸氢钾等。使用的溶剂的实例为质子溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、三甲基硅醇或一种或多种上述的溶剂的混合物等。去肟化反应在有机酸如甲酸、乙酸和三氟乙酸的存在下进行更方便。使用酸的量为使用化合物5的量的约1-约10个当量。在优选的实施方案中，用有机酸例如甲酸在乙醇和水中进行去肟化反应，得到所需的6-O-取代的红霉素化合物6。
流程2-4描述进一步修饰本发明化合物的6-O-取代部分的代表性方法。本领域技术人员可以理解何时进行这些反应将取决于分子内其它活性部分的存在。因此，如本领域所熟知并应用的那样，可能需要适当的保护和去保护步骤。有时可能需要对大环内酯分子如红霉素衍生物6进行修饰。在其它情况下，可能需要在制备本发明化合物时在较后的中间体上进行修饰。具体地讲，可以在本发明的某些化合物(包括其中R为烯丙基的选择的式(I)-(V)化合物)上进行修饰，从而制备另外的式(I)-(V)化合物。
流程2描述适合用于修饰6-O-烯丙基取代的大环内酯化合物的反应。例如，可以将其中M’代表选择的大环内酯衍生物的化合物7进一步衍生化。可以将所述烯丙基化合物的双键进行如下处理：(a)催化还原得到6-O-丙基化合物8；(b)用四氧化锇处理，得到2，3-二羟基丙基化合物9，然后将其官能化，如用酰化剂如酰卤或酸酐在每个氧原子上进行酯化，得到10；(c)在非质子溶剂中用间-氯过苯甲酸氧化，得到环氧甲基化合物11，可以用亲核化合物(如胺或含N杂芳基化合物)使其开环，从而得到具有含N侧链的化合物12；(d)根据Henry在“Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons”，Reidel出版公司，Dordrecht，荷兰(1980)中所述方法，在Wacker条件下进行氧化，得到6-O-CH2-C(O)-CH3化合物13；和(e)臭氧化得到醛14，然后分别使其与H2NOR3或H2NOH反应将其转化为肟15和16，或者还原胺化(如在硼氢化物还原剂存在下用适当的胺)或者通过形成亚胺、随后催化还原，从而得到胺17。在非质子溶剂中，在CuCl存在下使肟16与二异丙基碳二亚胺反应，得到腈18。在(Pd(II)或Pd(O)、膦和胺或无机碱存在下，在Heck条件下使7与酰卤反应(见Organic Reactions，1982，27，345-390)，得到19。还原(如用H2和钯炭)19中的双键，得到20。
进一步修饰6-位的代表性实例在流程3中示出。通过对最初制备的6-O-炔丙基化合物进行化学修饰，可以制备所需的6-O-取代的化合物。流程1流程2
Figure A9880956700791
流程3
Figure A9880956700801
例如，可以将化合物21进一步衍生化，该化合物说明其中R为炔丙基且M’代表大环内酯环系的本发明的化合物。在Pd(三苯基膦)2Cl2和CuI以及有机胺(如三乙胺)存在下，可以用芳基卤化物、取代的芳基卤化物、杂芳基卤化物或取代的杂芳基卤化物处理化合物21的三键，从而得到化合物22。在常压下，在5％ Pd/BaSO4和喹啉存在下，在乙醇中通过催化氢化，可以进一步将化合物22选择地还原为相应的顺式-烯烃化合物23(Rao等，J.Org.Chem.，(1986)，51：4158-4159)。也可以在非质子溶剂中，于0℃-室温下，用硼酸衍生物HB(ORzz)(其中Rzz为H或C1-C10烷基)处理化合物21，从而得到化合物24，然后在Suzuki反应条件下用Pd(三苯基膦)4和芳基卤化物、取代的芳基卤化物、杂芳基卤化物或取代的杂芳基卤化物处理化合物24，得到化合物25。也可以在乙酸中用N-卤代琥珀酰亚胺处理化合物21，得到化合物26。也可以在Pd(三苯基膦)2Cl2和CuI以及有机胺(如三乙胺)存在下，用取代的链烯基卤化物(如Ar-CH＝CH-卤原子，其中Ar为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)处理化合物21，得到适当取代的化合物27。
流程4描述了自流程1制备的6-取代的红霉素衍生物6制备本发明的式(I)化合物中间体的方法。通过温和的酸水溶液水解或通过酶水解去除大环内酯6的克拉定糖部分，得到28。适用于该方法的代表性的酸包括稀盐酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。用于该反应的适当的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。反应时间一般为0.5-24小时，反应温度优选为-10℃-35℃。
在如前所定义的非质子溶剂中，优选在二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或其混合物中，通过采用适当的羟基保护试剂(如乙酸酐、苯甲酸酐、氯代甲酸苄酯或三烷基甲硅烷基氯)，可以对28的2’-羟基基团进行保护，得到化合物29。特别优选的保护基团Rp为苯甲酸酯。将去除克拉定糖和保护羟基基团的步骤顺序颠倒而不影响该方法的收率是可能的。
采用改进的Swern氧化方法，将29的3-羟基基团氧化为酮30。适当的氧化试剂为N-氯代琥珀酰亚胺-二甲硫或碳二亚胺-二甲基亚砜。在一般的实例中，于-10℃至25℃，将29加至预形成的在氯化溶剂如二氯甲烷中的N-氯代琥珀酰亚胺和二甲硫复合物中。搅拌约0.5-4小时后，加入叔胺如三乙胺或Hunig氏碱，得到酮30，其中Rp为羟基保护基团。下列流程9所示为将中间体化合物30转化为本发明的化合物的方法。流程4
Figure A9880956700821
流程5说明制备式(II)化合物的方法。因此，根据前述方法，首先用适当的羟基保护基团对化合物6进行保护，得到化合物31。然后，于约-30℃至室温下、在非质子溶剂中，在羰基二咪唑存在下，用过量的六甲基二硅叠氮化钠或氢化物碱将化合物31处理8-24小时，得到化合物32。所述氢化物碱可以为如氢化钠、氢化钾或氢化锂，所述非质子溶剂可以为前述定义的任何一种。最好将该反应物保持在惰性环境如氮气或氩气中。根据使用的条件，该反应可能需要冷却或加热，温度为约-20℃至约70℃，优选约0℃至约室温。该反应需要约0.5小时至约10夭、优选约1-5天完成。该反应顺序部分按照Baker等在J.Org.Chem.1988，53，2340中描述的方法，在此引入该文献内容作参考。流程5
Figure A9880956700831
然后，将化合物32用于制备多个系列的式(II)中间体化合物。例如，用氨水溶液处理化合物32导致形成环状氨基甲酸酯33，其中W不存在，Rw为H。同样，使化合物6B与式H2N-Rw的取代的胺反应，可以形成环状氨基甲酸酯33
用式H2N-W-Rw的取代的胺化合物处理化合物32，其中W不存在，Rw与前述定义相同但不是H，得到33，其中W为-NH-，Rw与前述定义相同但不是H。
用式H2N-W-Rw的羟基胺化合物处理化合物32，其中W为-O-，Rw与前述定义相同，得到33，其中W为-O-，Rw与前述定义相同。
用未取代的肼处理化合物32，形成环状氨基甲酸酯33，其中W为-NH-，Rw为H。
用式H2N-NH-Rw的取代的肼化合物处理化合物32，其中Rw与前述定义相同但不是H，形成33，其中W为-NH-，Rw与前述定义相同但不是H。
也可以用另外的方法制备式(II)中间体。例如，用式Rw-卤原子的烷化剂(其中Rw与前述定义相同但不是H)处理化合物32，其中W不存在且Rw为H，形成33，其中W不存在，Rw不是H。
类似地，可以用式Rw-卤原子的烷化剂(其中Rw与前述定义相同但不是H)处理化合物32，其中W为-NH-且Rw为H，得到33，其中W为-NH-，Rw不是H。
用选自酰卤Rw-C(O)-卤原子和酸酐(Rw-C(O))2-O的酰化剂(其中Rw与前述定义相同但不是H)处理化合物32，其中W为不存在且Rw为H，得到化合物33，其中W为-NH-CO-，Rw与前述定义相同。
用醛Rw-CHO(其中Rw与前述定义相同)处理化合物32，其中W为-NH-且Rw为H，得到化合物33，其中W为-N＝CH-，Rw与前述定义相同。
通过前述的酸水解反应去除化合物33的克拉定糖部分，得到化合物34。根据前述用改进的Swern氧化方法，将34的3-羟基氧化为酮35。下列流程9所示为将中间体化合物35转化为本发明式(II)化合物的方法。
流程6说明式(III)中间体化合物的制备方法。在适当的溶剂如乙腈水溶液、DMF或DMF水溶液中，用乙二胺36处理化合物32，得到双环氨基甲酸酯中间体(未示出)，然后在适当的有机溶剂如乙醇或丙醇中，通过用稀酸如乙酸或HCl处理将其环化，得到化合物37。
然后去除化合物37的克拉定糖部分，得到化合物38。根据前述采用改进的Swern氧化方法，将38的3-羟基氧化，得到酮39。下列流程9所示为将中间体化合物39转化为本发明的式(III)化合物的方法。
流程6
Figure A9880956700861
流程7说明式(IV)的环状碳酸酯化合物的制备方法。具体地讲，通过在低温(约-30℃)下与羰基二咪唑和六甲基二硅叠氮化钠进行控制的短的时间(约30分钟)反应，可以将根据流程4所示制备的2’-保护的化合物30转化为环状碳酸酯40。或者，在无水条件下，小心控制存在的碱量以防止碱催化的脱羧，使30与氢化钠或氢化锂以及光气、双光气或三光气小心地进行反应，可以制备化合物40。下列流程9所示为将中间体化合物40转化为本发明的式(IV)化合物的方法。
                      流程7
流程8说明式(V)的环状亚甲基化合物的制备方法。在酸存在下用甲醛或者在碱存在下用氯代碘甲烷处理化合物31(根据Hunt等在J.Antibiotics，(1988)，41：1644的方法)，得到保护的11，12-亚甲二氧基化合物41，该化合物为式(V)化合物的中间体。将化合物41水解，得到化合物42。根据前述采用改进的Swern氧化方法，将42的3-羟基氧化，得到酮43。下列流程9所示为将中间体化合物43转化为本发明的式(IV)化合物的方法。
流程8
Figure A9880956700881
流程9描述可以将化合物30、35、39、40或43转化为所需的本发明的式(I)-(V)化合物的方法。用N-碘代琥珀酰亚胺处理化合物30、35、39、40或43，得到其中R1和R2之一为H而另一个为甲基的化合物44。为方便起见，示出R2为甲基。
在碱存在下，用适当的R1-前体化合物如R1-X(其中R1与前述定义相同，X为适当的离去基团如卤化物或磺酸酯像甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯)处理化合物44，得到化合物45。或者，在还原剂如NaBH3CN或H2和Pd/C存在下，用式R*-CHO(当还原时成为R*-CH2-，其为前述的R1部分)的醛进行化合物44的还原烷基化。一般而言，适当的R1-前体化合物为任选由基团如卤原子、C3-C6环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基取代的C1-C6烷基卤化物或磺酸酯。
