CN1197870C - 一种红霉素衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可用于有效合成6-O-取代的酮内酯衍生物的制剂方法，该方法包括一个经由6，9-环状缩醛5-O-德糖胺基红霉素内酯衍生物、通过9-位侧选择性裂解环状缩醛的C-O键而在6-位上引入一个取代基的特征步骤，在9-和3-位转化为羰基的步骤，和11，12-环氨基甲酸酯化步骤，从而得到6-O-取代的酮内酯衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及红霉素衍生物的制备方法及其中间体，尤其涉及从红霉素起始制备6-O-取代的酮内酯(ketolide)衍生物的方法及其中间体。
背景技术
大环内酯类抗生素，包括红霉素A，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等具有强抗菌活性，已广泛用作由这些细菌引起的感染的治疗药。此外，已合成了许多红霉素衍生物，目的是改善红霉素A的药动学性质，其中某些已在临床用作出色的抗生素。例如，克拉霉素(6-O-甲基红霉素A，美国专利No.4331803)因其优良的生物学性能，现已广泛用作呼吸道感染的治疗药。最近报道了一些统称为酮内酯的衍生物，它们对大环内酯耐药菌有强抗菌活性。这些衍生物的结构特征在于红霉素A3-位上的克拉定糖基被除去，并被转化为羰基，6-位上的羟基被烷基化，而11-和12-位上的羟基转化为环氨基甲酸酯。这些酮内酯中的一个是3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯(erythronolide)A 11，12-环氨基甲酸酯(美国专利No.5866549，以及药物化学杂志[J.MedicinalChemistry]第43卷1045-1049页(2000))，其对引起呼吸道感染的大环内酯敏感性和大环内酯抗性细菌均具有强抗菌活性。如上文所提到的，该化合物是通过在三个位置，即6-、3-和11，12-位上进行修饰而制备的。所报道的制备方法是：一旦将9-位上的羰基转化为肟衍生物后，对6-位进行修饰并重新在9-位上生成羰基，因此可见这种制备方法需要许多步骤，很复杂。
本发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供制备红霉素衍生物的方法及其中间体，特别是提供用于有效合成6-O-取代的酮内酯衍生物的制备方法。
解决问题的方式
经过勤奋研究，本发明的发明人已找到了一种制备6-O-取代的酮内酯衍生物的方法，该方法包括联合以下步骤：经由6，9-环状缩醛5-O-德糖胺基红霉素内酯衍生物、通过9-位侧选择性裂解环状缩醛的C-O键而在6-位上引入取代基的特征性步骤，在9-和3-位转化为羰基的步骤和11，12-环氨基甲酸酯化的步骤，由此完成了本发明。该方法特别可用于合成据近期报道具有强抗菌活性的3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯以及类似物质。
也就是说，本发明涉及如下文所定义的化合物(V)的制备方法，该方法包括以下步骤：
(A)通过红霉素与乙二醇碳酸酯反应，随后将9-位上的酮还原，和可选地保护2’-和/或4”-位上的羟基，提供下式化合物(I)：
其中R1和R2可以相同或不同，为氢原子，式-CO-RA-其中RA是C1-3烷基、被1-3个卤原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基或被1-3个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、氰基、卤原子、乙酰基、苯基和羟基的原子/取代基取代的苯基，或被2-3个选自C1-4烷基、苯基和苄基的取代基取代的甲硅烷基，
(B)将化合物(I)与式(1)化合物反应：
其中A是CH＝CH或C≡C；R5和R6可以相同或不同，为C1-7烷基，
并可选地保护所形成的3-羟基，得到下式化合物(II)：
其中R3与上述R1定义相同；R2和A如上文所定义，C)将化合物(II)与式(2)化合物反应：
X-R4 (2)
其中X是卤原子；
R4是下式基团：
其中R7和R8是氢原子，或者它们与相邻的碳原子一起形成苯核，或者下式基团：
其中Ar是吡啶基、喹啉基或芳基，
由此得到下式化合物(III)：
其中A、R2、R3和R4如上文所定义，
(D)将化合物(III)与式(3)化合物反应：
其中R9是氢原子、氯原子、直链或支链C1-4烷基、C1-3烷氧基、苯基或苄基；R10和R11可以相同或不同，为氯原子、直链或支链C1-4烷基、C1-3烷氧基、苯基或苄基，
得到下式化合物(IV)：
其中A、R2、R3和R4如上文所定义，和
(E)将化合物(IV)在9-位羰基化，在3-位羰基化，在11，12-位环氨基甲酸酯化，并将2’-羟基去保护，得到下式化合物(V)：
其中A和R4如上文所定义。
本发明的实施方式
本发明更详细地阐述如下。
在本发明中，术语“C1-7烷基”指直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。术语“C1-3烷氧基”指甲氧基、乙氧基和丙氧基。术语“卤原子”指氟、氯、溴、碘原子等。
本发明涉及以红霉素A作为起始物来制备化合物(V)的方法，例如该方法按照以下反应方案进行，还涉及其中间体。
其中A和R1至R4如上文所定义，更具体地说，A是CH＝CH或C≡C，R1是氢原子、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，R2是氢原子、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，R3是氢原子、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，而R4是吡啶基、喹啉基、吡啶基噻吩基或吡啶基咪唑基。
步骤1：化合物(I)可以按照WO9813373中描述的方法制备。即：将红霉素A在碱的存在下在惰性溶剂中与乙二醇碳酸酯反应，得到红霉素A 11，12-环碳酸酯化合物。在此，惰性溶剂包括乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃及其混合物。碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和吡啶。接着，在有机溶剂中利用还原剂将9-位上的羰基还原为羟基，由此得到9-脱氧代-9-羟基红霉素A 11，12-环碳酸酯。这里所用的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。还原剂包括硼氢化锂、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和硼氢化钠。然后将2’-位上的羟基用乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或类似基团保护起来，得到式(I)化合物。为了加速反应，酰化反应中可以加入碱，硅烷基化中可加入碱与酸形成的盐。可使用的碱的实例是N，N-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、咪唑、碳酸氢钠和碳酸钾。可使用的碱与酸形成的盐的实例是盐酸吡啶和氯化铵。
步骤2：在惰性溶剂中在酸性催化剂的存在下，将在步骤1中得到的化合物(I)与下式(1)化合物一起加热：
