CN112979723A - 一种吉西他滨中间体的纯化方法 - Google Patents

一种吉西他滨中间体的纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112979723A
CN112979723A CN202110203072.6A CN202110203072A CN112979723A CN 112979723 A CN112979723 A CN 112979723A CN 202110203072 A CN202110203072 A CN 202110203072A CN 112979723 A CN112979723 A CN 112979723A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
schiff base
reaction
preparation
mixing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110203072.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112979723B (zh
Inventor
游金宗
史磊
胡建隆
蔡金元
邓飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Coben Pharmaceutical R&d Co ltd
Hangzhou Kangben Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangsu Coben Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Coben Pharmaceutical R&d Co ltd
Hangzhou Kangben Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangsu Coben Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Coben Pharmaceutical R&d Co ltd, Hangzhou Kangben Pharmaceutical Technology Co ltd, Jiangsu Coben Pharmaceutical Co ltd filed Critical Hangzhou Coben Pharmaceutical R&d Co ltd
Priority to CN202110203072.6A priority Critical patent/CN112979723B/zh
Publication of CN112979723A publication Critical patent/CN112979723A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112979723B publication Critical patent/CN112979723B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种吉西他滨中间体的纯化方法，属于药物中间体合成技术领域。本发明将现有方法(见背景技术式1和式2)中化合物2经还原得到含有化合物3和副产物化合物9的混合物，将该混合物与苯胺反应，实现化合物3与苯胺的脱水缩合反应，生成席夫碱，席夫碱与副产物化合物9容易分离，分离所得的席夫碱经简单的酸性水解和分离即可得到高纯度的化合物3，以该高纯度的化合物3进行磺酰化反应合成盐酸吉西他滨关键中间体化合物5，可以提高化合物5的收率和纯度，保证原料药盐酸吉西他滨的制备收率及产品质量。