其它适当的前体化合物为任选由取代基如C1-C6烷氧基、胺基-NR’R”取代的C2-C6烷基卤化物或磺酸酯，在-NR’R”中，R’和R”独立选自氢、C1-C3烷基、由芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基、-NH-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C(O)-O-C1-C6烷基、-O-C(O)-O-C1-C6烷基、-O-C(O)-C1-C6烷基、-CHO、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R”(其中R’和R”与前述定义相同)、-CH(＝N-O-C1-C6烷基)、C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C(＝N-NH-C1-C6烷基)-H和C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基。
其它前体化合物为任选由下列取代基取代的C3-C6链烯基卤化物，所述取代基如卤原子、C3-C6环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基、C1-C6烷氧基、胺基-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、C1-C3烷基、由芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基、-NH-C(O)-C1-C6烷基、-NH-C(O)-O-C1-C6烷基、-O-C(O)-O-C1-C6烷基、-O-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-HC(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R”(其中R’和R”与前述定义相同)、-CH(＝N-O-C1-C6烷基)、-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)和C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基。对于本领域技术人员而言，很明显部分取代基可以不直接在不饱和碳原子上被取代。
其它的前体化合物为任选被取代基如卤原子、C3-C6环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基取代的C3-C6炔基卤化物。
另外的前体化合物为任选被取代基如卤原子、C3-C6环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基取代的C3-C6环烷基卤化物。
然而，也可以用甲酰化剂或式X-C(O)-R’(其中X为卤原子，R’与前述定义相同)或O-(C(O)-R’)2的酰化剂处理化合物44，分别制备其中R1为甲酰基或C(O)-R’的适当的衍生物，得到化合物45。或者，使化合物44与羰基二咪唑反应，得到其中R1为咪唑基羰基的中间体化合物45，然后使该中间体与式HNR’R”的胺反应，得到其中R1为C(O)-NR’R”的化合物45。再者，可以使化合物44与式HOR’醇化合物反应，得到其中R1为C(O)-OR’(其中R’与前述定义相同)的化合物，从而得到化合物45，其中R1为C(O)-O-R’。
也可以在同系化剂(homologating agent)如甲醛或仲甲醛存在下，使化合物44与取代的或未取代的芳基醇反应，得到其中R1为由取代的芳基取代的甲基的化合物。
在光存在下，再次用N-碘代琥珀酰亚胺或用碘处理化合物44，得到其中R1和R2均为H的化合物46。然后在碱存在下，用前述的R1-前体试剂处理化合物46，得到化合物47。
然后，用类似于前述的R1-前体试剂的R2-前体试剂并在类似的条件下处理化合物47，得到适当二取代的化合物48。
在其中R1和R2一起为-(CH2)p-(其中p为3-7)并与它们所连接的氮原子一起形成含有一个氮原子的3-7个碳原子的杂环的情况下，所述前体可以为适当的烷基二卤化物，如1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷或1，7-二溴庚烷。
当式(I)-(V)的Rp为羟基保护基团如乙酸酯或苯甲酸酯时，可以通过用甲醇或乙醇处理对该化合物进行去保护，得到其中Rp为氢的式(I)化合物。当Rp为三烷基甲硅烷基时，可以通过在THF或乙腈中用氟化物处理对该化合物进行去保护，得到其中Rp为氢的式(I)-(V)化合物。
参照下列给出的用于说明而不是用于限制本发明范围的实施例，可以更好地理解前面的描述。
流程9
                       实施例1式(I)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，R1为甲基，R2
                        为氢
步骤1a：流程1的化合物4，V为N-O-(1-异丙氧基环己基)，R为烯丙基，Rp为三甲基甲硅烷基
向2’，4”-双-O-三甲基甲硅烷基红霉素A9-[O-(1-异丙氧基环己基)肟(1.032g，1.00mmol)(根据美国专利号4,990,602的方法制备)的5mlDMSO和5ml THF的溶液中加入新蒸馏的烯丙基溴(0.73ml，2.00mmol)。约5分钟后，用4小时滴加叔丁醇钾(1M 2.0ml，2.0ml)的5ml DMSO和5ml THF溶液。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。真空浓缩有机相，得到为白色泡沫状物的所需化合物(1.062g)。
步骤1b：流程1的化合物5，V为NOH，R为烯丙基
于室温下，向步骤1a产生的化合物(1.7g)的17ml乙腈和8.5ml水溶液中加入9ml乙酸。于室温下数小时后，用200ml甲苯稀释该反应混合物并真空浓缩。发现如此获得的残留物含有未反应的原料，因此又加入乙腈(15ml)、水(70ml)和HOAc(2ml)。2小时后，再加入1mlHOAc。再约3小时后，将该反应混合物置于冰箱过夜。使该反应混合物温热至室温，用200ml甲苯稀释并真空浓缩。用甲苯将残留物洗涤两次，干燥至恒重(1.524g)。
步骤1c：流程1的化合物6，R为烯丙基
在16ml 1∶1的乙醇-水中，用亚硫酸氢钠(700mg)和甲酸(141μl)处理步骤1b得到的化合物(1.225g)，于86℃加热2.5小时。使该反应混合物冷却至室温，用5-6ml水稀释，用1N氢氧化钠碱化至pH为9-10，用乙酸乙酯萃取。用盐水(2×)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品物质经柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到686mg(57％)目标化合物。13C NMR(CDCl3)δ219.3(C-9)，174.8(C-1)，135.5(C-17)，116.3(C-18)，101.9(C-1’)，95.9(C-1”)，79.7(C-5)，78.8(C-6)，78.5(C-3)，74.1(C-12)，72.4(C-3”)，70.6(C-11)，68.1(C-5’)，65.5(C-16)，65.1(C2’)，49.0(C-3”O-CH3)，45.0(C-2)，44.1(C-8)，39.7(NMe2)，37.9(C-4)，37.1(C-10)，34.6(C-2”)，28.4(C-4’)，21.0，20.6(C-3”CH3，C-6’CH3)，20.8(C-14)，18.3(C-6”)，18.1(C-8 CH3)，15.7，15.6(C-2 CH3，C-6 CH3)，11.9(C-10CH3)，10.1(C-15)，8.9(C-4 CH3)。MS(FAB)+m/e 774(M+H)+，812(M+K)+。
步骤1d：流程4的化合物28，R为烯丙基
用10分钟，向步骤1c制备的化合物(7.73g，10.0mmol)的乙醇(25ml)和水(75ml)的悬浮溶液中加入1M盐酸水溶液(18ml)。于室温下，将该反应混合物搅拌9小时，然后于冰箱内放置过夜。加入2M氢氧化钠水溶液(9ml，18mmol)产生白色沉淀。用水稀释该混合物并过滤。用水洗涤固体并真空干燥，得到去-克拉定糖基化合物7(3.11g)。
步骤1e：流程4的化合物29，R为烯丙基，Rp为苯甲酰基
向步骤1d的产物(2.49g，4.05mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酸酐(98％，1.46g，6.48mmol)和三乙胺(0.90ml，6.48mmol)，于室温下将白色悬浮液搅拌26小时。加入5％碳酸钠水溶液，将该混合物搅拌20分钟。用二氯甲烷萃取该混合物。用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色泡沫状物。硅胶层析(30％丙酮-己烷)，得到为白色固体的目标化合物(2.46g)。
步骤1f：流程4的化合物30，R为烯丙基，Rp为苯甲酰基
用5分钟，向-10℃的氮气下的N-氯代琥珀酰亚胺(0.68g，5.07mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲硫(0.43ml，5.92mmol)。于-10℃，将产生的白色淤浆搅拌20分钟，然后加入步骤1e产生的化合物(2.43g，3.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，于-10至-5℃将该反应混合物搅拌30分钟。用5分钟滴加三乙胺(0.47ml，3.38mmol)，于0℃将该反应混合物搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取该反应混合物。用5％碳酸氢钠水溶液将有机相洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色泡沫状物。硅胶层析(30％丙酮-己烷)，得到为白色泡沫状的目标化合物(2.27g)。
步骤1g：式(I)化合物，R为烯丙基，Rp为苯甲酰基，R1为甲基，R2为氢
于0℃、氮气下，向步骤1f的化合物样品(215mg，0.30mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(101mg，0.45mmol)，将该混合物加热至室温。5小时后，加入二氯甲烷(50ml)，用1∶1 5％硫酸氢钠/碳酸钠(pH为9)和盐水洗涤该混合物，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用3∶7丙酮/己烷洗脱，得到粗品产物。将该物质溶于THF(5ml)中，与5％碳酸钠(5ml)一起搅拌2小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释该混合物，用5％碳酸钠和盐水洗涤得到的溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用3∶7丙酮/己烷洗脱，得到目标化合物(75.5mg)。
步骤1h：式(I)化合物，R为烯丙基，Rp为H，R1为甲基，R2为氢
于回流、氮气下，在甲醇中将步骤1g的化合物加热6小时，然后去除溶剂。残留物经硅胶层析，用95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到目标化合物(48.7mg)。C31H53NO10·0.5 H2O的分析计算值：C，61.16；H，8.94；N，2.30。实测值：C，61.33；H，8.89；N，2.24。MSm/e 600(M+H)+。
步骤1i：式(I)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，R1为甲基，R2为氢