其中R5和R6如上文所定义，得到脱克拉定糖基化的6，9-环状缩醛化合物(II)。这里，惰性溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯，等等。可使用的酸性催化剂包括对甲苯磺酸吡啶鎓、盐酸吡啶、3-吡啶磺酸、盐酸三甲胺、盐酸三乙胺等，优选对甲苯磺酸吡啶鎓。可使用的式(1)化合物的实例是丙烯醛二甲基缩醛、丙烯醛二乙基缩醛、丙烯醛二正丙基缩醛、丙烯醛二异丙基缩醛、丙烯醛二正丁基缩醛、丙烯醛二异丁基缩醛、丙炔醛二甲基缩醛、丙炔醛二乙基缩醛、丙炔醛二正丙基缩醛、丙炔醛二异丙基缩醛、丙炔醛二正丁基缩醛、丙炔醛二异丁基缩醛，等等。
步骤3：在惰性溶剂中、在例如钯催化剂的存在下，将在步骤2中得到的化合物(II)与下式(2)化合物反应：
其中R7、R8和X如上文所定义，或者与下式(3)化合物反应：
其中Ar和X如上文所定义，得到化合物(III)。在这种情况下，可选择性地加入碘化铜和膦。惰性溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。式(2)化合物包括氯代喹啉、氯代吡啶、溴代喹啉和溴代吡啶，式(3)化合物包括吡啶基噻吩基氯和吡啶基噻吩基溴。在这些化合物中，溴代喹啉、溴代吡啶和吡啶基噻吩基溴是优选的。
步骤4：在有机溶剂中、在活化剂诸如路易斯酸的存在下，将化合物(III)与下式(6)化合物反应：
其中R9、R10和R11如上文所定义，得到化合物(IV)。这里，有机溶剂包括硝基苯、硝基甲苯、三氯甲苯、苄腈和苯甲酸甲酯，优选硝基苯和硝基甲苯。此处，式(6)化合物包括三甲基甲硅烷、三乙基甲硅烷、三氯甲硅烷、苯基二甲基甲硅烷、二苯基甲硅烷、三苯基甲硅烷、三乙氧基甲硅烷、二乙基甲硅烷和叔丁基二甲基甲硅烷，优选三乙基甲硅烷和叔丁基二甲基甲硅烷。可使用的活化剂包括路易斯酸(例如：四氯化钛、氯化铝、四氯化锆、四氯化锡、三氯化铁、氯化锌和三氟化硼合乙醚)、磺酸三氟甲烷和Nafion(注册商标)，优选四氯化钛。
步骤5：其中R3为氢原子的化合物(IV)可以与硫化合物诸如二甲基亚砜(DMSO)和二甲基硫醚(Me2S)以及活化剂诸如乙酸酐(Ac2O)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)或草酰氯反应，从而将3-位和9-位上的羟基同时氧化，形成3，9-二氧代化合物，然后使用N，N’-羰基二咪唑和碱使其转化为12-O-咪唑基羰基化合物。随后，使用氨气进行氨解，并通过分子内迈克尔加成反应得到11，12-环氨基甲酸酯化合物，由此得到化合物(V)。在这种情况下，也可以加入碱来加速分子内迈克尔加成反应。此时，碱包括DBU、DBN、LiH、NaH、KH、NaHMDS、Cs2CO3、K2CO3、咪唑、KO-t-Bu或其混合物。将其中R3被保护的化合物(IV)以上述氧化步骤中相同的方式在9-位进行氧化，11，12-环氨基甲酸酯化，3-位羟基去保护，然后以如上所述相同的方式在去保护后的3-位进行氧化，得到化合物(V)。
实施例
实施例1 红霉素A 11，12-环碳酸酯的制备
向150g(0.20mol)红霉素A在0.5L甲苯中的溶液中加入75g(0.54mol)碳酸钾和75g(0.85mol)乙二醇碳酸酯，所得溶液在40℃下搅拌6天。将溶液冷却，然后向该反应溶液中加入0.2L甲苯和0.8L水，并萃取所得溶液。之后，甲苯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。所得残余物从乙醚中结晶，得到38.0g标题化合物。
实施例2 9-脱氧代-9-羟基红霉素A 11，12-环碳酸酯的制备
在冰冷却条件下，向243g(0.32mol)实施例1中得到的化合物在1L甲醇中的溶液中加入32.0g硼氢化钠。分别于1小时和2小时后，各向其中进一步加入30.0g和23.0g硼氢化钠。将所得溶液搅拌80分钟，然后除去冰浴，并向其中加入500mL甲醇和17.3g硼氢化钠(硼氢化钠的总体积为2.7mol)。将所得溶液搅拌40分钟，然后向其中加入4.5L冰水，通过过滤收集沉淀。将沉淀溶于2.5L氯仿，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。洗过的溶液经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到232g标题化合物。
实施例3 2’-O-乙酰基-9-脱氧代-9-羟基红霉素A 11，12-环碳酸酯的制备
在室温下，向232g(0.30mol)实施例2中得到的化合物在1.2L氯仿中的溶液中加入34.1g(0.33mol)乙酸酐。搅拌2小时后，该反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到239g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.35(s，3H，3″-O-CH3)，3.39(br，1H，9-H)，4.22(dd，1H，J＝2.1，5.8Hz，3-H)，4.61(d，1H，J＝7.3Hz，1′-H)，4.80(dd，1H，J＝7.6，10.7Hz，2′-H)
ESI-MS：m/z＝804.3[M+H]+
实施例4 2’-O-乙酰基-6，9-O-亚丙烯基(acrylidene)-9-脱氧代-9-羟基-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
向79.6g(0.099mol)在实施例3中得到的化合物在400mL甲苯中的溶液中加入53.8g(0.41mol)丙烯醛二乙基缩醛和29.9g(0.12mol)对甲苯磺酸吡啶鎓。所得溶液加热回流5小时，并在室温下静置过夜。过滤收集沉淀，用100mL甲苯洗涤。将沉淀加入500mL氯仿和100mL饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，搅拌使之溶解。分离收集氯仿层，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到54.2g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.80(dd，1H，J＝4.0，5.8Hz，9-H)，4.60(d，1H，J＝7.3Hz，1′-H)，4.77(dd，1H，J＝7.6，10.7Hz，2′-H)，5.43(d，1H，J＝5.5Hz，＞CH-CH＝CH2)，5.80(ddd，1H，J＝4.9，10.4，17.1Hz，＞CH-CH＝CH2)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：76.9(3-C)，78.7(6-C)，82.5(9-C)，92.2(＞CH-CH＝CH2)，99.8(1′-C)，115.8(＞CH-CH＝CH2)
ESI-MS：m/z＝684.2[M+H]+
实施例5 6，9-O-亚丙烯基-9-脱氧代-2’，3-二-O-乙酰基-9-羟基-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
