CN1747961A - 制备呋喃核糖衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从2－C－甲基－D－核糖酸－1，4－内酯开始用3个步骤制备可用于核苷酸合成中的式(I)的四－酰基呋喃核糖衍生物的新方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备下文所报导的式(I)化合物1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的方法，这些化合物可用作核苷酸合成中的中间体。
背景技术
迄今为止，文献中已经描述了2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯和2-C-甲基-D-呋喃核糖的衍生物：第一类衍生物包括2，3，5-三-O-乙酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯、2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯和3，5-二-O-甲苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯。这些产物是用适当的酰基试剂在吡啶中制备得到的。所述反应的缺点在于使用了大量的吡啶，如J.J.K.Novak等人在《捷克斯洛伐克化学汇编》(Coll.Czech.Chem.Comm)1969年第34期第857-866页中所述。
J.J.K.Novak等人在《捷克斯洛伐克化学汇编》(Coll.Czech.Chem.Comm)1969年第34期第857-866页中还报导了2-C-甲基-D-呋喃核糖的以下衍生物的合成方法，其中这些产物是通过用硼氢化钠或钠汞齐还原2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯而得到的：
L.N.Beigelman等人在《碳水化合物研究》(Carb.Res.)1987年第166期第219-232页中报导了以下衍生物的合成法，该合成法是由3-O-苯甲基-1，2-O-亚异丙基-3-C-甲基-6-O-甲基苯甲酰基-α-D-异源呋喃糖开始的：
这些工艺过程均未用于工业生产，它们能够以简单、经济便利的方式生产1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。
在此项技术中已知的用于制备1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的方法是由式(V)1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖开始按照以下流程1进行的：
流程1
式(V)产物可从市场上购得，或者可以按照以下流程2合成得到。
流程2
如以上流程1所示，α-D-1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮基呋喃核糖的合成是通过室温下在二氯甲烷中用DMP(戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane))将式(V)产物在C-2位置上氧化12小时来进行的。然后通过结晶作用从乙醚/己烷中回收产物α-D-1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮基呋喃核糖。(见于G.P.Cook等人在《有机化学杂志》(Journ.Org.Chem.)1994年第59期中的第4704-4706页)。
如D.B.Dess等人在《有机化学杂志》(Journ.Org.Chem.)1983年第48期的第4155-4156页中所显示，所述反应存在几个缺点：首先，DMP的制备过程很长而且很困难(两个步骤)，并且不能容易地进行再生产和扩大规模。其次，所述合成法中的中间体在受到碰撞或者在高于233℃的温度下加热时会发生爆炸，并且反应结果在很大程度上取决于该试剂的纯度和物理性质。
根据上文所报导的流程1，α-D-1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮基呋喃核糖与无水乙醚中的MeMgBr和TiCl4在78℃下反应，从而得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。反应结束时温度升高，并通过柱色谱法纯化1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。从所述反应中获得副产物，2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的端基异构混合物。(见于M.S.Wolfe等人在《四面体通讯》(Tetrahed.Lett.)1995年第36期中的第7611-7614页；R.E.Harry-O’Kuru等人在《有机化学杂志》(Journ.Org.Chem.)1997年第62期中的第1754-1759页)
所述反应存在以下缺点：如果试剂不稳定并且必须小心操作，那么这些试剂就必须采取适当的预防措施在惰性气氛中使用；此外，所述反应必须在低温下进行，很难用于大规模生产过程。
随后1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成是由二氯甲烷中的1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖与三乙胺和苯甲酰氯开始进行的。最后，将产物1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖从乙酸乙酯和己烷中结晶出来。
此项技术中已知另一种合成产物1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的方法，如以下流程3中所示：
流程3
所述方法中的开始产物2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯的制备可由D-果糖(R.L.Whistler等人在《Methods Carbohyd Chem.》1963年第2期中的第484页)开始、由2，3-O-亚异丙基-D-甘油醛(F.J.Lopez-Herrera等人在《碳水化合物化学杂志》(J.Carbohyd.Chem.)1994年第13(3)期中的第767-775页)开始，或由乙基-2-C-甲基-D-核糖酸酯(F.J.Lopez Aparicio等人在《碳水化合物研究》(Carbohyd.Res.)1984年第129期中的第99-109页)开始。
2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯是由2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯和吡啶中的苯甲酰氯在65℃-70℃下反应4小时得到的。
根据S.R.Jenkins等人在《有机化学杂志》(Journ.Org.Chem.)1968年第33期的第2490-2494页，所述反应存在以下缺点：由于吡啶也是所述反应的溶剂，所以必须使用大量的吡啶，此外，反应的温度较高。