向步骤1h的化合物、乙酸钯(II)和三-o-甲苯基膦的乙腈(400ml)混合物中通入氮气。向该溶液中加入3-溴代喹啉和三乙胺。于50℃将该反应混合物加热1小时，于90℃搅拌4天。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析得到目标化合物。
                        实施例2式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为乙酰基，R1为H，
             R2为CH3，W不存在，Rw为H
步骤2a：流程5的化合物31，R为-CH2CH＝CH2，Rp为乙酰基
向实施例1步骤c的化合物样品(405.2g，528mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲氨基吡啶(0.488g，4mmol)和乙酸酐(3.39ml，36mmol)，于室温下将该混合物搅拌3小时。用二氯甲烷稀释该混合物，然后用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。干燥残留物并从乙腈中重结晶，得到目标化合物(491g)。MS m/e 857(M+H)+。
步骤2b：流程5的化合物32，R为-CH2CH＝CH2，Rp为乙酰基
用20分钟，向冷却至-40℃并通入氮气的步骤2a的化合物样品(85.8g，100mmol)的无水THF(500ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(125ml，125mmol)，于-40℃将该混合物搅拌40分钟。于-40℃、氮气下，用30分钟向该混合物中加入羰基二咪唑(3.65g，22.56mmol)的5∶3 THF/DMF(800ml)溶液，于-20℃将该混合物搅拌30分钟。于室温下将该混合物搅拌27小时，然后用乙酸乙酯稀释。用5％碳酸氢钠和盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到目标化合物(124g)，将其直接用于下一个步骤。
步骤2c：流程5的化合物33，R为-CH2CH＝CH2，Rp为乙酰基，W不存在，Rw为H
将步骤2b的化合物(124g)溶于9∶1乙腈/THF(1100ml)中，加入氢氧化铵(28％，200ml)，于室温、氮气下将该混合物搅拌8天。去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中。用5％碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液，经硫酸钠干燥并浓缩，得到目标化合物。MS(FAB)+m/e 882(M+H)+。
步骤2d：流程5的化合物34，R为-CH2CH＝CH2，Rp为乙酰基，W不存在，Rw为H
用20分钟向悬浮于乙醇(200ml)并用水(400ml)稀释的步骤2c化合物样品(69.0g，78.2mmol)溶液中滴加HCl(0.972N，400ml)。将该混合物搅拌4小时，用20分钟再加入HCl(4N，100ml)。将该混合物搅拌18小时，冷却至0℃，然后用30分钟加入氢氧化钠(4N，200ml)至pH约为9。过滤分离目标化合物(35.56g)。
步骤2e：流程5的化合物35，R为-CH2CH＝CH2，Rp为乙酰基，W不存在，Rw为H
用5分钟，向-10℃、氮气下的N-氯代琥珀酰亚胺(2.37g，17.8mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入二甲硫(1.52ml，20.8mmol)。于-10℃将产生的白色淤浆搅拌10分钟，加入步骤2d的化合物(8.10g，11.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液，于-10至-5℃将该反应混合物搅拌30分钟。用10分钟滴加三乙胺(1.99ml，14.3mmol)，于0℃将该反应混合物搅拌1小时。用二氯甲烷萃取该反应混合物。用5％碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色泡沫状物。硅胶层析(用50∶50∶0.5丙酮/己烷/氢氧化铵洗脱)，得到为白色泡沫状物的目标化合物(8.27g)。C35H56N2O11的分析计算值：C，61.75；H，8.29；N，4.11。实测值：C，62.25；H，8.50；N，4.28。
步骤2f：流程5的化合物35，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为乙酰基，W不存在，Rw为H
向步骤2e的化合物(46.36g，68.2mmol)、乙酸钯(II)(3.055g，13.6mmol)和三-o-甲苯基膦(8.268g，27.2mmol)的乙腈(400ml)混合物中通入氮气。通过注射器向该溶液中加入3-溴代喹啉(18.45ml，136mmol)和三乙胺(18.92ml，13.6mmol)。于50℃将该反应混合物加热1小时，于90℃搅拌4天。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(用50∶50∶0.5丙酮/己烷/氢氧化铵洗脱)，得到为白色泡沫状物的目标化合物(46.56g)。MS m/e 808(M+H)+。
步骤2e：式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为乙酰基，R1为H，R2为CH3，W不存在，Rw为H
于0℃、氮气下，向步骤2f的化合物样品(2.65g，3.3mmol)的干燥乙腈(110ml)溶液中分次加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.887g，3.94mmol)，于5℃将该混合物放置过夜。然后将该混合物再冷却至0℃，再加入N-碘代琥珀酰亚胺(371mg)。然后，将该混合物温热至室温，用甲醇稀释并搅拌过夜。真空去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中。用5％碳酸钠和盐水洗涤溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用含有0.5％氢氧化铵的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。产物再层析，用1∶1∶0.5-3∶1∶0.5丙酮/己烷/氢氧化铵洗脱，得到目标化合物(260mg)。MS m/e 794(M+H)+。
                      实施例3式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
             Rw为H，R1为H，R2为CH3
步骤3a：流程5的化合物35，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H
将实施例2步骤2f的化合物样品在甲醇中搅拌过夜。去除溶剂，将产物不经进一步纯化使用。
步骤3b：式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，R1为H，R2为CH3，W不存在，Rw为H
于0℃、氮气下，向步骤3a的化合物样品(382mg，0.500mmol)的无水乙腈(20ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(125mg，0.600mmol)，然后将该混合物温热至室温。放置过夜后，用乙酸乙酯稀释该混合物。用5％亚硫酸钠、5％碳酸钠和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用含有0.5％二甲胺的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(201mg)。C41H57N3O10的高分辨MS计算值：752.4122。实测值：752.4145。
                      实施例4式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
           Rw为H，R1为乙酰基，R2为CH3
于0℃，向实施例3的化合物样品(193mg，0.260mmol)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.109ml，0.780mmol)。将该溶液搅拌5分钟，然后加入乙酸酐(0.024ml，0.260mmol)，将该混合物搅拌2小时。再加入一份乙酸酐(0.005ml)，于室温下将该混合物搅拌过夜，于回流下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(91.7mg)。MSm/e 794(M+H)+。
                      实施例5式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
      Rw为H，R1为CH2C(O)-O-CH2CH3，R2为CH3
向实施例3的化合物样品(120mg，0.160mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氢钠(67.2mg，0.800mmol)和溴代乙酸乙酯(0.020ml，0.180mmol)，于室温、氮气下将该混合物搅拌4天。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(60mg)。MS m/e 838(M+H)+。
                      实施例6式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
         Rw为H，R1为CH2CH＝CH2，R2为CH3
向实施例3的化合物样品(120mg，0.160mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氢钠(67.2mg，0.800mmol)和烯丙基溴(0.016ml，0.180mmol)，于室温、氮气下将该混合物搅拌4天。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(69mg)。MS m/e 792(M+H)+。
                      实施例7式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
          Rw为H，R1为CH2CH2F，R2为CH3
向实施例2的化合物样品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氢钠(84mg，1.00mmol)和1-溴-2-氟乙烷(0.016ml，0.220mmol)，于室温、氮气下将该混合物搅拌4小时。再加入一份1-溴-2-氟乙烷(0.010ml，0.100mmol)，然后将该混合物于室温下搅拌过夜，于回流下搅拌2小时。再加入一份1-溴-2-氟乙烷(0.005ml，0.050mmol)，然后于回流下将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(73.3mg)。MS m/e 798(M+H)+。