向54.2g(0.079mol)实施例4中得到的化合物在271mL氯仿中的溶液中加入16.1g(0.16mol)三乙胺和9.69g(0.079mol)二甲氨基吡啶。然后在室温下向所得溶液中加入16.2g(0.16mol)乙酸酐，将其搅拌过夜。向其中进一步加入8.12g(0.08mol)乙酸酐和8.05g(0.08mol)三乙胺，将所得溶液搅拌4.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝2∶10∶0.2)，溶于300mL甲苯后，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。所得溶液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到35.2g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.08(s，3H，2′-OAc)，2.15(s，3H，3-OAc)，3.81(dd，1H，J＝3.9，6.0Hz，9-H)，4.18(d，1H，J＝7.6Hz，1′-H)，5.43(d，1H，J＝4.6Hz，＞CH-CH＝CH2)，5.83(ddd，1H，J＝4.2，10.3，17.0Hz，＞CH-CH＝CH2)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：77.7(3-C)，78.5(6-C)，82.4(9-C)，91.9(＞CH-CH＝CH2)，100.4(1′-C)，116.0(＞CH-CH＝CH2)，169.9(3-OCO-CH3)
ESI-MS：m/z＝726.2[M+H]+
实施例6 9-脱氧代-2’，3-二-O-乙酰基-9-羟基-6，9-O-(3-(3-喹啉基)亚丙烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
向14.5g(0.020mol)实施例5中得到的化合物在145mL四氢呋喃中的溶液中加入6.24g(0.030mol)3-溴喹啉、9.67g(0.030mol)溴化四丁铵和7.76g(0.060mol)二异丙基乙胺。加入0.449g(0.002mol)乙酸钯后，将所得溶液在氮气氛下加热回流7小时。使该溶液在室温下静置过夜，然后再加入0.449g(0.002mol)乙酸钯，并将所得溶液加热回流4小时。使该溶液静置冷却，冷却后的溶液用500mL氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝2∶10∶0.2-5∶10∶0.2)，得到14.1g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.88(dd，J＝3.7，6.1Hz，1H，9-H)，4.21(d，1H，J＝7.3Hz，1′-H)，5.70(d，1H，J＝4.3Hz，＞CH-CH＝CH-)，6.90(d，1H，J＝16.5Hz，＝C
H-喹啉基)，9.08(d，1H，J＝2.4Hz，喹啉的2-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：78.9(6-C)，82.8(9-C)，91.4(＞CH-CH＝CH-)，100.5(1′-C)，128.1(＝
CH-喹啉基)，129.8(喹啉的3-C)
ESI-MS：m/z＝853.1[M+H]+
实施例7 9-脱氧代-2’，3-二-O-乙酰基-9-羟基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
向2.56g(3.0mmol)实施例6中得到的化合物在26mL硝基苯中的溶液中加入1.05g(9.0mmol)三乙基甲硅烷。在氮气氛下，在冰冷却下，向其中加入2.0mL(0.018mol)四氯化钛。1.5小时后，边搅拌边将该反应溶液加入到270mL氯仿和200mL 5mol/L的氢氧化钠水溶液的混合物中。过滤除去沉淀，分离有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝2∶10∶0.2-10∶10∶0.2)，得到1.89g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.99(d，3H，J＝6.7Hz，8-CH3)，3.30-3.42(m，2H，5′-，9-H)，4.13(d，1H，J＝7.3Hz，1′-H)，4.24(dd，1H，J＝7.3，11.6Hz，6-OCH2CH＝CH-)，4.34(dd，1H，J＝6.11，11.6Hz，6-OCH2CH＝CH-)，9.08(d，1H，J＝1.8Hz，喹啉的2-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：64.6(6-OCH2CH＝CH-)，79.3(9-C)，80.3(6-C)，100.8(1′-C)，129.9(喹啉的3-C)，131.0(＝CH-喹啉基)
ESI-MS：m/z＝853.2[M-H]-
实施例8 2’，3-二-O-乙酰基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
在室温下向1.71g(2.0mmol)实施例7中得到的化合物在15.6g(0.20mol)二甲基亚砜中的溶液中加入10.2g(0.10mol)乙酸酐，之后搅拌6.5小时。将该反应溶液浸在冰浴中，加入100mL 5％氨水溶液。沉淀用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝8∶10∶0.2)，得到1.65g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.14(d，3H，J＝7.0Hz，8-CH3)，3.01(q，1H，J＝7.1Hz，10-H)，3.99(dd，1H，J＝7.0，11.3Hz，6-OCH2CH＝CH-)，4.04-4.12(m，2H，6-OCH2CH＝CH-，1′-H)，9.03(d，1H，J＝2.2Hz，喹啉的2-H)
ESI-MS：m/z＝853.1[M+H]+
实施例9 2’，3-二-O-乙酰基-10，11-脱水-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A的制备
向1.63g(1.9mmol)实施例8中得到的化合物在5mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.66g(5.7mmol)四甲基胍。将所得溶液在100℃下搅拌2小时，并用200mL氯仿稀释。稀释的溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝6∶10∶0.2)，得到1.55g标题化合物。
ESI-MS：m/z＝809.1[M+H]+
实施例10 2’，3-二-O-乙酰基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯的制备
向1.55g(1.9mmol)实施例9中得到的化合物在8mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mL四氢呋喃。向所得溶液中加入1.24g(7.6mmol)N，N-羰基二咪唑和0.41g(2.7mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯。将该溶液在室温下静置过夜，然后在0℃下向其中导入氨气4小时，再在20℃下导入2小时。之后加入0.24g(2.1mmol)叔丁醇钾，将所得溶液在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入1Mol/L盐酸将pH调节至6，然后所得溶液用乙酸异丙酯和氯仿萃取。有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到1.46g标题化合物。
