CN101899072A

CN101899072A - 基于硼氢化钠还原法制备吉西他滨中间体

Info

Publication number: CN101899072A
Application number: CN 201010238488
Authority: CN
Inventors: 张海成; 邱玉峰; 章玲丽; 黄道飞
Original assignee: NINGBO TEAMPHARM CO Ltd
Current assignee: Fu'an Pharmaceutical Group Ningbo Tianheng Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2010-07-23
Filing date: 2010-07-23
Publication date: 2010-12-01
Anticipated expiration: 2030-07-23
Also published as: CN101899072B

Abstract

本发明公开了一种还原2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯来制备吉西他滨重要中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的方法。该方法以硼氢化钠为还原剂，辅以冰醋酸或Lewis酸或两者的结合。还原所得的产物纯度高，收率高。和其他方法相比具有试剂易得，操作简单安全之特点。

Description

基于硼氢化钠还原法制备吉西他滨中间体

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药盐酸吉西他滨重要中间体的合成方法，属医药化工领域。

背景技术

盐酸吉西他滨(Ⅰ)，化学名为2-脱氧-2，2-二氟-β-胞苷，是美国Eli-lily公司研发上市的核苷类抗肿瘤药，年销售额已达20亿美元。

依据文献Synthesis，1992，565报道的吉西他滨的制备方法，其重要中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)的制备采用的是还原2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)的方法。所用的还原剂为三叔丁氧基氢化锂铝(反应式1)。

反应式1

报道的收率为100％，但我们在重复该反应时发现实际收率仅68.2％，含有19.1％的开环副产物(Ⅳ)，同时还原剂三叔丁氧基氢化锂铝非常昂贵，用量也大。若自行制备还原剂需用到氢化锂铝，操作非常危险。

专利WO2005095430公开了另一个方法，以Red-Al(双甲氧乙氧基氢化铝钠，商品名Vitride)的甲苯溶液为还原剂，在四氢呋喃中还原2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)。文献未报道反应收率。我们在重复该方法时获得68.7％的中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)，有7.7％的二醇副产物(Ⅴ)和13.3％的不名杂质，但未发现开环副产物(Ⅳ)。同样，还原剂Red-Al价格非常昂贵，本身也有易燃易爆的特性，操作和运输都非常危险，不适合于工业化应用。还有报道以氢化铝锂为还原剂在低温下进行还原的方法，我们试用后收率仅65％，主要杂质为二醇副产物(Ⅴ)。

综上所述，吉西他滨中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的现有制备方法还不适合于工业化生产，这就导致终产品盐酸吉西他滨价格非常昂贵。

发明内容

本发明旨在寻找一种新的适合于工业化生产的还原化合物(Ⅱ)的方法，可以方便地制备吉西他滨中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)。从而可以大量地生产盐酸吉西他滨。

一般地，硼氢化钠难以还原内酯类化合物。但我们惊奇地发现，在2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)的四氢呋喃溶液中分批加入硼氢化钠时确有反应产生，并能反应完全。经过后处理，几乎定量获得一个主要的产物，鉴定其结构为还原过头并开环的二醇产物(Ⅴ)，如反应式2所示。

反应式2

我们还发现，若在内酯(Ⅱ)的四氢呋喃溶液中预先加入一定量的冰醋酸，然后分批加入硼氢化钠，则可以大大抑制副产物(Ⅴ)的产生，获得70％收率的目标产物(Ⅲ)，杂质(Ⅴ)的含量降到30％左右。若在内酯(Ⅱ)的四氢呋喃溶液中预先加入一定量的Lewis酸，如三氯化铝，氯化锌，氯化锂或三氯化铈等，然后用硼氢化钠还原，均可部分抑制副产物(Ⅴ)的产生，获得一定比例的产物(Ⅲ)。其中氯化锌的效果较好，可获得81％左右的产物。将冰醋酸和Lewis酸同时使用，效果更好。在所有试验中，效果最好的是同时使用冰醋酸和三氯化铈，产物的收率可达80-90％。