然后，使所获得的2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯与无水四氢呋喃(THF)中的Disiamylborane(双(3-甲基-2-丁基-硼烷))在室温下反应16个小时，从而获得2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖，然后通过柱色谱法纯化。
如S.R.Jenkins等人在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1968年第33期第2490-2494页中所报导，还原剂Disiamylborane双(3-甲基-2-丁基-硼烷)不能从市场上购得，难于操作，并且必须在惰性气氛中使用；此外，所述反应的过程很长，而且很费力。
在文献中报导有通过使用还原剂硼氢化钠还原醛糖酸内酯的其它反应。所述还原反应发生于0-3℃的酸性水中。在这种情况下，由通过所述还原反应得到的内酯开始的1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成存在以下缺点：由于得到了吡喃和呋喃的混合物，它们难于纯化，因此使得这些反应的产率很低(见于例如，M.L.Wolfrom等人在《美国化学会志》(Journ.Am.Chem.Soc.)1951年第2933-2934页)。
根据以上流程3，使由Disiamylborane双(3-甲基-2-丁基-硼烷)进行还原得到的2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖与吡啶中的苯甲酰氯在80℃下反应5个小时，从而得到想要的1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖。
如S.R.Jenkins等人在《有机化学杂志》(Journ.Org.Chem.)1968年中所报导，所述反应存在一些缺点：吡啶也是所述反应的溶剂，所以必须大量使用；此外，反应温度较高。
综上所述，很显然还没有一种易于大规模生产的、不存在此项技术中已知方法的上述缺点的方法来制备2-C-甲基-D-呋喃核糖的四-酰基衍生物。
另外，据申请者所知，迄今为止尚未合成过2-C-甲基-D-呋喃核糖的1，2，3，5-四-O-酰基衍生物，其中1位和2位上的酰基与3位和5位上的酰基不相同。
制备这些产物的益处尤其在于它们较高的溶解性，这对于核苷酸的合成是一个尤其有利的特征，这些产物在核苷酸的合成过程中用作中间体。
发明内容
目前申请者已研发出一种新的、简单的和经济上有利的方法来制备式(I)的1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖，这种方法允许克服已知方法的上述缺点。
因此，本发明的主题为一种制备式(I)的呋喃核糖衍生物的方法：
其中R和R’，彼此相同或不同，是选自C1-C6烷酰基和C7-C13芳酰基的视情况经取代的酰基；
所述方法包括以下步骤：
1)通过与合适的酰化剂反应在式(II)内酯的3位和5位选择性酰化，得到式(III)的3，5-二酰基衍生物：
其中R’如上文所述；
2)用还原剂还原来自步骤1)的式(III)的3，5-二酰基内酯，得到式(IV)的二酰基呋喃核糖：
其中R’如上文所述；
3)将来自步骤2)的式(IV)的3，5-二酰基呋喃核糖酰化，得到式(I)的产物：
其中R和R’如上文所述，
所述方法的特征在于，步骤2)的还原反应是在介于5和9之间的pH值下，使用碱金属的硼氢化物作为还原剂进行的。
本发明的另一主题是式(I)的呋喃核糖衍生物：
其中R和R’(彼此不同)是选自C1-C6烷酰基和C7-C13芳酰基的视情况经取代的酰基，所述呋喃核糖衍生物由本发明的方法易于获得；和它们在核苷酸合成中作为中间体的用途。
本发明的特征和优点将在以下具体实施方式中说明。
具体实施方式
根据本发明，C1-C6烷酰基如甲酰基、乙酰基和丙酰基，而C7-C13芳酰基如苯甲酰基。
上文所提到的基团可视情况具有一个或一个以上取代基，所述取代基例如为选自由以下各基团组成的群组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷胺基、C1-C4烷氧基和硝基。
根据本发明，R和R’，彼此相同或不同，优先选自乙酰基和苯甲酰基，所述乙酰基和苯甲酰基视情况由选自对氯基和对甲基的基团取代。
本方法包括步骤1)：通过使用合适的酰化剂，例如根据必须引入式(II)产物中的酰基选择的酰氯，在式(II)的2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯的3位和5位选择性酰化。相对于必须酰化的式(II)产物的量，酰化剂的量优选介于2与4当量之间。
根据本方法的特别实施例，步骤1)是在碱，优选为三乙胺的存在下，在选自由乙腈、丙酮、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺组成的群组的非质子溶剂中进行；步骤1)中的反应优选在乙腈中进行。
步骤1)优选在室温下进行，而且缓慢添加所述试剂以保持内部温度低于20℃。将反应混合物保持在室温下，进行TLC测试，以便检查起始物质的量，并进行HPLC测试，以便检查二酰基化合物的量。
分析测试显示，当反应在上述条件下进行时，3位和5位上的保护具有高选择性；而事实上，所得到的三酰基化合物的量小于10％。
此外，值得注意的是本步骤1)过程的直接性，其中式(III)的酰化产物通过与水的简单沉淀作用以油或固体的形式回收。
油或固体形式的二酰基化合物的回收是第一步纯化，这允许产物直接结晶，而不需要另外的步骤。
在本方法的操作条件下，获得相对于起始产物≥70％摩尔产率的式(III)产物。
接着使所获得的式(III)的3，5-二-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖苷经历步骤2)的还原作用，获得式(IV)的相应3，5-二-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。
根据本方法的优选实施例，使用碱金属的硼氢化物作为还原剂，优选为硼氢化钠，在水/有机溶剂混合物中，优选在含有2％水的乙腈中，在介于5和9，优选为介于7和8之间的pH值下进行步骤2)的还原反应。
反应温度优选保持在0℃和15℃之间。
还原剂可(例如)以5-20％水溶液的形式滴加到反应混合物中，其中碱性水用于增加硼氢化物的稳定性；或者，还原剂可作为固体逐份添加到反应混合物中。
例如可通过滴加1∶1的水∶乙酸混合物将pH值保持在上述范围内。在所述pH值条件下，可通过使用相对于经历还原作用的式(III)产物的量仅为1当量的还原剂，将未反应的开始产物的量保持在5％以下。
本方法步骤2)的过程也很容易进行，因为可通过简单地向反应混合物中添加水，获得油状的式(IV)产物，而且它不需要进一步纯化就可以用于随后的步骤3)。
在本方法的条件下，还原反应的摩尔产率相对于式(III)的二酰基-D-核糖酸-1，4-内酯为75％。
已根据pH值、温度和溶剂的变化分析了本方法步骤2)的还原反应。所述反应在5和9之间的pH值范围内具有令人满意的过程，而在此pH值范围之外操作时会出现一些复杂情况；在介于7和8之间的pH值时，反应过程最佳。
如下表1中所示，在介于7和8之间的pH值时，还原剂NaBH4的消耗量较低。
表1
| PH值范围 | NaBH4的摩尔数(*) |
| 5≤PH＜6 | 2 |