ESI-MS：m/z＝852.3[M+H]+
实施例11 6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯的制备
向0.73g(0.86mmol)实施例10中得到的化合物在10mL甲醇中的溶液中加入0.65g(4.3mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯，将所得溶液加热回流5小时。减压蒸除溶剂，然后将浓缩的残余物溶于氯仿，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到0.58g标题化合物。
ESI-MS：m/z＝768.4[M+H]+
实施例12 2’-O-丙酰基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯的制备
向0.56g(0.73mmol)实施例11中得到的化合物在11mL氯仿中的溶液中加入0.12g(0.88mmol)丙酸酐，将所得溶液在室温下搅拌2小时。向其中进一步加入0.12g(0.88mmol)丙酸酐，将所得溶液再搅拌1小时。该反应溶液用100mL氯仿稀释，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，之后减压蒸除溶剂。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝2∶10∶0.2-6∶10∶0.2)，得到0.45g标题化合物。
ESI-MS：m/z＝824.3[M+H]+
实施例13 3-脱氧-3-氧代-2’-O-丙酰基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯的制备
在-10℃下，向83mg NCS和54μL Me2S的1mL二氯甲烷溶液中滴加0.3g实施例12中得到的化合物的2mL二氯甲烷溶液，将所得溶液搅拌45分钟。向该反应溶液中加入0.12mL三乙胺在0.5mL二氯甲烷中的溶液，并在-10℃下继续再搅拌3小时。以与实施例6中类似的方式进行处理后，浓缩的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)，得到0.28g标题化合物。
ESI-MS：m/z＝844.4[M+Na]+
实施例14 3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯的制备
将0.2g实施例13中得到的化合物在5mL甲醇中的溶液加热回流2小时。减压蒸除甲醇，残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)，得到0.16g标题化合物(美国专利No.5866549的实施例104的化合物)。
ESI-MS：m/z＝788.5[M+Na]+
实施例15 2’-O-乙酰基-9-脱氧代-9-羟基-6，9-O-(3-(3-喹啉基)亚丙烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
向54.6g(0.080mol)实施例4中得到的化合物在273mL四氢呋喃中的溶液中加入18.3g(0.088mol)3-溴喹啉、28.3g(0.088mol)溴化四丁铵和20.6g(0.16mol)二异丙基乙胺。向该溶液中加入1.79g(8.0mmol)乙酸钯后，将其加热回流8小时。使该溶液静置冷却，然后减压蒸除几乎所有溶剂，将残余物溶于546mL氯仿并用200mL 2mol/L氢氧化钠水溶液洗涤。过滤除去所形成的固体，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。之后减压蒸除溶剂，浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝3∶10∶0.2-6∶10∶0.2)，得到55.9g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.20-3.28(m，1H，5′-H)，3.80-3.90(m，2H，5-H & 9-H)，5.68(d，1H，J＝4.3Hz，＞CH-CH＝CH-)，6.76(d，1H，J＝15.9Hz，＝C
H-喹啉基)，8.97(d，1H，J＝1.8Hz，喹啉的2-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：76.0(3-C)，79.0(6-C)，82.7(9-C)，90.9(＞CH-CH＝CH-)，99.7(1′-C)，127.5(＝
CH-喹啉基)，129.8(喹啉的3-C)
ESI-MS：m/z＝811.3[M+H]+
实施例16 2’-O-乙酰基-9-脱氧代-9-羟基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
向45.7g(0.056mol)实施例15中得到的化合物在457mL硝基苯中的溶液中加入19.7g(0.17mol)三乙基甲硅烷。在氮气氛下，在冰冷却下，经10分钟向该溶液中滴加37mL(0.34mol)四氯化钛。将所得溶液在冰浴上搅拌10分钟，然后除去冰浴，再将该溶液搅拌3小时。在冰冷却下，向该溶液中加入500mL 2mol/L氢氧化钠水溶液。向其中加入1000mL氯仿，继续再搅拌30分钟，过滤除去固体。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝2.5∶10∶0.2-6∶10∶0.2)，得到33.3g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.92-2.03(m，2H，4-H & 10-H)，3.28-3.38(m，2H，9-H & 5′-H)，4.04-4.20(m，3H，3-OH & -O-C
H 2-乙烯基)，6.73(d，1H，J＝15.8Hz，＝C
H-喹啉基)，9.02(d，1H，J＝2.1Hz，喹啉的2-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：63.6(6-OCH2CH＝CH-)，76.6(3-C)，79.6(9-C)，80.6(6-C)，100.0(1′-C)，129.5(喹啉的3-C)，130.4(＝
CH-喹啉基)
ESI-MS：m/z＝813.3[M+H]+
实施例17 2’-O-乙酰基-3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
在室温下向1.63g(2.0mmol)实施例16中得到的化合物在15.6g(0.20mol)二甲基亚砜中的溶液中加入10.2g(0.10mol)乙酸酐。使所得溶液在室温下静置过夜，用冰冷却，然后向其中加入100mL 5％氨水溶液。所得溶液用200mL氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝4∶10∶0.2)，得到1.13g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.00(q，1H，J＝6.7Hz，10-H)，3.18(dq，1H，J＝4.9，7.9Hz，4-H)，3.52-3.60(m，1H，5′-H)，3.69(dd，1H，J＝7.6，11.3Hz，6-O-CH2-)，3.86-3.92(m，2H，2-H & 6-O-CH2-)，6.58(d，1H，J＝15.9Hz，＝C