由于副产物(Ⅴ)在下一步甲磺酰化后可方便地除去，因此，该中间体可不经纯化直接用于下步反应，非常适合于工业化生产。本发明可以用下面的反应式3表示。

反应式3

下面我们更详细地描述本发明的内容：

还原剂硼氢化钠和冰醋酸或Lewis酸混合，真正起还原作用的可能是硼烷。我们发现，硼氢化钠过多易造成还原过头，生成二醇副产物(Ⅴ)，用量太少，还原不完全。因此，还原剂硼氢化钠和底物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)的摩尔比控制在0.3-5.0∶1的范围内，优选0.5-2.0∶1。在底物(Ⅱ)的溶液中预先加入冰醋酸，冰醋酸的用量与拟用的硼氢化钠的量有关，太少，起不到抑制副产物的作用，太多会令反应太慢。一般为硼氢化钠用量的1-6倍摩尔为宜，优选2-4倍。

也可以在底物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)的溶液中预先加入Lewis酸，Lewis酸的用量为硼氢化钠用量的0.1-3倍，优选0.3-1.0倍摩尔。价态低的Lewis酸要多加，价态高的Lewis酸要少加。如氯化锂可以加硼氢化钠摩尔量的0.5-1.0倍，氯化锌可以是硼氢化钠的0.4-0.8倍，而氯化铝只能加硼氢化钠摩尔量的0.3-0.6倍。同样，Lewis酸的量太多，会使反应极慢，太少起不到抑制副反应的作用。

还可以在底物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)的溶液中预先同时加入冰醋酸和Lewis酸，其中Lewis酸的定义同上，优选三氯化铈。冰醋酸和三氯化铈的用量和上面所述的相同，冰醋酸和三氯化铈的摩尔比可以为1-9∶1，优选2-6∶1。

反应所选的溶剂可以是四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚或缩乙二醇二甲醚等醚类溶剂，优选四氢呋喃。反应温度可以是-70℃到溶剂沸点，优选-30℃到室温。反应进程可以方便地用TLC监控，一般在10分钟到10小时内即可完成。个别反应不完全，可通过提高硼氢化钠的用量来促使反应完成，但此举往往会降低收率。

采用常规的后处理方法可以获得粗产物，可不经纯化直接用于下一步反应，也可采用层析或其他方法分离和纯化产物，该产物纯品为白色固体。

HPLC可以方便地分析产物的含量，我们发现HPLC归一化法所测得之含量数据与以对照品所测得之实际含量数据基本相符。因此，在下面的实施例中，就以归一化数据代替实际含量。另外，该还原反应的粗品得量几乎是100％，所以实际含量就等于收率了。

本发明为我们提供了一种制备吉西他滨重要中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖的方法。所用的试剂价廉易得，操作简单安全，无需超低温等特殊操作。产品纯度高，收率也高。产物可不经纯化直接用于下步反应，是较理想的适合于工业化生产的制备方法。本发明的应用可以大大降低盐酸吉西他滨的生产成本。