                      实施例8式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
          Rw为H，R1为CH2-苯基，R2为CH3
向实施例2的化合物样品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氢钠(84mg，1.00mmol)和苄基溴(0.020ml，0.220mmol)，于室温、氮气下将该混合物搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(118mg)。MS m/e 842(M+H)+。
                      实施例9式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
          Rw为H，R1为CH2-CN，R2为CH3
向实施例3的化合物样品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氢钠(84mg，1.00mmol)和溴代乙腈(0.015ml，0.220mmol)，于室温、氮气下将该混合物搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(106.7mg)。MS m/e 791(M+H)+。
                      实施例10式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
         Rw为H，R1为CH2-C≡CH，R2为CH3
向实施例3的化合物样品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氢钠(84mg，1.00mmol)和炔丙基溴(80％甲苯溶液，0.026ml，0.220mmol)，于室温、氮气下将该混合物搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(90mg)。 MS m/e 790(M+H)+。
                      实施例11式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
         Rw为H，R1为CH2CH2CH3，R2为CH3
向实施例3的化合物样品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氢钠(84mg，1.00mmol)和1-溴丙烷(0.020ml，0.220mmol)，于室温、氮气下将该混合物搅拌48小时，于60℃搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(80mg)。MS m/e 794(M+H)+。
                      实施例12式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
         Rw为H，R1为CH2-环丙基，R2为CH3
向实施例3的化合物样品(150mg，0.200mmol)的乙腈溶液中加入碳酸氢钠(84mg，1.00mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.021ml，0.220mmol)，于室温、氮气下将该混合物搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(90.5mg)。MS m/e 806(M+H)+。
                      实施例13式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
           Rw为H，R1为环丙基，R2为CH3
向实施例3的化合物样品(150mg，0.200mmol)的甲醇溶液中加入乙酸(0.114ml，2.00mmol)和((1-乙氧基环丙基)氧基)三甲基硅烷(0.200ml，1.00mmol)，于氮气下搅拌该混合物。于氮气下加入NaBH3CN(63mg，1.00mmol)，于室温下将该混合物搅拌2小时，于回流下搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(54.4mg)。MS m/e 792(M+H)+。
                      实施例14式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
        Rw为H，R1为CH2-(3-吡啶基)，R2为CH3
向实施例3的化合物样品(150mg，0.200mmol)的甲醇溶液中加入乙酸(0.114ml，2.00mmol)和3-吡啶基甲醛(0.094ml，1.00mmol)，于0℃、氮气下搅拌该混合物。于氮气下加入NaBH3CN(63mg，1.00mmol)，将该混合物温热至室温并搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析，用含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物(132mg)。 MS m/e 843(M+H)+。
                      实施例15式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
         Rw为H，R1为CH2-(环-C3H5)，R2为CH3
于室温、氮气下，顺序用碳酸氢钠(84mg，1.1mmol)和(溴甲基)环丙烷(21μl，0.22mmol)处理实施例1的样品(150mg，0.20mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室温下搅拌18小时，再用一个相当量的(溴甲基)环丙烷处理，搅拌18小时，用N，N-二异丙基乙胺(174μl，1.1mmol)和另外两个相当量的(溴甲基)环丙烷处理，搅拌4天，用乙酸乙酯(10ml)稀释，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到90.5mg为白色固体的所需化合物。MS(ESI(+))806(M+H)+。
                      实施例16式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
         Rw为H，R1为CH2CH2CH3，R2为CH3
于室温、氮气下，顺序用碳酸氢钠(84mg，1.1mmol)和1-溴丙烷(20μl，0.22mmol)处理实施例1的样品(150mg，0.20mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室温下搅拌18小时，再用一个相当量的1-溴丙烷处理，搅拌18小时，用N，N-二异丙基乙胺(174μl，1.1mmol)处理，温热至60℃ 18小时，冷却至室温，用另外两个相当量的1-溴丙烷处理，用乙酸乙酯(10ml)稀释，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到80mg为白色固体的所需化合物。MS(ESI(+))794(M+H)+。
                      实施例17式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
        Rw为H，R1为CH2CH＝CHC6H5，R2为CH3
于室温、氮气下，用碳酸钾(230mg，1.1mmol)和肉桂基溴(55.5μl，0.37mmol)处理实施例1样品(260.64mg，0.33mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室温下搅拌48小时，用乙酸乙酯(10ml)稀释，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到180mg为白色固体的所需化合物。MS(ESI(+))869(M+H)+。
                      实施例18式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
    Rw为H，R1为CH2C(＝CH2)C(O)OCH3，R2为CH3
于室温、氮气下，用碳酸钾(230mg，1.1mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(45.08μl)处理实施例1样品(260.64mg，0.33mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室温下搅拌48小时，用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到233mg为白色固体的所需化合物。MS(ESI(+))850(M+H)+。
                      实施例19式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
        Rw为H，R1为CH2C(＝CH2)CH3，R2为CH3
于室温、氮气下，用碳酸钾(230mg，1.1mmol)和3-溴-2-甲基丙烯(37.81μl)处理实施例1样品(260.64mg，0.33mmol)的乙腈(2ml)溶液，于室温下搅拌48小时，用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到176.4mg为白色固体的所需化合物。MS(ESI(+))804(M+H)+。
                      实施例20式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
          Rw为H，R1为环-C3H5，R2为CH3
于室温、氮气下，顺序用乙酸(114μl，2.00mmol)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(200μl，1.00mmol)和NaBH3CN(63mg，1.00mmol)处理实施例1的样品(150mg，0.200mmol)的甲醇(5ml)溶液，于室温下搅拌2小时，加热至回流12小时，用乙酸乙酯(30ml)稀释，用5％碳酸钠和盐水依次洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷溶液至5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到54.4mg为白色固体的所需化合物。MS(ESI(+))792(M+H)+。C44H61N3O10的HRMS(ESI(+))m/z计算值：814.4249(M+Na)+。实测值：814.4243。
                      实施例21式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
        Rw为H，R1为CH2-(3-吡啶基)，R2为CH3