H-喹啉基)，9.01(d，1H，J＝2.5Hz，喹啉的2-H)
ESI-MS：m/z＝809.2[M+H]+
实施例18 2’-O-乙酰基-3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯的制备
向0.809g(1.0mmol)实施例17中得到的化合物在16mL四氢呋喃中的溶液中加入0.350g(2.3mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯，使所得溶液在室温下静置4天。向该溶液中加入0.649g(4.0mmol)羰基二咪唑，然后将其在室温下搅拌70分钟。该溶液然后在冰浴中冷却，向其中导入氨气8小时。使所得溶液在室温下静置过夜，然后在冰浴中冷却，并向其中导入氨气6.5小时。使所得溶液在室温下静置过夜，然后该反应溶液用200mL甲苯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝20∶1∶0.1)，得到0.405g标题化合物。
ESI-MS：m/z＝806.3[M-H]-
实施例19 3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯的制备
将0.190g(0.235mmol)实施例18中得到的化合物在4.8mL甲醇中的溶液加热回流3小时。减压蒸发溶剂后，加入2mL己烷，过滤收集沉淀出的结晶，得到0.148g标题化合物。
实施例20 2’-O-乙酰基-3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将0.93g(15mmol)二甲基硫醚的7.5mL冷却的(-18℃)二氯甲烷溶液滴加到1.60g(12mmol)N-氯琥珀酰亚胺的15mL冷却的(-18℃)二氯甲烷悬液中，将所得混合物在-18℃下搅拌30分钟。向该反应溶液中滴加2.44g(3.0mmol)实施例16中得到的化合物的-18℃的15mL二氯甲烷溶液，将所得溶液搅拌1小时。接着，在-18℃下向其中滴加1.52g(15mmol)三乙胺的7.5mL二氯甲烷溶液，同时再继续搅拌2小时。向该反应溶液中加入50g冰，所得溶液用150mL氯仿萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝4∶10∶0.2)，得到1.89g标题化合物。
实施例21 2’-O-苯甲酰基-9-脱氧代-9-羟基红霉素A 11，12-环碳酸酯的制备
将1.00g(1.31mmol)实施例2中得到的化合物溶于50mL甲苯并减压蒸发溶剂。将所得残余物溶于5mL四氢呋喃，向其中加入594mg(2.63mmol)苯甲酸酐和199mg(1.97mmol)三乙胺。将所得混合物在室温下搅拌16小时，加入20mL乙酸乙酯和10mL纯化水，将该混合物在室温下搅拌10分钟。该混合物分层后，水层用各20mL乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机层用10％磷酸二氢钾水溶液、10％碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸发溶剂。残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝2∶10∶0.2-5∶10∶0.2)，得到1.03g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.08(dd，1H，J＝10.4，7.3Hz，2′-H)，7.43(t，2H，J＝7.6Hz，芳族质子)，7.55(t，1H，J＝7.3Hz，芳族质子)，7.99-8.05(m，2H，芳族质子)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：128.2(苯甲酰基的芳族碳)，129.7(苯甲酰基的芳族碳)，130.7(苯甲酰基的芳族碳)，132.6(苯甲酰基的芳族碳)，165.3(2′-O-CO-)
ESI-MS：m/z＝888.5[M+Na]+
实施例22 6，9-O-亚丙烯基-2’-O-苯甲酰基-9-脱氧代-9-羟基-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将10.0g(11.5mmol)实施例21中得到的化合物溶于150mL甲苯并减压蒸发溶剂。将所得残余物溶于50mL甲苯，向其中加入6.01g(46.2mmol)丙烯醛二乙基缩醛和3.48g(13.8mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓。将所得混合物加热回流4.5小时，然后使之冷却并静置。
向该反应溶液中加入150mL乙酸乙酯和200mL 4mol/L饱和碳酸氢钠水溶液。分层后，水层用各50mL乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得到粗产物。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝2∶10∶0.2-4∶10∶0.2)，得到5.94g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.10(s，1H，11-H)，5.25(d，1H，J＝17.1Hz，＞CH-CH＝CH2)，5.41(d，1H，J＝4.9Hz，＞CH-CH＝CH2)，5.79(m，1H，＞CH-CH＝CH2)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：92.2(＞CH-CH＝CH2)，115.8(＞CH-CH＝CH2)，136.3(＞CH-CH＝CH2)
ESI-MS：m/z＝768.4[M+Na]+
实施例23 2’-O-苯甲酰基-9-脱氧代-9-羟基-6，9-O-(3-(3-喹啉基)亚丙烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将5.60g(7.51mmol)实施例22中得到的化合物以与实施例15类似的方式反应得到5.10g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.66(d，1H，J＝4.9Hz，＞CH-CH＝CH-)，6.29(dd，1H，J＝15.9，4.9Hz，＞CH-C
H＝CH-喹啉基)，6.72(d，1H，J＝15.9Hz，＝C
H-喹啉基)，8.98(d，1H，J＝1.8Hz，喹啉的2-H)
13C NMR(125MHZ，CDCl3)δ(ppm)：79.0(6-C)，82.8(9-C)，91.0(＞CH-CH＝CH-)，127.4(＝
CH-喹啉基)，129.9(＞CH-CH＝CH-喹啉基)，149.4(喹啉的2-C)
ESI-MS：m/z＝895.3[M+Na]+