| 6≤PH＜7 | 2 |
| 7≤PH≤8 | 1 |
| s8＜PH≤9 | 1 |
(*)上文报导完成所述反应(即当起始产物相对于最终产物的百分率＜5％时)所必需的NaBH4的摩尔数。
已经注意到的是，当反应在pH5≤pH＜7的范围内进行时，必需较大量的NaBH4来达到相对于最终产物的起始产物＜5％的百分率。
此外，当反应在pH8＜pH≤9的范围内进行时，NaBH4(1摩尔)的消耗量与在7和8之间的pH值范围下的一样低，但是完全得到了硼与式(IV)产物的络合物。
在这些pH值条件下，反应过程要比在pH值介于7和8的范围内的长，这是因为必须破坏络合物来获得想要的式(IV)产物。
然而，所述络合物因在反应环境下结晶而易于分离，而且它在酸性条件下在70℃时可再溶解于水/有机溶剂的混合物(例如用乙酸酸化的乙酸乙酯/水混合物)中12个小时。
在pH＜5时所述还原反应不能令人满意，因为此时必需较大量的还原剂，而且在这些pH条件下，会发生包含引入到步骤1)中的非环基团水解的副反应。
同样地，在pH＞9时，由于产生较多的其它还原副产物，证明所述反应是不适当的。
此外，还通过在不同溶剂/水混合物中进行反应，尤其是在乙腈/水、二甲基甲酰胺/水、乙酸甲酯/水、乙酸乙酯/水和二氯甲烷/水中反应，评估了溶剂对还原反应的影响。尽管在所有这些溶剂混合物中都成功地发生了反应，但是更有效的溶剂是乙腈和二甲基甲酰胺，在这两种情况下仅需要1摩尔还原剂在30分钟内即可完成反应。
就温度而言，根据本方法中的还原反应优选在介于0到15℃之间范围内的温度下进行，原因是证明此温度范围对于式(IV)的还原产物的产率和纯度而言是最佳的。
当然，反应也可以在T＜0℃时发生，例如这可以通过在达到-15℃的温度下进行来验证。类似地，在高于15℃的温度时，所述反应也可以发生，只是在此情况下由于与在最佳温度条件下所获得的还原产物相比，可能形成较大量的其它还原产物，从而导致反应效率降低，而且还原剂的降解可能会增加，导致必须使用较大量的还原剂。
本方法的步骤3)包括使用适当的酰化剂(例如酰氯)将式(IV)的3，5-二-O-酰基-2-C-甲基-呋喃核糖在1位和2位上酰化，来获得想要的最终产物，式(I)的1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。
步骤3)中酰化剂的量优选为相对于需要酰化的式(IV)产物的量为介于2和3当量之间。
根据本方法的特别实施例，步骤3)是在碱，优选为三乙胺的存在下，在选自由乙腈、丙酮、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺组成的群组的非质子溶剂中进行；步骤3)优选在乙腈中进行。
步骤3)优选在室温和溶剂回流温度之间的温度下进行，例如介于20℃和80℃之间的温度。
利用HPLC测试控制反应进程来检查反应的完成情况。
通过向反应混合物中滴加与用于反应的溶剂的体积相同的水，可易于以油的形式或直接以固体的形式回收四-酰基化产物，而且它易于从醇类中结晶。
而且，经申请者优化的步骤3)的过程非常快，并且避免了酰化反应通常复杂的洗涤过程。
在本方法的条件下进行的反应的摩尔产率相对于步骤2)中所获得的式(IV)的二酰基-呋喃核糖为70％。
报导以下实例用于对本发明进行非限制性说明。
实例1
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(式(III)产物，R’＝苯甲酰基)的
制备
在搅拌下将100克(0.617摩尔)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯添加到600毫升乙腈中，然后在室温下向所述悬浮液中添加143毫升(1.23摩尔)苯甲酰氯。在室温下缓慢(3小时)滴加171毫升(1.23摩尔)三乙胺和171毫升乙腈的混合物。在室温下搅拌反应30分钟，然后进行HPLC测试。其后添加900毫升水，并获得油状物。将所述油状物浓缩为浆液，并将产物从热甲苯(490毫升)中结晶出来。获得160克呈白色固体状的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯。产率＝70％，Pf：110℃。
1H(CDCl3，300MHz)：δppm 5.41(1H，d，H-3)；4.96(1H，ddd，H-4)；4.66(2H，系统AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 174.59(CO-1)，78.25(C-4)；74.38(C-3)；72.87(C-2)：63.03(C-5)。
实例2
3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(式(III)产物，R’＝甲苯酰基)的
制备
产物3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯的合成与实例1中的产物的合成相同，即使用甲苯酰氯与2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯反应来合成；所述产物通过添加水(1.5/1的水/乙腈)获得，并且其可从甲苯中结晶。从20克的2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯开始可获得34克的3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯。产率＝70％。Pf：121.5℃
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 5.38(1H，d，H-3)；4.92(1H，m，H-4)；4.62(2H，系统AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 174.92(CO-1)；78.40(C-4)；74.20(C-3)，72.84(C-2)，62.90(C-5)。
实例3
3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(式(III)产物，R’＝对氯苯甲
酰基)的制备
3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯的产物的合成与实例1中的产物相同，即从2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯开始，使用对氯苯甲酰氯来合成；所述产物通过添加水(1.5/1的水/乙腈)可获得，并且其不需要进一步纯化即可用于下一反应。产率＝72％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 5.45(1H，d，H-3)；4.92(1-H，m，H-4)；4.62(2H，系统AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 174.84(CO-1)；77.88(C-4)；74.42(C-3)；72.66(C-2)；63.17(C-5)。
实例4
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(式(III)产物，R’＝苯甲酰基)的
制备