于0℃、氮气下，顺序用乙酸(114μl，2.00mmol)、3-吡啶甲醛(94μl，1.00mmol)和氰基硼氢化钠(63mg，1.00mmol)处理实施例1的样品的甲醇(5ml)溶液，在搅拌下用18小时温热至室温，用乙酸乙酯(30ml)稀释，用5％碳酸钠、2％三(羟甲基)氨基甲烷和盐水依次洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到132mg(78％)为灰白色泡沫状物的所需化合物。MS(APCI)843(M+H)+。
C47H63N4O10的HRMS(ESI(+))m/z计算值：843.4544(M+H)+。实测值：843.4562。分析计算值：C，66.96；H，7.41；N，6.65。实测值：C，66.97；H，7.45；N，6.57。
                      实施例22式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
      Rw为H，R1为CH2-(3-羟基苯基)，R2为CH3
于0℃、氮气下，用3-羟基苯甲醛(122mg，1.00mmol)处理实施例1的样品(150mg，0.200mmol)的甲醇(5ml)溶液，搅拌5-10分钟，用乙酸(114μl，2.00mmol)处理，于0℃搅拌10-15分钟，用氰基硼氢化钠(63mg，1.00mmol)处理，用18小时温热至室温，搅拌48小时，用乙酸乙酯(20ml)处理，用5％碳酸氢钠、2％三(羟甲基)氨基甲烷和盐水依次洗涤。如果萃取物水溶液碱性太高(pH为10-12)并含有产物，那么则用氯化铵处理并用乙酸乙酯回萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到97.1mg为黄色固体的所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 858(M+H)+。
                      实施例23式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲基苯基)，R2为CH3
在1英钱管形瓶中用仲甲醛(2当量)处理实施例1的样品(28mg，0.037mmol)和3-叔丁基-5-甲基苯酚(1.5-2.0当量)的甲苯(1ml)溶液，加热至90℃18小时并浓缩。如果需要，管形瓶未加盖并加热，以使甲苯蒸发并使反应完成。残留物经硅胶柱层析纯化，用丙酮洗脱，得到所需产物。
MS(ESI(+))m/z 928(M+H)+。
                      实施例24式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3，4-二甲基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品、仲甲醛和3，4-二甲基苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 886(M+H)+。
                      实施例25式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-(2-丙烯基)苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-烯丙基-5-甲氧基苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 928(M+H)+。
                      实施例26式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-甲氧基-5-甲基苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 902(M+H)+。
                      实施例27式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-5-环戊基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-环戊基苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 926(M+H)+。
                      实施例28式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-5-甲酰氨基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-羟基苯甲酰胺反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 901(M+H)+。
                      实施例29式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)，
                     R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-(3-羟基苯基)-丙酸甲酯反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 944(M+H)+。
                      实施例30式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲基-5-氟苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-氟-5-甲基苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 890(M+H)+。
                      实施例31式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-乙酰基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和1-(3-羟基-5-甲氧基-苯基)乙酮反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 930(M+H)+。
                      实施例32式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
   Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-溴苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-溴苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 936(M+H)+。
                      实施例33式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-烷氧基羰基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 946(M+H)+。
                      实施例34式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
  Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-乙基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-乙基苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 886(M+H)+。
                      实施例35式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
 Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-5-异丁基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-仲丁基苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 914(M+H)+。
                      实施例36式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲基-5-二乙基氨基-6-甲基苯基)，R2
                       为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-二乙氨基甲基-2，5-二甲基苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 971(M+H)+。
                      实施例37式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-4-甲基-5-溴-6-甲基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-溴-2，4-二甲基苯酚反应，得到所需化合物。
MS(ESI(+))m/z 964(M+H)+。
                      实施例38式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，
 Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-羟甲基苯基)，R2为CH3
根据实施例9所述方法，使实施例1的样品(28mg，0.037mmol)、仲甲醛和3-羟甲基苯酚反应，得到所需化合物。

Claims (15)

1.选自下列结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
Figure A9880956700021
Figure A9880956700031
其中：R1和R2在R1和R2不同时为甲基的前提下独立选自：
(1)氢，
(2)任选被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，
    (f)取代的杂芳基，
    (g)-CHO，
    (h)-C(O)-C1-C6烷基，和
    (i)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，
(3)任选被选自下列的取代基取代的C2-C6烷基
    (a)C1-C6烷氧基，
    (b)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，
    (c)-NH-C(O)-C1-C6烷基，
    (d)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (e)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (f)-O-C(O)-C1-C6烷基，
    (g)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，