实施例24 2’-O-苯甲酰基-9-脱氧代-9-羟基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将1.49g(1.71mmol)实施例23中得到的化合物以与实施例16类似的方式反应得到790mg标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.28(m，1H，9-H)，4.07-4.18(m，2H，6-O-CH2CH＝CH-)，6.50(m，1H，6-O-CH2CH＝CH-)，6.71(d，1H，J＝16.1Hz，＝C
H-喹啉基)，9.00(d，1H，J＝2.2Hz， 喹啉的2-
H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：63.6(6-O-CH2CH＝CH-)，79.7(9-C)，80.7(6-C)，127.4(6-O-CH2CH＝CH-)，130.3(＝
CH-喹啉基)，149.4(喹啉的2-C)
ESI-MS：m/z＝897.4[M+Na]+
实施例25 6，9-O-亚丙烯基-9-脱氧代-9-羟基-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将3.00g(3.94mmol)实施例2中得到的化合物溶于100mL甲苯并减压蒸发溶剂。将所得浓缩残余物溶于30mL甲苯，向其中加入2.05g(15.7mmol)丙烯醛二乙基缩醛和1.19g(4.74mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓。将该混合物加热回流1小时50分钟，使之冷却并静置。向其中加入50mL乙酸乙酯和30mL 4mol/L饱和氢氧化钠水溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟并使之分层，水层用各20mL乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得到粗产物。浓缩后的残余物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；氯仿∶甲醇∶氨水＝30∶1∶0.1-10∶1∶0.1)，得到1.50g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.14(d，1H，J＝10.4Hz，＞CH-CH＝CH2)，5.15(s，1H，11-H)，5.28(d，1H，J＝17.1Hz，＞CH-CH＝CH2)，5.45(d，1H，J＝4.9Hz，＞CH-CH＝CH2)，5.81(ddd，1H，J＝4.9，10.4，17.1Hz，＞CH-CH＝CH2)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：78.6(6-C)，82.7(9-C)，91.8(＞CH-CH＝CH2)，115.8(＞CH-CH＝CH2)，136.2(＞CH-CH＝CH2)
ESI-MS：m/z＝642.3[M+H]+
实施例26 9-脱氧代-9-羟基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将93.5g(0.115mol)实施例16中得到的化合物在500mL甲醇中的溶液加热回流4小时。使所得溶液冷却后，减压蒸发溶剂。所得残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到70.6g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.17(d，1H，J＝5.5Hz，9-H)，3.25(dd，1H，J＝10.4，7.3Hz，2′-H)，3.79(dd，1H，J＝9.8，2.4Hz，3H)，9.01(d，1H，J＝1.8Hz，喹啉的2-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：70.5(2′-C)，77.9(3-C)，80.6(9-C)，81.2(6-C)
ESI-MS：m/z＝771.4[M+H]+
实施例27 2’-O-苯甲酰基-9-脱氧代-9-羟基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将67.9g(88.1mmol)实施例26中得到的化合物溶于500mL甲苯并减压蒸发溶剂。将残余物溶于135mL四氢呋喃，向其中加入20.9g(92.4mmol)苯甲酸酐。将该混合物在40-44℃下搅拌5.5小时后，再加入2.00g(8.84mmol)苯甲酸酐，将所得混合物在上述相同温度下加热搅拌6小时。向该反应溶液中加入34mL纯化水和13.0g碳酸钾，将所得混合物在40-44℃下加热搅拌2小时。使该混合物冷却后，加入200mL乙酸乙酯和100mL纯化水。使所得混合物分层，水层用各100mL乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用4mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸发溶剂，得到79.0g标题化合物(与实施例24中得到的化合物相同)。
实施例28 2’-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将78.8g(90.0mmol)实施例27中得到的化合物以与实施例20类似的方式反应得到71.7g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.72(m，1H，8-H)，3.06(m，1H，4-H)，3.77(q，1H，J＝6.7Hz，2-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：168.6(1-C)，205.1(3-C)，212.4(9-C)
ESI-MS：m/z＝893.3[M+Na]+
实施例29 10，11-脱水-2’-O-苯甲酰基-3，11-二脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A的制备
向20.0g(23.0mmol)实施例28中得到的化合物在400mL四氢呋喃中的溶液中加入15.9g(0.115mol)无水碳酸钾。将所得混合物加热回流23小时。使该反应混合物冷却后，滤除沉淀并用200mL乙酸乙酯洗涤。由此得到的滤液和洗涤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸发溶剂。由此得到的粗产物利用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂；丙酮∶己烷∶三乙胺＝3∶10∶0.2-5∶10∶0.2)，得到19.8g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.03(s，3H，10-Me)，4.97(dd，1H，J＝10.3，2.6Hz，13-H)，5.07(dd，1H，J＝10.4，7.6Hz，2′-H)，6.48(s，1H，11-H)，8.89(d，1H，J＝2.1Hz，2-H of quinoline)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：73.5(12-C)，139.8(10-C)，141.1(11-C)，208.3(3-C & 9-C)