在搅拌下将20克(0.12摩尔)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯添加到120毫升丙酮中，然后在室温下向所述悬浮液中添加27毫升(0.23摩尔)苯甲酰氯。在室温下缓慢(3小时)滴加32毫升(0.23摩尔)三乙胺和32毫升丙酮的混合物，冷却以保持在低于20℃的温度下。在室温下搅拌反应30分钟，然后进行HPLC测试。过滤所述盐，蒸发溶剂，并使3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯从在50℃下预热的60毫升甲苯中结晶。获得30克呈白色固体状的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯。产率＝67％。
实例5
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(式(III)产物，R’＝苯甲酰基)的
制备
在搅拌下将20克(0.12摩尔)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯添加到120毫升乙酸乙酯中，然后在室温下向所述悬浮液中添加27毫升(0.23摩尔)苯甲酰氯。在室温下缓慢(3小时)滴加32毫升(0.23摩尔)三乙胺和32毫升乙酸乙酯，冷却以保持在低于20℃的温度下。在室温下搅拌反应30分钟，然后进行HPLC测试。添加180毫升软化水，将有机相浓缩为浆液，并使3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯从在50℃下预热的130毫升甲苯中结晶。获得32克的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯。产率＝72％。
实例6
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)产物，R’＝苯甲酰基)的制备
通过搅拌将100克(0.27摩尔)的实例5中合成的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯添加到1l乙腈和20毫升软化水的混合物中。将所述混合物冷却到T＜15℃，然后在保持T＜15℃的1个小时期间滴加10.2克(0.27摩尔)硼氢化钠在50毫升碱性水中的溶液。在添加期间，通过滴加1/1的乙酸/水混合物将pH值保持在7与8之间。在T＜15℃时搅拌反应大约30分钟。然后进行HPLC测试来估计小于2％的起始产物的量。通过添加冰醋酸使反应混合物达到pH值约为5，并且添加3l软化水。获得油状物，并且由2×30毫升的二氯甲烷萃取含水层。将油状物和有机层混合，并将其通过无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，产物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖准备用于随后反应。获得80克油状物，其中含有75克经过HPLC测试评估的产物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖作为端基异构体的混合物。产率＝75％。
产物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖不需要进一步纯化即可用于随后反应中。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 5.55(1H，d，H-3β)；5.15(1H，s，H-1α)；5.23(1H，s，H-1β)；5.11(1H，d，H-3α)；4.59(6H，m，H-4αe H-4β；CH2-5αe CH2-5β)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 103.10(C-1β)；100.78(C-1α)；79.84-76.52(C-4αe C-4β；C-2αe C-2β；C-3αe C-3β)；65.79(C-5β)；64.29(C-5α)。
实例7
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)产物，R’＝苯甲醚基)的制备
通过搅拌将20克(0.05摩尔)的实例5中合成的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯添加到200毫升乙腈和20毫升软化水的混合物中。将所述混合物冷却到T＜15℃，并且在保持T＜15℃和pH值在7与8之间时，以2份添加1.9克(0.05摩尔)硼氢化钠，滴加1/1的乙酸/软化水的混合物。在T＜15℃时搅拌反应30分钟。然后进行HPLC测试来估计小于9％的起始产物的量。通过添加冰醋酸使反应混合物达到pH值约为5，接着添加600毫升软化水。获得油状物，并由2×15毫升的二氯甲烷萃取含水层。将油状物和有机层混合，并接着将其通过无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，产物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖准备用于随后反应。获得14克油状物，其中含有12克经过HPLC测试评估的产物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖作为端基异构体的混合物。产率＝65％。
实例8
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)产物，R’＝苯甲酰基)的制备
通过搅拌将20克(0.05摩尔)的实例5中合成的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯添加到200毫升乙腈和4毫升软化水的混合物中。将所述混合物冷却到T＜15℃，并且在保持T＜15℃时在30分钟内滴加1.2克(0.05摩尔)硼氢化锂在8毫升碱性水中的溶液。在添加期间，通过滴加1/1的乙酸/软化水的混合物使pH值保持在7和8之间。在T＜15℃时搅拌反应30分钟。然后进行HPLC测试来称量小于5％的起始产物的量。通过添加冰醋酸，使反应混合物达到pH值约为5，接着添加600毫升软化水。获得油状物，并且由2×15毫升的二氯甲烷萃取含水层。将油状物和有机层混合，并将其通过无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，产物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖准备用于随后反应。获得17克油状物，其中含有15克经过HPLC测试评估的产物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖作为端基异构体的混合物。产率＝75％。
实例9
络合物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖-硼(式(IV)产物(R’＝苯甲酰基)
与硼的络合物)的制备