    (h)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
    (i)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，和
    (j)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
(4)任选被选自下列的取代基取代的C3-C6链烯基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，
    (f)取代的杂芳基，
    (g)-NH-C(O)-C1-C6烷基，
    (h)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (i)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (j)-O-C(O)-C1-C6烷基，
    (k)-CHO，
    (l)-C(O)-C1-C6烷基，
    (m)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，
    (n)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，
    (o)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
    (p)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，
    (q)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，和
    (r)-C(O)-O-C1-C6烷基，
(5)任选被选自下列的取代基取代的C3-C6炔基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，和
    (f)取代的杂芳基，
(6)C3-C6环烷基，
(7)-CHO，
(8)-C(O)-C1-C6烷基，
(9)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，和
(10)-C(O)-O-C1-C6烷基，
或者R1和R2一起为-(CH2)p-，其中p为3-7，它们与它们所连接的氮原子一起形成含有一个氮原子和3-7个碳原子的杂环；
R选自
(1)被选自下列的取代基取代的甲基
    (a)-CN，
    (b)-F，
    (c)-CO2R3，其中R3为C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基或杂芳基取代的C1-C3烷基，
    (d)-S(O)n-R3，其中n为0、1或2，R3与前述定义相同，
    (e)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (f)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5独立选自
        (i)氢，
        (ii)C1-C3烷基，
        (iii)芳基取代的C1-C3烷基，
        (iv)取代的芳基取代的C1-C3烷基，
        (v)杂芳基取代的C1-C3烷基，和
        (vi)取代的杂芳基取代的C1-C3烷基，
    (g)芳基，
    (h)取代的芳基，
    (i)杂芳基，
    和
    (j)取代的杂芳基，
(2)C2-C10烷基，
(3)由一个或多个选自下列的取代基取代的C2-C10烷基
    (a)卤原子，
    (b)羟基，
    (c)C1-C3烷氧基，
    (d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，
    (e)氧代，
    (f)-N3，
    (g)-CHO，
    (h)-O-SO2-(取代的C1-C6烷基)，
    (i)-NR6R7，其中R6和R7选自
        (i)氢，
        (ii)C1-C12烷基，
        (iii)取代的C1-C12烷基，
        (iv)C1-C12链烯基，
        (v)取代的C1-C12链烯基，
        (vi)C1-C12炔基，
        (vii)取代的C1-C12炔基，
        (viii)芳基，
        (ix)C3-C8环烷基，
        (x)取代的C3-C8环烷基，
        (xi)取代的芳基，
        (xii)杂环烷基，
        (xiii)取代的杂环烷基，
        (xiv)芳基取代的C1-C12烷基，
        (xv)取代的芳基取代的C1-C12烷基，
        (xvi)杂环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xvii)取代的杂环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xviii)C3-C8环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xix)取代的C3-C8环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xx)杂芳基，
        (xxi)取代的杂芳基，
        (xxii)杂芳基取代的C1-C12烷基，
        和
        (xxiii)取代的杂芳基取代的C1-C12烷基，
        或者
    R6和R7与它们所连接的原子一起形成可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代的3-10元杂环烷基环
        (i)卤原子，
        (ii)羟基，
        (iii)C1-C3烷氧基，
        (iv)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，
        (v)氧代，
        (vi)C1-C3烷基，
        (vii)卤代-C1-C3烷基，
        和
        (vii)C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，
    (j)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (k)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (l)＝N-O-R3，其中R3与前述定义相同，
    (m)-C≡N，
    (n)-O-S(O)n-R3，其中n和R3与前述定义相同，
    (o)芳基，
    (p)取代的芳基，
    (q)杂芳基，
    (r)取代的杂芳基，
    (s)C3-C8环烷基，
    (t)取代的C3-C8环烷基，
    (u)由杂芳基取代的C1-C12烷基，
    (v)杂环烷基，
    (w)取代的杂环烷基，
    (x)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (y)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (z)＝N-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (aa)＝N-R3，其中R3与前述定义相同，
    (bb)＝N-NH-C(O)-R4，其中R4与前述定义相同，
    和
    (cc)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
(4)被选自下列的取代基取代的C3链烯基
    (a)卤原子，
    (b)-CHO，
    (c)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (d)-C(O)-R4，其中R4与前述定义相同，
    (e)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (f)-C≡N，
    (g)芳基，
    (h)取代的芳基，
    (i)杂芳基，
    (j)取代的杂芳基，
    (k)C3-C7环烷基，
    和
    (l)杂芳基取代的C1-C12烷基，
(5)C4-C10链烯基，
(6)被一个或多个选自下列的取代基取代的C4-C10链烯基
    (a)卤原子，
    (b)C1-C3烷氧基，
    (c)氧代，
    (d)-CHO，
    (e)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (f)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (g)-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (h)＝N-O-R3，其中R3与前述定义相同，
    (i)C≡N，
    (j)-O-S(O)n-R3，其中n为0、1或2，R3与前述定义相同，
    (k)芳基，
    (l)取代的芳基，
    (m)杂芳基，
    (n)取代的杂芳基，
    (o)C3-C7环烷基，
    (p)杂芳基取代的C1-C12烷基，
    (q)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (r)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (s)＝N-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (t)＝N-R3，其中R3与前述定义相同，
    (u)＝N-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    和
    (v)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
(7)C3-C10炔基，
和
(8)被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C10炔基
    (a)三烷基甲硅烷基，
    (b)芳基，
    (c)取代的芳基，
    (d)杂芳基，
    和
    (e)取代的杂芳基，
前提为当R为烯丙基且R1为甲基时，那么R2不为H；
Rp为氢或羟基保护基团；
Rw选自
(1)氢，
(2)被一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-C6烷基
    (a)芳基，
    (b)取代的芳基，
    (c)杂芳基，
    (d)取代的杂芳基，
(3)选自进一步被-CH2-M-R8取代的如前述定义的选择(2)的基团，其中M选自
    (i)-O-，
    (ii)-NH-，
    (iii)-N(CH3)-，
    (iv)-S(O)n-，其中n与前述定义相同，