附图说明：

附图1：三叔丁氧基氢化锂铝还原(实施例Ⅲ)结果的HPLC图谱，产物(Ⅲ，α+β)的含量为68.2％，开环副产物(Ⅳ)的含量19.1％

附图2：Red-Al还原(实施例Ⅳ)结果的HPLC图谱，产物(Ⅲ，α+β)的含量为68.7％，二醇副产物(Ⅴ)的含量7.7％，另一不明杂质13.3％

附图3：氯化锂催化还原(实施例Ⅴ)结果的HPLC图谱，产物(Ⅲ，α+β)的含量为64.6％，二醇副产物(Ⅴ)的含量28.1％

附图4：氯化锌催化还原(实施例Ⅶ)结果的HPLC图谱，产物(Ⅲ，α+β)的含量为81.4％，二醇副产物(Ⅴ)的含量12.6％

附图5：冰醋酸催化还原(实施例Ⅸ)结果的HPLC图谱，产物(Ⅲ，α+β)的含量为70.4％，开环副产物(Ⅳ)的含量24.1％

附图6：三氯化铈催化还原(实施例Ⅹ)结果的HPLC图谱，产物(Ⅲ，α+β)的含量为71.9％，开环副产物(Ⅳ)的含量25.1％

附图7：冰醋酸和三氯化铈联合催化还原(实施例XIII)结果的HPLC图谱，产物(Ⅲ，α+β)的含量为84.2％，开环副产物(Ⅳ)的含量13.2％

实施例Ⅰ：硼氢化钠还原2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)5.0g(13.3mmol)，溶于50ml无水四氢呋喃中，搅拌下冰盐浴冷到-10℃以下，分批加入硼氢化钠0.5g(13.2mmol)。加完后于该温度下继续搅拌0.5小时，滴加5ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯100ml稀释，依次用1NHCl 50ml，水50ml，5％NaHCO₃ 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5.5g。硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)洗脱得2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)，白色固体4.5g，收率90％。

H¹-NMR(CDCl₃，δppm，400MHz)：2.63(vbr.，2H，20H)，3.91～4.11(m，2H，C₁H₂)，4.444(2t，J＝16.8，6.4Hz，1H，C₄H)，4.784，4.900(AB，qq，J＝12.4，2.4Hz，J＝12.4，6.0Hz，C₅H₂)，5.756(q，J＝5.6Hz，1H，C₃H)，7.437(m，4H，ArH)，7.578(m，2H，ArH)，8.040(m，4H，ArH)，7.278(CHCl₃).

实施例Ⅱ：氢化铝锂还原法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(对照)

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)5.0g(13.3mmol)，溶于70ml无水四氢呋喃中，N₂气下干冰丙酮浴冷却到-60℃以下，分批加入氢化铝锂0.5g(13.2mmol)，控温-50℃以下。约20分钟加完后于-50℃下继续搅拌60分钟，TLC显示反应完全。滴加5ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯100ml稀释，依次用1NHCl 50ml，水50ml，5％NaHCO₃ 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5.5g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为65％。

实施例Ⅲ：三叔丁氧基氢化铝锂还原法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(对照)

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)5.0g(13.3mmol)，溶于70ml无水四氢呋喃中，N₂气下，冰盐浴冷却到-10℃以下，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂3.5g(13.8mmol)，控温-5℃以下。约20分钟加完后于0℃下继续搅拌1小时，TLC显示反应完全。滴加5ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯100ml稀释，依次用1NHCl 50ml，水50ml，5％NaHCO₃ 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5.5g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为68.2％，开环副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-4-羟基戊酸(Ⅳ)19.1％。

实施例Ⅳ：Red-Al还原法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(对照)

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)5.0g(13.3mmol)，溶于60ml无水四氢呋喃中，N₂气下冰-氯化钙盐浴冷却到-20℃以下，滴加双甲氧乙氧氢化铝钠的70％甲苯溶液3.9g(14.0mmol)，控温-15℃以下。约10分钟加完后于-15℃下继续搅拌30分钟，TLC显示反应完全。滴加5ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯100ml稀释，依次用1NHCl 50ml，水50ml，5％NaHCO₃ 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5.3g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为68.7％。副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)的含量7.7％，另一不明副产物的含量达13.3％。

实施例Ⅴ：硼氢化钠+氯化锂还原法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)5.0g(13.3mmol)，溶于60ml无水四氢呋喃中，加入氯化锂0.34g(8mmol)。N₂气下搅拌，冰盐浴冷却到-10℃以下，分批加入硼氢化钠0.5g(13.2mmol)，控温-5℃以下。约20分钟加完后于-5℃下继续搅拌30分钟，TLC显示反应完全。滴加5ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯100ml稀释，依次用1NHCl 50ml，水50ml，5％NaHCO₃ 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5.5g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为64.6％，二醇副产物28.1％。