通过搅拌将20克(0.05摩尔)的实例5中合成的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯添加到200毫升乙腈和4毫升软化水的混合物中。将所述混合物冷却到T＜15℃，并且在保持T＜15℃时在30分钟内滴加1.9克(0.05摩尔)硼氢化锂在13毫升碱性水中的溶液。在添加期间，通过滴加1/1的乙酸/软化水的混合物使pH值保持在8和9之间。在添加期间获得一白色固体，将其过滤，并用软化水/乙腈混合物洗涤。获得19克的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。Pf：98.4℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 5.19(1H，s，H-1)；5.05(1H，d，H-3)；4.85(1H，m，H-4)；4.63(1H，m，CH-5)；4.06(1H，m，CH-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 107.12(C-1)；82.07；80.33；77.27(C-2，C-3，C-4)；63.09(C-5)。
实例10
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)产物，R’＝苯甲酰基)的制备
将20克如上文实例9中所述制备的络合物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖-硼悬浮在200毫升乙酸乙酯和200毫升软化水中。使用乙酸酸化反应混合物直到pH值为4.5±0.5，并将其回流12个小时。进行TLC测试来检查起始产物的消失。将所得层分离，并用3×100毫升盐水萃取有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。获得含有14克产物的15克浆液。所述产物不需要其它纯化即可用于下一步骤。
实例11
3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)产物，R’＝甲苯酰基)的制备
产物3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成与实例1和6中的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-呋喃核糖相同。它作为端基异构体的混合物获得，并且不需要进一步纯化即可用于下一反应。产率＝75％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 5.25、5.15(2H，s，H-1α，H-1β)；5.09-4.32(8H，m，H-3α，H-4α，CH2-5α，H-3β，H-4β，CH2-5β)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 102.99，100.64(C-1β，C-1α)，79.05-76.40(C-2αe C-2β；C-3αe C-3β；C-4αe C-4β)；64.14(C-5α)。
实例12
3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)产物，R’＝对氯苯甲酰基)
的合成
产物3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成与实例1和6中的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-呋喃核糖相同。它从甲苯中结晶：从20克的3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯开始获得14克的3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。产率＝70％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 5.15(1H，d，H-1)；5.08(1H，d，H-3)；4.58(3H，m，H-4，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 100.77(C-1)；79.23(C-4)；76.84(C-3)；76.62(C-2)；64.44(C-5)。
实例13
1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(式(I)产物，R＝R’＝苯甲酰基)
的合成
通过搅拌将100克(0.27摩尔)的实例6中合成的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖添加到300毫升乙腈中，然后添加280毫升(2摩尔)三乙胺。在室温下滴加78.3毫升(0.67摩尔)苯甲酰氯。在添加结束时，将混合物在60℃下加温2个小时，然后进行HPLC测试。
将反应混合物冷却到室温，并添加150毫升水。将固体过滤、用2/1的乙腈/水混合物洗涤，并在真空下干燥直到恒重。获得109克产物1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖。产率＝70％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 7.07(1 H，s，H-1)；5.96(1H，d，H-3)；4.79(1H，m，H-4)；4.62(2H，系统AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 97.97(C-1)；86.82(C-4)；78.71(C-3)；76.31(C-2)，64.01(C-5)。
实例14
1，2，3，5-四-O-甲苯酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(式(I)产物，R＝R’＝甲苯酰基)
的合成
产物1，2，3，5-四-O-甲苯酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成与实例13中所述产物的合成相同，即从实例11中合成的3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖开始，使用甲苯酰氯来合成。将混合物在50℃下加温8个小时，然后冷却到室温，并滴加水。获得油状产物1，2，3，5-四-O-甲苯酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖，其可通过柱色谱法纯化(洗脱液为7/3的己烷/乙酸乙酯)。产率＝60％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 7.05(1H，s，H-1)；5.93(1H，d，H-3)；4.77(1H，m，H-4)；4.6(2H，系统AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 97.85(C-1)，86.61(C-4)；78.73(C-3)；76.17(C-2)；63.84(C-5)。
实例15
1，2-二-O-对氯苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖(式(I)的产物，
R’＝甲苯酰基，R＝对氯苯甲酰基)的合成