ESI-MS：m/z＝849.2[M+Na]+
实施例30 10，11-脱水-12-O-氨基羰基-2’-O-苯甲酰基-3，11-二脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A的制备
向18.6g(22.5mmol)实施例29中得到的化合物在372mL四氢呋喃中的溶液中加入10.9g(67.2mmol)羰基二咪唑和342mg(2.25mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7烯。将所得混合物在冷却下搅拌3小时。之后，在冰冷却下，向该混合物中通入氨气18.5小时。升高温度后，加入400mL甲苯和100mL饱和氯化钠水溶液，使所得混合物分层，有机层用各100mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，得到20.2g标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.90(s，3H，10-Me)，5.82(m，1H，13-H)，6.75(s，1H，11-H)
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)：138.3(10-C)，141.1(11-C)，154.4(12-O-CO-NH2)
ESI-MS：m/z＝870.3[M+H]+
实施例31 2’-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯的制备
向2.00g(2.30mmol)实施例30中得到的化合物在20mL四氢呋喃中的溶液中加入28.5mg(0.230mmol)1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯。将所得混合物加热回流27小时。使该混合物冷却后，向其中加入50mL乙酸乙酯和30mL饱和氯化钠水溶液，使所得混合物分层，水层用各20mL乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。之后，减压蒸发溶剂。所得浓缩残余物利用硅胶柱色谱法纯化三次(洗脱剂；氯仿∶甲醇∶氨水＝30∶1∶0.1使用一次，丙酮∶己烷∶三乙胺＝3∶10∶0.2-5∶10∶0.2使用两次)，得到1.53g标题化合物(与WO 0078773中实施例10所述化合物相同)。
实施例32 2’-O-乙酰基-9-脱氧代-9-羟基红霉素A 11，12-环碳酸酯的制备
使用乙酸乙酯作为溶剂，将0.762g(1.00mmol)实施例2中得到的化合物以与实施例3相同的方式进行反应。结果得到0.74g标题化合物(与实施例3中得到的化合物相同)。
实施例33 2’-O-乙酰基-9-脱氧代-9-羟基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
向4.87g(6.01mmol)实施例15中得到的化合物在73mL硝基苯中的溶液中加入0.811g(6.97mmol)叔丁基二甲基甲硅烷。将反应器中的气氛替换为氮气后，使温度降至5℃。然后，经3分钟向其中滴加4.1mL(37.8mmol)四氯化钛。将所得混合物搅拌40分钟后，将该反应溶液倒入35mL 28％氨水和60g冰的混合物中。将所得混合物搅拌30分钟后，滤除固体物质并用150mL甲苯洗涤。有机层用各50mL饱和氯化钠水溶液洗涤三次。减压蒸除甲苯得到含有目标产物的黄棕色溶液。在冰冷却下，向该黄棕色溶液中加入20mL 1mol/L盐酸。所得混合物分层后，有机层首先用10mL 1mol/L盐酸萃取，然后用10mL水萃取。将水层合并，用各10mL甲苯洗涤两次。将由此得到的水层与0.50g活性炭(Norit“SX-II”，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)混合并在室温下搅拌16小时。滤除活性炭后，在冰冷却下加入17.5mL2mol/L氢氧化钠水溶液。将沉淀溶于70mL甲苯，用各10mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。结果得到3.71g标题化合物(与实施例16中得到的化合物相同)。
实施例34 2’-O-乙酰基-6，9-O-亚丙烯基-9-脱氧代-9-羟基-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯甲苯磺酸酯的制备
将10.0g(12.4mmol)实施例3中得到的化合物溶于100mL氯苯，在大气压下蒸发50mL溶剂。之后，加入6.53g(50.2mmol)丙烯醛二乙基缩醛和3.75g(14.9mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓。将所得混合物加热回流5小时后，将该混合物在室温下静置过夜。过滤收集沉淀并干燥，得到7.15g标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.06(s，3H，2′-OAc)，2.29(s，3H，CH3-Ph)，3.67(dd，1H，J＝5.5，8.0Hz，9-H)，4.72(d，1H，J＝7.6Hz，1′-H)，5.48(d，1H，J＝5.5Hz，＞CH-CH＝CH2)
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：20.7(CH3-Ph)，75.0(3-C)，78.0(6-C)，82.1(9-C)，91.5(＞CH-CH＝CH2)，98.0(1′-C)，115.3(＞CH-CH＝CH2)，169.7(2′-OCOCH3)
ESI-MS：m/z＝706.3[M+Na]+
实施例35 2’-O-乙酰基-6，9-O-亚丙烯基-9-脱氧代-9-羟基-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯甲苯磺酸酯的制备
将5.00g(6.18mmol)实施例3中得到的化合物溶于50mL氯苯，在大气压下蒸除25mL溶剂。使用2.56g(25.2mmol)丙烯醛二甲基缩醛代替丙烯醛二乙基缩醛，反应以与实施例34中类似的方式进行，得到3.80g标题化合物(与实施例34中得到的化合物相同)。
实施例36 2’-O-乙酰基-9-脱氧代-9-羟基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将5.00g(6.17mmol)实施例15中得到的化合物溶于100mL硝基苯，并减压蒸除50mL溶剂。在水冷却下，用1.84g(7.08mmol)三苯基甲硅烷代替三乙基甲硅烷，进行与实施例16类似的反应。结果得到3.03g标题化合物(与实施例16中得到的化合物相同)。
实施例37 2’-O-乙酰基-3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将0.70g(5.50mmol)草酰氯溶于7.5mL二氯甲烷，并用氮气置换空气。所得溶液在丙酮-干冰浴上冷却后，向其中滴加0.859g(11.0mmol)二甲基亚砜的2.5mL二氯甲烷溶液。然后向其中滴加0.41g(0.500mmol)实施例16中得到的化合物在2.5mL二氯甲烷中的溶液，搅拌所得混合物，同时用丙酮-干冰冷却。然后加入10.2g(0.10mmol)三乙胺，搅拌所得混合物，同时用丙酮-干冰冷却。向该反应混合物中加入冰和甲苯，并将温度升高至室温。取出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到0.39g标题化合物(与实施例17中得到的化合物相同)。