    (v)-NH-C(O)-，和
    (vi)-C(O)-NH-，
    和
    R8选自
    (i)-(CH2)n-芳基，其中n与前述定义相同，
    (ii)-(CH2)n-取代的芳基，其中n与前述定义相同，
    (iii)-(CH2)n-杂芳基，其中n与前述定义相同，
    (iv)-(CH2)n-取代的杂芳基，其中n与前述定义相同，
    和
    (v)-(CH2)n-杂环烷基，其中n与前述定义相同，
    且
    W不存在或选自-O-、-NH-和-N(CH3)-。
2.权利要求1的化合物，它选自下列化合物：式(I)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，R1为甲基，R2为氢；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为乙酰基，R1为H，R2为CH3，W不存在，Rw为H；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为H，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为乙酰基，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2C(O)-O-CH2CH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH＝CH2，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH2F，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-苯基，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-CN，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-C≡CH，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH2CH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-环丙基，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为环丙基，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(3-吡啶基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(环-C3H5)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH2CH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2CH＝CHC6H5，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2C(＝CH2)C(O)OCH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2C(＝CH2)CH3，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为环-C3H5，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(3-吡啶基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(3-羟基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3，4-二甲基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-(2-丙烯基)苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-5-环戊基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-5-甲酰氨基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲基-5-氟苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-乙酰基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-溴苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲氧基-5-烷氧基羰基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-乙基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-5-异丁基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-甲基-5-二乙基氨基-6-甲基苯基)，R2为CH3；式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-4-甲基-5-溴代-6-甲基苯基)，R2为CH3；和式(II)化合物，R为-CH2CH＝CH-(3-喹啉基)，Rp为H，W不存在，Rw为H，R1为CH2-(2-羟基-3-羟甲基苯基)，R2为CH3。
3.治疗细菌感染的药用组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
4.治疗细菌感染的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯的药用组合物。
5.具有式(I)的权利要求1的化合物
6.具有式(II)的权利要求1的化合物
Figure A9880956700142
7.具有式(IIII)的权利要求1的化合物
Figure A9880956700151
8.具有式(IV)的权利要求1的化合物
Figure A9880956700152
9.具有式(V)的权利要求1的化合物
Figure A9880956700153
10.制备选自下列的化合物的方法：
Figure A9880956700161
Figure A9880956700171
其中
R1和R2在R1和R2不同时为甲基的前提下独立选自：
(1)氢，
(2)任选被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，
    (f)取代的杂芳基，
    (g)-CHO，
    (h)-C(O)-C1-C6烷基，和
    (i)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”独立选自氢、C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，
(3)任选被选自下列的取代基取代的C2-C6烷基
    (a)C1-C6烷氧基，
    (b)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，
    (c)-NH-C(O)-C1-C6烷基，
    (d)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (e)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (f)-O-C(O)-C1-C6烷基，
    (g)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，
    (h)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
    (i)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，和
    (j)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
(4)任选被选自下列的取代基取代的C3-C6链烯基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，
    (f)取代的杂芳基，
    (g)-NH-C(O)-C1-C6烷基，
    (h)-NH-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (i)-O-C(O)-O-C1-C6烷基，
    (j)-O-C(O)-C1-C6烷基，
    (k)-CHO，
    (l)-C(O)-C1-C6烷基，
    (m)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，
    (n)-CH(＝N-O-C1-C6烷基)，
    (o)-C(＝N-O-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，
    (p)-CH(＝N-NH-C1-C6烷基)，
    (q)-C(＝N-NH-C1-C6烷基)-C1-C6烷基，和
    (r)-C(O)-O-C1-C6烷基，
(5)任选被选自下列的取代基取代的C3-C6炔基
    (a)卤原子，
    (b)C3-C6环烷基，
    (c)芳基，
    (d)取代的芳基，
    (e)杂芳基，和
    (f)取代的杂芳基，
    (6)C3-C6环烷基，
    (7)-CHO，
    (8)-C(O)-C1-C6烷基，
    (9)-C(O)-NR’R”，其中R’和R”与前述定义相同，和
    (10)-C(O)-O-C1-C6烷基，
或者R1和R2一起为-(CH2)p-，其中p为3-7，它们与它们所连接的氮原子一起形成含有一个氮原子和3-7个碳原子的杂环；
R选自
(1)被选自下列的取代基取代的甲基
    (a)-CN，
    (b)-F，
    (c)-CO2R3，其中R3为C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基或杂芳基取代的C1-C3烷基，
    (d)-S(O)n-R3，其中n为0、1或2，R3与前述定义相同，
    (e)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (f)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5独立选自
        (i)氢，
        (ii)C1-C3烷基，
        (iii)芳基取代的C1-C3烷基，
        (iv)取代的芳基取代的C1-C3烷基，
        (v)杂芳基取代的C1-C3烷基，和
        (vi)取代的杂芳基取代的C1-C3烷基，
    (g)芳基，
    (h)取代的芳基，
    (i)杂芳基，
    和
    (j)取代的杂芳基，
(2)C2-C10烷基，
(3)由一个或多个选自下列的取代基取代的C2-C10烷基
    (a)卤原子，