产物1，2-二-O-对氯苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖的合成与实例13中所述产物的合成相同，即从实例11中合成的3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖开始，使用对氯苯甲酰氯合成。将混合物在40℃下加温4个小时，然后冷却到室温，并滴加水。产物1，2-二-O-对氯苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖在反应混合物中结晶。从20克的3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖开始，获得18克的1，2-二-O-对氯苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。产率＝60％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 6.99(1H，s，H-1)；5.91(1H，d，H-3)；4.74(2H，m，H-4，系统AB的A部分，CH-5)，4.45(1H，m，系统AB的B部分，CH-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 98.01(C-1)；87.07(C-4)；79.04(C-3)；75.79(C-2)；63.9(C-5)。
实例16
1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(式(I)产物，R，
＝甲苯酰基，R＝苯甲酰基)的合成
产物1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成与实例13中产物的合成相同，即从实例11中所述制备的3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖开始，使用苯甲酰氯合成。将反应在40℃下加温3个小时，然后冷却到室温。将溶剂浓缩，并将产物1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖通过柱色谱法纯化(洗脱液为7/3的己烷/乙酸乙酯)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 7.07(1H，s，H-1)；5.94(1H，d，H-3)；4.78(1H，ddd，H-4)；4.60(2H，系统AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 97.88(C-1)；86.74(C-4)；78.75(C-3)；76.03(C-2)；63.73(C-5)。
实例17
1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖(式(I)产物，R’＝甲
苯酰基，R＝乙酰基)的合成
产物1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖的合成与实例13中产物的合成相同，即从实例11中合成的3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖开始，使用乙酰氯合成。将反应在50℃下加温4个小时，然后冷却到室温。将溶剂浓缩，并将产物1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖通过柱色谱法分离(洗脱液为7/3的己烷/乙酸乙酯)。产率＝48％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 6.62(1H，s，H-1)；5.67(1H，d，H-3)；4.51(3H，m，H-4，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 97.15(C-1)；85，95(C-4)；78.49(C-3)；75.60(C-2)；63.94
实例18
1，2，3，5-四-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖(式(I)产物，R，＝R＝对氯苯
甲酰基)的合成
产物1，2，3，5-四-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖的合成与实例13中相同，即从如实例12中制备的3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖开始，使用对氯苯甲酰氯合成。1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖。将混合物在室温下保持12个小时。通过向反应混合物中添加与乙腈相同体积的水获得产物1，2，3，5-四-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。产物从乙醇中结晶。从20克的3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖开始，获得21.6克的1，2，3，5-四-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。产率：75％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm6.96(1H，s，H-1)；5.86(1H，d，H-3)；4.74(2H，m，H-4e系统AB的A部分)；4.48(1H，m，系统AB的B部分)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 98.10(C-1)；86.92(C-4)；78.78(C-3)；76.32(C-2)；63.74(C-5)。
实例19
1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(I)产物，R
＝苯甲酰基，R’＝对氯苯甲酰基)的合成
产物1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成与实例13中产物的合成相同，即从实例12中合成的3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖开始，使用苯甲酰氯合成。
产物1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖从乙醇中结晶。从20克的3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖开始，获得18.7克的1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。产率：72％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 7.01(1H，s，H-1)；5.89(1H，d，H-3)；4.73(2H，m，H-4e系统AB的A部分)；4.51(1H，m，系统AB的B部分)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 98.02(C-1)；86.72(C-4)；78.67(C-3)；76.38(C-2)；63.78(C-5)。