实施例Ⅵ：硼氢化钠+三氯化铝还原法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)5.0g(13.3mmol)，溶于70ml无水四氢呋喃中，加入无水三氯化铝0.53g(4mmol)。N₂气下冰盐浴冷却到-10℃以下，分批加入硼氢化钠0.5g(13.2mmol)，控温-5℃以下。约10分钟加完后于-5℃下继续搅拌30分钟，TLC显示反应完全。滴加5ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯100ml稀释，依次用1NHCl 50ml，水50ml，5％NaHCO₃ 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5.4g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为71.1％，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)的含量25.3％。

实施例Ⅶ：硼氢化钠+氯化锌法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)15.0g(40mmol)，溶于200ml无水四氢呋喃中，加入无水氯化锌2.7g(20mmol)。搅拌下冰盐浴冷到-10℃以下，分批加入硼氢化钠1.5g(40mmol)，控温-5℃以下。约20分钟加完后于该温度下继续搅拌0.5小时，TLC显示反应完全。滴加15ml 1NHCl破坏，用乙酸乙酯300ml稀释，依次用1NHCl 150ml，水150ml，5％NaHCO₃ 150ml和饱和盐水150ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物16.5g，凉干得白色固体15.5g，收率100％。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为81.4％，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)的含量12.6％。

实施例Ⅷ：硼氢化钠+冰醋酸法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)50.0g(133mmol)，溶于550g无水四氢呋喃中，加入冰醋酸16g(0.27mol)。搅拌下冰盐浴冷到-10℃以下，分批加入硼氢化钠5.0g(132mmol)，控温-5℃以下。约20分钟加完后于该温度下继续搅拌10分钟，TLC显示反应完全。滴加50ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯900ml稀释，依次用1NHCl 500ml，水500ml，5％NaHCO₃500ml和饱和盐水500ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物51g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为61％，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)的含量33％。

实施例Ⅸ：硼氢化钠+冰醋酸法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)40kg(106mol)置于1000升反应釜中，抽入540kg无水四氢呋喃(含水量0.5％)，加入冰醋酸19kg(317mol)。搅拌下冰盐水冷到-10℃以下，分批加入硼氢化钠4.0kg(106mmol)，控温-5℃以下。约1小时加完后于该温度下继续搅拌10分钟，TLC显示反应完全。N₂气保护下滴加40kg 1NHCl破坏，控温0℃以下。加完后，转移到2000升釜中，用乙酸乙酯720kg稀释，依次用1NHCl 400kg，水400kg，5％NaHCO₃400kg和饱和盐水400kg洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干得油状物44kg。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为70.4％，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)的含量24.1％。

实施例Ⅹ：三氯化铈法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)5.0g(13.3mmol)，溶于55g无水四氢呋喃中，加入三氯化铈七水合物5g(13.4mmol)。搅拌下冰盐浴冷到-10℃以下，分批加入硼氢化钠1.0g(26.4mmol)，控温-5℃以下。约20分钟加完后于该温度下继续搅拌5小时，TLC显示反应不完全。再加硼氢化钠0.5g(13.2mmol)，搅拌5小时，TLC显示反应完全。滴加5ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯100ml稀释，依次用1NHCl 50ml，水50ml，5％NaHCO₃ 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为71.9％，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)的含量25.1％。

实施例Ⅺ：三氯化铈法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖

2.5g(6.7mmol)三氯化铈七水合物用甲苯回流除水，直至无水珠馏出。蒸干甲苯后，加四氢呋喃55g。冷却后加入2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)5.0g(13.3mmol)。搅拌下冰盐浴冷到-10℃以下，分批加入硼氢化钠0.5g(13.2mmol)，控温-5℃以下。约20分钟加完后于0℃继续搅拌5小时，TLC显示反应不完全。滴加5ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯100ml稀释，依次用1NHCl 50ml，水50ml，5％NaHCO₃ 50ml和饱和盐水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物5.5g。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为51.5％，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)的含量4.1％。未反应原料占40.2％。