    (b)羟基，
    (c)C1-C3烷氧基，
    (d)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，
    (e)氧代，
    (f)-N3，
    (g)-CHO，
    (h)-O-SO2-(取代的C1-C6烷基)，
    (i)-NR6R7，其中R6和R7选自
        (i)氢，
        (ii)C1-C12烷基，
        (iii)取代的C1-C12烷基，
        (iv)C1-C12链烯基，
        (v)取代的C1-C12链烯基，
        (vi)C1-C12炔基，
        (vii)取代的C1-C12炔基，
        (viii)芳基，
        (ix)C3-C8环烷基，
        (x)取代的C3-C8环烷基，
        (xi)取代的芳基，
        (xii)杂环烷基，
        (xiii)取代的杂环烷基，
        (xiv)芳基取代的C1-C12烷基，
        (xv)取代的芳基取代的C1-C12烷基，
        (xvi)杂环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xvii)取代的杂环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xviii)C3-C8环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xix)取代的C3-C8环烷基取代的C1-C12烷基，
        (xx)杂芳基，
        (xxi)取代的杂芳基，
        (xxii)杂芳基取代的C1-C12烷基，
        和
        (xxiii)取代的杂芳基取代的C1-C12烷基，
        或者
    R6和R7与它们所连接的原子一起形成可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代的3-10元杂环烷基环
        (i)卤原子，
        (ii)羟基，
        (iii)C1-C3烷氧基，
        (iv)C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基，
        (v)氧代，
        (vi)C1-C3烷基，
        (vii)卤代-C1-C3烷基，
        和
        (vii)C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，
    (j)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (k)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (l)＝N-O-R3，其中R3与前述定义相同，
    (m)-C≡N，
    (n)-O-S(O)n-R3，其中n和R3与前述定义相同，
    (o)芳基，
    (p)取代的芳基，
    (q)杂芳基，
    (r)取代的杂芳基，
    (s)C3-C8环烷基，
    (t)取代的C3-C8-环烷基，
    (u)由杂芳基取代的C1-C12烷基，
    (v)杂环烷基，
    (w)取代的杂环烷基，
    (x)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (y)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (z)＝N-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (aa)＝N-R3，其中R3与前述定义相同，
    (bb)＝N-NH-C(O)-R4，其中R4与前述定义相同，
    和
    (cc)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
(4)被选自下列的取代基取代的C3链烯基
    (a)卤原子，
    (b)-CHO，
    (c)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (d)-C(O)-R4，其中R4与前述定义相同，
    (e)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (f)-C≡N，
    (g)芳基，
    (h)取代的芳基，
    (i)杂芳基，
    (j)取代的杂芳基，
    (k)C3-C7环烷基，
    和
    (l)杂芳基取代的C1-C12烷基，
(5)C4-C10链烯基，
(6)被一个或多个选自下列的取代基取代的C4-C10链烯基
    (a)卤原子，
    (b)C1-C3烷氧基，
    (c)氧代，
    (d)-CHO，
    (e)-CO2R3，其中R3与前述定义相同，
    (f)-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (g)-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (h)＝N-O-R3，其中R3与前述定义相同，
    (i)C≡N，
    (j)-O-S(O)n-R3，其中n为0、1或2，R3与前述定义相同，
    (k)芳基，
    (l)取代的芳基，
    (m)杂芳基，
    (n)取代的杂芳基，
    (o)C3-C7环烷基，
    (p)杂芳基取代的C1-C12烷基，
    (q)-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    (r)-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
    (s)＝N-NR6R7，其中R6和R7与前述定义相同，
    (t)＝N-R3，其中R3与前述定义相同，
    (u)＝N-NH-C(O)-R3，其中R3与前述定义相同，
    和
    (v)＝N-NH-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与前述定义相同，
(7)C3-C10炔基，
和
(8)被一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C10炔基
    (a)三烷基甲硅烷基，
    (b)芳基，
    (c)取代的芳基，
    (d)杂芳基，
    和
    (e)取代的杂芳基，
前提为当R为烯丙基且R1为甲基时，那么R2不为H；
Rp为氢或羟基保护基团；
Rw选自
(1)氢，
(2)被一个或多个选自下列的取代基任选取代的C1-C6烷基
    (a)芳基，
    (b)取代的芳基，
    (c)杂芳基，
    (d)取代的杂芳基，
(3)选自进一步被-CH2-M-R8取代的如前述定义的选择(2)的基团，其中M选自
    (i)-O-，
    (ii)-NH-，
    (iii)-N(CH3)-，
    (iv)-S(O)n-，其中n与前述定义相同，
    (v)-NH-C(O)-，和
    (vi)-C(O)-NH-，
    和
    R8选自
    (i)-(CH2)n-芳基，其中n与前述定义相同，
    (ii)-(CH2)n-取代的芳基，其中n与前述定义相同，
    (iii)-(CH2)n-杂芳基，其中n与前述定义相同，
    (iv)-(CH2)n-取代的杂芳基，其中n与前述定义相同，
    和
    (v)-(CH2)n-杂环烷基，其中n与前述定义相同，
    且
    W不存在或选自-O-、-NH-和-N(CH3)-，该方法包括：
(a)顺序使选自下列的化合物的3’-氮去甲基化
Figure A9880956700261
Figure A9880956700271
其中R和Rp与前述定义相同；和
(b)顺序使步骤(a)的化合物与R1-和R2-前体化合物反应。
11.权利要求10的方法，其中所述3’-氮的去甲基可以通过使所述化合物与N-碘代琥珀酰亚胺反应得到具有3’-NHCH3基团的相应化合物来达到。
12.权利要求11的方法，其中在步骤(b)中使所述化合物与选自下列的R1-前体反应：(i)与R1-X反应，其中R1与前述定义相同，X为氢卤酸根或磺酸根离去基团，(ii)与式R*-CHO的醛反应，接着还原得到R*-CH2，R1与前述定义相同，(iii)与羰基二咪唑反应，得到其中R1为咪唑基羰基的中间体化合物，并使该中间体与其中R’和R”与前述定义相同的式HNR’R”的胺反应，得到其中R1为C(O)-NR’R”的化合物，(iv)与其中R’与前述定义相同的式HOR’醇反应，得到其中R1为C(O)-OR’的化合物，(v)与其中X为卤原子且R’与前述定义相同的式X-C(O)-R’或O-(C(O)-R’)2的酰化剂反应，得到其中R1为C(O)R’的化合物，和(vi)与取代的或未取代的芳基醇和选自甲醛或仲甲醛的同系化剂(homologating agent)反应，得到其中R1为由取代的芳基取代的甲基的化合物。
13.权利要求11的方法，它还包括在光存在下用碘代琥珀酰亚胺或碘处理所述化合物，得到具有3’-NH2基团的相应化合物。
14.权利要求13的方法，它还包括用R1-前体处理所述化合物，得到具有3’-NHR1CH3基团的化合物，其中所述R1-前体选自：(i)R1-X，其中R1与前述定义相同，X为氢卤酸根或磺酸根离去基团，(ii)式R*-CHO的醛，接着还原得到R*-CH2，R1与前述定义相同，(iii)羰基二咪唑，得到其中R1为咪唑基羰基的中间体化合物，并使该中间体与其中R’和R”与前述定义相同的式HNR’R”的胺反应，得到其中R1为C(O)-NR’R”的化合物，(iv)其中R’与前述定义相同的式HOR’醇，得到其中R1为C(O)-OR’的化合物，(v)其中X为卤原子且R’与前述定义相同的式X-C(O)-R’或O-(C(O)-R’)2的酰化剂，得到其中R1为C(O)R’的化合物，和(vi)取代的或未取代的芳基醇和选自甲醛或仲甲醛的同系化剂，得到其中R1为由取代的芳基取代的甲基的化合物。
15.权利要求14的方法，它还包括用R2-前体化合物处理所述化合物，得到具有3’-NR1R2基团的化合物，其中所述R2-前体选自：(i)R2-X，其中R2与前述定义相同，X为氢卤酸根或磺酸根离去基团，(ii)式R*-CHO的醛，接着还原得到R*-CH2-，R2与前述定义相同，(iii)羰基二咪唑，得到其中R2为咪唑基羰基的中间体化合物，并使该中间体与其中R’和R”与前述定义相同的式HNR’R”的胺反应，得到其中R2为C(O)-NR’R”的化合物，(iv)式HOR’的醇，得到其中R2为C(O)-OR’的化合物，(v)其中X为卤原子且R’与前述定义相同的式X-C(O)-R’或O-(C(O)-R’)2的酰化剂，得到其中R2为C(O)R’的化合物，和(vi)取代的或未取代的芳基醇和选自甲醛或仲甲醛的同系化剂，得到其中R1为由取代的芳基取代的甲基的化合物。
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