实例20
1，2-二-O-甲苯酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(I)产物，R
＝甲苯酰基，R’＝对氯苯甲酰基)的合成
产物1，2-二-O-甲苯酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成与实例13中产物的合成相同，即从实例12中合成的3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖开始，使用甲苯酰氯合成。
通过向反应混合物中添加与乙腈相同体积的水使产物1，2-二-O-甲苯酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖结晶。从20克的3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖获得23.7克的1，2-二-O-甲苯酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。产率＝83％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 6.97(1H，s，H-1)；5.88(1H，d，H-3)；4.72(2H，m，H-4e系统AB的A部分)；4.49(1H，m，系统AB的B部分)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 97.87(C-1)；86.54(C-4)；78.64(C-3)；76.29(C-2)；63.54(C-5)。
实例21
1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖(式(I)产物，R
＝乙酰基，R’＝对氯苯甲酰基)的合成
产物1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖的合成与实例13中产物的合成相同，即从实例12中合成的3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖开始，使用乙酰氯合成。将产物1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖通过柱色谱法纯化(洗脱液为7/3的己烷/乙酸乙酯)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 6.60(1H，s，H-1)；5.62(1H，d，H-3)；4.58(2H，m，H-4e系统AB的A部分)；4.43(1H，dd，系统AB的B部分)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：δppm 97.15(C-1)；85.80(C-4)；78.16(C-3)；76.12(C-2)；64.44(C-5)。
实例22
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(式(III)产物，R’＝苯甲酰基)
的合成
在搅拌下将13.2千克乙腈引入到100l反应器中。添加2.8千克(17.3摩尔)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯和4.76千克(33.8摩尔)苯甲酰氯。在另一个反应器中，通过稀释3.43千克(33.9摩尔)三乙胺和3.71千克乙腈制得一溶液。保持温度为20℃±2℃，在3个小时内将所述溶液滴加到所述100l反应器中。添加结束30分钟以后，进行HPLC测试来评估与3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯相比小于1％的起始物质的量，和小于10％的2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯的量。随后，将25l软化水引入到反应器中，停止搅拌，并分离所得层。搅拌5分钟之后静止1小时，分离所得层：将有机层(重量：12.9千克)转移到25l玻璃反应器中，并且然后用10l软化水洗涤。分离所得层：将有机相储存备用，并将含水相与第一次萃取的含水层合并，用1.5l甲苯洗涤。除去在搅拌中的水层，将有机层混合到第一次萃取的有机相中。在真空下在T＜50℃时将有机层浓缩为浆液。在另一反应器中，将14.5千克甲苯在50℃下加热，并将其添加到浆液中。将所述混合物搅拌1小时，然后在20℃下冷却。将其过滤，并用3千克甲苯和2.1千克己烷洗涤操作板。获得4.6千克的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯。产率＝72％。
实例23
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)产物，R’＝苯甲酰基)的合成
将96.7千克乙腈和2.4l软化水引入到500l反应器中。然后添加11千克(29.7摩尔)在实例22中合成的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯，并将反应器冷却到3℃。在另一反应器中，制备1.12千克(29.7摩尔)硼氢化钠在7.2l碱性水中的溶液，并冷却到5℃。在pH值为7.5±0.5和3℃±2℃的温度下，通过搅拌将所述溶液滴加到500l反应器中。通过添加50％的乙酸保持所述pH值范围。添加结束10分钟以后，进行HPLC测试来评估小于2％的起始物质的量，而且可以忽略其它的还原产物。向反应中小心滴加11l乙酸，并接着添加314l软化水。停止搅拌2小时。将油状物分离，并接着用2×2.6千克二氯甲烷洗涤水/乙腈层。将有机洗涤液混合到油状物中，并将其浓缩成浆液(8.8千克)，此产物不需要进一步纯化即可用于下一反应。
实例24
1.2.3.5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(式(I)产物，R＝R’＝苯甲酰基)
的合成
将实例23中合成的产物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(8.25千克，22.2摩尔)溶解于21千克乙腈中，然后装入一100l的反应器中。添加16.8千克(166.5摩尔)三乙胺，并滴加9.8千克(69.7摩尔)苯甲酰氯；温度自发上升。然后将混合物在60℃下加热4小时。然后将反应在室温下冷却，并滴加13.7l水。将混合物在0℃下冷却，并保持搅拌1小时。将固体过滤，并用8l在0℃下冷却的2/1的乙腈/水混合物洗涤，然后用4.7千克冷甲醇洗涤。
获得9.65千克的1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖。产率＝76％。
实例25
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(式(III)产物，R’＝苯甲酰基)
的合成