实施例38 2’-O-乙酰基-9-脱氧代-9-羟基-6，9-O-(3-(3-喹啉基)亚丙烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
使用0.50g(0.62mmol)实施例34中得到的化合物、0.14g(0.68mmol)3-溴喹啉、0.22g(0.68mmol)溴化四丁铵、0.24g(1.85mmol)二异丙基乙胺和13.8mg 10mol％醋酸钯，在甲苯中进行与实施例15类似的反应。由此得到0.45g标题化合物(与实施例15中得到的化合物相同)。
实施例39 2’-O-乙酰基-6，9-O-亚丙烯基-9-脱氧代-9-羟基-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯甲苯磺酸酯的制备
将0.41mL(4.35mmol)乙酸酐加入到3.02g(3.96mmol)实施例2中得到的化合物在15mL氯苯中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。随后加入2.43mL(15.9mmol)丙烯醛二乙基缩醛和1.20g(4.78mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓，将所得混合物边搅拌边在120℃下加热2.5小时，之后继续在室温下搅拌过夜。过滤收集所形成的结晶并用氯甲苯洗涤。将由此得到的结晶在60℃下减压干燥2小时，得到2.21g标题化合物(与实施例34中得到的化合物相同)。
实施例40-49 2’-O-乙酰基-9-脱氧代-9-羟基-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环碳酸酯的制备
将实施例15中得到的化合物以与实施例16类似的方式进行还原反应，但改变反应溶剂，由此得到以下收率的标题化合物。
实施例号 反应中所用的溶剂 收率(％)
40 O-硝基甲苯 81.3
41 二氯甲烷 73.1
42 氯苯 76.9
43 氯甲苯 67.2
44 氟苯 68.4
45 O-二氟苯 55.1
46 二甲苯 55.5
47 乙腈 48.8
48 异丙醚 29.2
49 氯代环己烷 56.6
本发明的有益效果
按照本发明，可以容易地将取代基引入到红霉素A的6-位的羟基上。本发明的方法使得可能有利地合成3-脱氧-3-氧代-6-O-((3-喹啉-3-基)丙-2-烯基)-5-O-德糖胺基红霉素内酯A 11，12-环氨基甲酸酯或类似化合物。
Claims (7)
1.一种制备如下定义的化合物(V)的方法，该方法包括以下步骤：
(A)通过红霉素与乙二醇碳酸酯反应，随后将9-位上的酮还原，和可选地保护2’-和/或4”-位上的羟基，提供下式化合物(I)：
其中R1和R2可以相同或不同，为氢原子，式-CO-RA—其中RA是C1-3烷基、被1-3个卤原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、或被1-3个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、氰基、卤原子、乙酰基、苯基和羟基的原子/取代基取代的苯基，或被2-3个选自C1-4烷基、苯基和苄基的取代基取代的甲硅烷基，
(B)将化合物(I)与式(1)化合物反应：
其中A是CH＝CH或C≡C；R5和R6可以相同或不同，为C1-7烷基，并可选地保护所形成的3-羟基，得到下式化合物(II)：
其中R3与上述R1定义相同；R2和A如上文所定义，
(C)将化合物(II)与式(2)化合物反应：
X-R4 (2)
其中X是卤原子；
R4是下式基团：
其中R7和R8是氢原子，或者它们与相邻的碳原子一起形成苯核，
或者下式基团：
其中Ar是吡啶基，
得到下式化合物(III)：
其中A、R2、R3和R4如上文所定义，
(D)将化合物(III)与式(3)化合物反应：
其中R9是氢原子、氯原子、直链或支链C1-4烷基、C1-3烷氧基、苯基或苄基；R10和R11可以相同或不同，为氯原子、直链或支链C1-4烷基、C1-3烷氧基、苯基或苄基，
得到下式化合物(IV)：
其中A、R2、R3和R4如上文所定义，和
(E)将化合物(IV)在9-位羰基化，在3-位羰基化，在11，12-位环氨基甲酸酯化，并将2’-羟基去保护，得到下式化合物(V)：
其中A和R4如上文所定义。
2.按照权利要求1的方法，其中式(1)化合物选自下列成员：丙烯醛二甲基缩醛、丙烯醛二乙基缩醛、丙烯醛二正丙基缩醛、丙烯醛二异丙基缩醛、丙烯醛二正丁基缩醛、丙烯醛二异丁基缩醛、丙炔醛二甲基缩醛、丙炔醛二乙基缩醛、丙炔醛二正丙基缩醛、丙炔醛二异丙基缩醛、丙炔醛二正丁基缩醛和丙炔醛二异丁基缩醛。
3.按照权利要求1的方法，其中式(2)化合物选自下列成员：氯代噻吩-3-基吡啶和溴代噻吩-3-基吡啶。
4.按照权利要求1的方法，其中式(3)化合物选自下列成员：三甲基甲硅烷、三乙基甲硅烷、三氯甲硅烷、苯基二甲基甲硅烷、二苯基甲硅烷、三苯基甲硅烷、三乙氧基甲硅烷、二乙基甲硅烷和叔丁基二甲基甲硅烷。
5.式(II)化合物：
其中A是CH＝CH或C≡C；R2和R3可以相同或不同，为氢原子，式-CO-RA一其中RA是C1-3烷基、被1-3个卤原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、或被1-3个选自C1-3低级烷基、C1-3烷氧基、硝基、氰基、卤原子、乙酰基、苯基和羟基的原子/取代基取代的苯基，或被2-3个选自C1-4烷基、苯基和苄基的取代基取代的甲硅烷基。
6.式(III)化合物：
其中A是CH＝CH或C≡C；R2和R3可以相同或不同，为氢原子，式-CO-RA—其中RA是C1-3烷基、被1-3个卤原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、或被1-3个选自C1-3低级烷基、C1-3烷氧基、硝基、氰基、卤原子、乙酰基、苯基和羟基的原子/取代基取代的苯基，或被2-3个选自C1-4烷基、苯基和苄基的取代基取代的甲硅烷基；
R4是下式基团：
其中R7和R8是氢原子，或者它们与相邻的碳原子一起形成苯核，或者是下式基团：
其中Ar是吡啶基。
7.一种制备如下定义的脱克拉定糖基化的6，9-环状缩醛红霉素衍生物的方法，该方法包括下式化合物(I)：
其中R1和R2可以相同或不同，为氢原子，残基-CO-RA—其中RA是C1-3烷基、被1-3个卤原子取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、或被1-3个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、氰基、卤原子、乙酰基、苯基和羟基的原子/取代基取代的苯基，或被2-3个选自C1-4烷基、苯基和苄基的取代基取代的甲硅烷基，
与式(1)化合物反应的步骤：
其中A是CH＝CH或C≡C；R5和R6可以相同或不同，为C1-7烷基，
由此得到下式(II)的脱克拉定糖基化的6，9-环状缩醛红霉素衍生物：
其中R3与上述R1定义相同；R2和A如上文所定义。
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