实施例Ⅻ：冰醋酸+三氯化铈法制备2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)15.0g(40mmol)，溶于200ml无水四氢呋喃中，加入三氯化铈七水合物15.0g(40mmol)，和冰醋酸7.2g(120mmol)。N₂气下冰盐浴冷却到-10℃以下，分批加入硼氢化钠1.5g(40mmol)，控温-5℃以下。约10分钟加完后于-5℃下继续搅拌30分钟，TLC显示反应完全。滴加15ml 1NHCl破坏。用乙酸乙酯300ml稀释，依次用1NHCl 150ml，水150ml，5％NaHCO₃ 150ml和饱和盐水150ml洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物16.5g，凉干得白色固体15.3g，收率100％。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为83.8％，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)的含量13.4％。

实施例XIII：冰醋酸+三氯化铈法生产2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖

2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)40kg(106mol)置于2000升反应釜中，抽入540kg四氢呋喃(含水量约0.5％)，加入三氯化铈七水合物40kg(107mol)，和冰醋酸19kg(317mol)。N₂气下搅拌均匀，通冰盐水冷却到-10℃以下。分批加入硼氢化钠4kg(106mol)，控温-5℃以下。约60分钟加完后于-5℃下继续搅拌10分钟，TLC显示反应完全。滴加40kg 1NHCl破坏，控温0℃以下。加完后用乙酸乙酯720kg稀释，依次用1NHCl 400kg，水400kg，5％NaHCO₃ 400kg和饱和盐水400kg洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得油状物44kg。HPLC显示产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的含量为84.2％，副产物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(Ⅴ)的含量13.2％。

本品室温放置数日后固化，得白色固体41.5kg，可不经纯化直接用于下步反应。产物2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的实际得量约为理论量的87％。

实施例XIV：检测2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(Ⅲ)的HPLC方法

色谱条件：

色谱柱：C₁₈键合硅胶柱，250x4mm

流动相：0.2％B₈溶液(用磷酸调pH＝3.0)∶乙氰＝40∶60

检测波长：230nm

流速：1ml/min

理论塔板数：以产物(Ⅲ)的α峰计算不低于2000

测定方法：取反应粗产物适量，用流动相配制成0.5mg/ml的溶液，量取10μl注入色谱仪，记录4倍主峰保留时间，按面积归一化计算。

Claims

1.一种制备吉西他滨中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)的方法，包括将2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)还原为2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)，其特征是采用硼氢化钠为还原剂，并辅以冰醋酸。

2.如权利要求书1所述，硼氢化钠和2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)的摩尔比为0.3-5.0∶1，优选0.5-2.0∶1，冰醋酸的用量为硼氢化钠的1-6倍，优选2-4倍摩尔。

3.一种制备吉西他滨中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)的方法，包括将2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)还原为2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)，其特征是采用硼氢化钠为还原剂，并辅以Lewis酸。

4.如权利要求书3所述的方法，其特征是硼氢化钠和2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)的摩尔比为0.3-5.0∶1，优选0.5-2.0∶1。Lewis酸的用量为硼氢化钠的0.1-3.0倍，优选0.3-1.0倍摩尔。

5.如权利要求书4所述的方法，其特征是Lewis酸为三氯化铝，三氯化铈，氯化锂，氯化锌等。

6.一种制备吉西他滨中间体2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)的方法，包括将2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸内酯(Ⅱ)还原为2-脱氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(Ⅲ)，其特征是在冰醋酸和Lewis酸的共同存在下，采用硼氢化钠为还原剂。

7.如权利要求书6所述的方法，其特征是冰醋酸和Lewis酸的摩尔比为1-9∶1，优选2-6∶1。

8.如权利要求书7所述的方法，其特征是Lewis酸为三氯化铈。

9.如权利要求1-8所述的方法，其特征是所选的溶剂为四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，缩乙二醇二甲醚等，优选四氢呋喃为溶剂。反应温度-70℃到溶剂沸点，优选-30℃到室温。