将37.8千克乙酸乙酯引入到200l反应器中，然后在搅拌下放置。添加7千克(43.2摩尔)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯和11.75千克(83.6摩尔)苯甲酰氯。在另一反应器中，通过将8.5千克(83.6摩尔)三乙胺在10.5千克乙酸乙酯中稀释制得一溶液。保持温度为20℃±2℃，在3个小时内向所述200l反应器中添加200l所述溶液。添加结束30分钟以后，进行HPLC测试来评估与3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯相比小于1％的起始物质的量。向反应器中添加63l软化水，停止搅拌，并分离所得层。除去含水层，并将有机相浓缩为浆液。在另一反应器中，将40千克甲苯在50℃下加热，然后将其添加到所述浆液中。将混合物搅拌1小时，然后缓慢冷却到20℃。将其在真空下过滤，并用10.38千克甲苯和6千克己烷洗涤操作板。获得11.2千克的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯。
产率＝70％。
Claims (21)
1.一种制备式(I)的呋喃核糖衍生物的方法：
其中R和R’，彼此相同或不同，是选自C1-C6烷酰基和C7-C13芳酰基的视情况经取代的酰基；
所述方法包括以下步骤：
1)通过与合适的酰化剂反应在式(II)内酯的3位和5位选择性酰化，得到式(III)的3，5-二酰基衍生物：
其中R’如上文所述；
2)用还原剂还原来自步骤1)的式(III)的3，5-二酰基内酯，得到式(IV)的二酰基呋喃核糖：
其中R’如上文所述；
3)将来自步骤2)的式(IV)的3，5-二酰基呋喃核糖酰化，得到式(I)产物：
其中R和R’如上文所述，
所述方法的特征在于，步骤2)中所述的还原反应是在介于5和9之间的pH值下使用碱金属的硼氢化物作为还原剂进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中所述的还原剂是硼氢化钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中所述的还原反应是在介于7和8之间的pH值下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中所述的还原反应是在介于8和9之间的pH值下进行，并且产生硼与所述式(IV)产物的络合物，然后通过在酸性条件下将所述络合物溶解于水/有机溶剂的混合物中获得所述产物(IV)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中所述的还原反应是在介于0℃和15℃之间的温度下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中所述的还原反应是在水/有机溶剂的混合物中进行，其中所述有机溶剂选自由以下物质组成的群组：乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯和二氯甲烷。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤2)中所述的还原反应是在水/有机溶剂的混合物中进行，其中所述有机溶剂选自乙腈和二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中所述的还原反应是在介于7和8之间的pH值下和介于0℃和5℃之间的温度下，在含有2％水的乙腈中用所包含的相对于所述式(III)产物为0.5到2当量的量的硼氢化钠进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)和3)中所述的酰化反应是在碱的存在下，在非质子溶剂中用合适的酰氯进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述非质子溶剂选自由乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺组成的群组，并且所述碱是三乙胺。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
12.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)中所述的酰化反应是在室温下进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)中所述的酰化反应是在室温下，用所包含的相对于所述式(II)产物为2到4当量的量的酰化剂进行。
14.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3)中所述的酰化反应是在介于20℃和80℃之间范围内的温度下，用所包含的相对于式(IV)产物的量为2到3当量的量的酰化剂进行。
15.根据权利要求1所述的方法，其中R和R’，彼此相同或不同，是选自乙酰基和苯甲酰基，其视情况由选自对氯基和对甲基的基团取代。
16.一种式(I)的呋喃核糖衍生物：
其中R和R’，彼此相同或不同，是选自C1-C6烷酰基和C7-C13芳酰基的视情况经取代的酰基。
17.根据权利要求16所述的呋喃核糖衍生物，其中所述C1-C6烷酰基是选自由甲酰基、乙酰基和丙酰基组成的群组的基团，而所述C7-C13芳酰基是苯甲酰基，所述烷酰基和芳酰基视情况由一个或一个以上选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷胺基、C1-C4烷氧基和硝基组成的群组的取代基取代。
18.根据权利要求16所述的呋喃核糖衍生物，其选自以下产物：
1，2-二-O-对氯苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖，
1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖，
1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖，
1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖，
1，2-二-O-甲苯酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖，和
1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。
19.一种式(IV)产物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的硼络合物，其13C-NMR(CDCl3，300MHz)光谱具有以下主峰：δppm 107.12(C-1)，82.07；80.33；77.27(C-2，C-3，C-4)，63.09(C-5)。
20.一种式(IV)的呋喃核糖衍生物，其选自以下产物：
3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖，
3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖，和
3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。
21.一种根据权利要求16所述的式(I)的呋喃核糖衍生物的用途，其用作核苷酸合成中的中间体。
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