Description

一种吉西他滨中间体的纯化方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种吉西他滨中间体的纯化方法。
背景技术
吉西他滨是一种胞嘧啶类核苷衍生物，其盐酸盐即盐酸吉西他滨(如下式中化合物1)为抗癌药，适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌，治疗中、晚期非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤，为非小细胞肺瘤的一线治疗药物。工业上，盐酸吉西他滨的制备工艺为：以2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酸酯(化合物2)为原料，经还原制得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯(化合物3a)，化合物3a经甲磺酰氯(化合物4)进行磺酰化制得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(化合物5)，化合物5与O,N-二(三甲硅基)-胞嘧啶缩合，脱除苯甲酰基，再盐酸成盐精制，得到盐酸吉西他滨(化合物1)(参考文献1、CN104109182；2、精细与专用化学品，20(2)，17-19，2012；3、Murthy,MoturuVenkata Ramakrishna et al，“Process for preparing gemcitabine and saltsthereof”，Indian Pa t.Appl.,2008CH00927(2009))，具体过程如下式1所示：
Figure BDA0002948628770000021
上述制备过程中，中间体2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(化合物5)的质量及收率直接影响到盐酸吉西他滨的质量和生产成本，化合物5是制备吉西他滨的关键中间体。因此，提高化合物5的产率及质量十分重要。
Figure BDA0002948628770000022
在以化合物2为原料，经还原、甲磺酰化制备化合物5的过程中，在还原步骤，由于起始原料化合物2为内酯，一步还原所得产物化合物3为醛，化合物3可以用环状的半缩醛表述其结构(如上式2所示化合物3a)，也可以另一种开环的醛的形式表述其结构(如上式2所示化合物3b)，3a和/或3b易进一步还原为二醇(如上式2所示化合物9)。因此，在化合物2还原制备化合物3a和/或3b时，不可避免会生成一定量的还原过头产物二醇(化合物9)，3a和/或3b在后续进行磺酰化时在得到目标物化合物5的同时，会生成一定量的副产物化合物10。副产物化合物10的生成，一方面影响了化合物5的纯度，从而进一步影响原料药盐酸吉西他滨的制备收率及产品质量，另一方面，副产物化合物10的存在影响化合物5的析出效果，从而降低了化合物5的收率。因此，为了提高化合物5的收率和纯度，提高化合物3的收率和纯度十分必要。
目前，提高化合物3的收率和纯度主要方法为：提高化合物2还原制备化合物3a和/或3b的选择性，尽可能使反应停留在一步还原生成化合物3a和/或3b步骤，减少化合物3a和/或3b进一步还原生成化合物9。然而，该方法中，针对化合物2还原制备化合物3a和/或3b，尽管有些文献报道，由化合物2还原制备化合物3时，选择性好且收率高，有的甚至超过95％，如用氢化铝锂还原(CN102617677，还原收率：94.7％)、NaBH4/ZnCl2还原(CN102617678，还原收率97.8％)、三叔氧丁基氢化铝锂还原(US20130165400，还原收率约100％)。然而，本发明人根据这些文献的条件重复实验时，还原收率远远低于相关报道，实验结果与专利(CN101899072)中以氢化铝锂、NaBH4/ZnCl2、三叔氧丁基氢化铝锂为还原剂的结果相吻合。专利CN101899072所公开的实施例中，以氢化铝锂、NaBH4/ZnCl2、三叔氧丁基氢化铝锂为还原剂先制得化合物3a和/或3b，再进一步甲磺酰化制备化合物5时，以氢化铝锂为还原剂时，化合物5的HPLC纯度为65％(实施例II)，以NaBH4/ZnCl2为还原剂时，化合物5的HPLC纯度为81.4％(实施例VII)，以三叔氧丁基氢化铝锂为还原剂时，化合物5的HPLC纯度为68.2％(实施例III)。因此，现有技术针对化合物2还原制备化合物3a和/或3b的还原收率仍有待提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吉西他滨中间体的纯化方法，所述纯化方法能够得到高纯度和高收率化合物5(2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯)。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种吉西他滨中间体的纯化方法，包括以下步骤：
将化合物2、第一有机溶剂和三叔氧丁基氢化铝锂溶液混合，进行还原反应，得到含有化合物3和化合物9的混合物；
将所述含有化合物3和化合物9的混合物、苯胺和第二有机溶剂混合，进行脱水缩合反应，得到含有席夫碱和化合物9的混合产物，分离后，得到席夫碱；
将所述席夫碱与酸混合，进行水解，得到化合物3；
将所述化合物3、第三有机溶剂、三乙胺和甲磺酰氯混合，进行磺酰化反应，得到化合物5；
所述化合物2为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酸酯；
所述化合物3为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯；
所述化合物9的结构式为
Figure BDA0002948628770000041
所述席夫碱的结构式为
Figure BDA0002948628770000042
所述化合物5为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯。
优选的，所述化合物2和三叔氧丁基氢化铝锂溶液的用量比为0.1mol:(105～130)mL，所述三叔氧丁基氢化铝锂溶液的浓度为1mol/L。
优选的，所述还原反应的温度为-78℃，时间为2～4h。
优选的，所述含有化合物3和化合物9的混合物中化合物3与苯胺的摩尔比为1:(1.05～1.15)。
优选的，所述脱水缩合反应的温度为60～65℃，时间为4h。
优选的，所述分离的方式为过滤。
优选的，所述酸为浓盐酸，所述浓盐酸的质量百分含量为36～38％；所述席夫碱与酸的用量比为0.1mol:5g。
优选的，所述水解的温度为30～40℃，时间为24h。
优选的，所述化合物3与甲磺酰氯的摩尔量比为1:(1.05～1.15)。
优选的，所述磺酰化反应的温度为0℃，时间为2h。
本发明提供了一种吉西他滨中间体的纯化方法，包括以下步骤：将化合物2、第一有机溶剂和三叔氧丁基氢化铝锂溶液混合，进行还原反应，得到含有化合物3和化合物9的混合物；将所述含有化合物3和化合物9的混合物、苯胺和第二有机溶剂混合，进行脱水缩合反应，得到含有席夫碱和化合物9的混合产物，分离后，得到席夫碱；将所述席夫碱与酸混合，进行水解，得到化合物3；将所述化合物3、第三有机溶剂、三乙胺和甲磺酰氯混合，进行磺酰化反应，得到化合物5；所述化合物2为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酸酯；所述化合物3为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯；
所述化合物9的结构式为
Figure BDA0002948628770000051
所述席夫碱的结构式为
Figure BDA0002948628770000052
所述化合物5为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯。
现有技术中，化合物3与副产物化合物9结构及理化性质相近，现有方法无法分离得到高纯度化合物3，本发明将现有方法(见背景技术式1和式2)中化合物2经还原得到含有化合物3和副产物化合物9的混合物，将该混合物与苯胺反应，通过化合物3与苯胺的脱水缩合反应，生成席夫碱，并将席夫碱与副产物化合物9容易分离，分离所得的席夫碱经简单的酸性水解和分离即可得到高纯度的化合物3，以该高纯度的化合物3进行磺酰化反应合成盐酸吉西他滨关键中间体化合物5，可以提高化合物5的收率和纯度，保证原料药盐酸吉西他滨的制备收率及产品质量。实施例的结果表明，本发明的提纯方法所得高纯度化合物3的纯度为99.2％以上，化合物5的收率可达97.5％，纯度可达99.5％(α+β构型)。
附图说明
图1为实施例1制备的席夫碱的氢谱图；
图2为实施例1制备的席夫碱的质谱图；
图3为实施例1制备的席夫碱的红外谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种吉西他滨中间体的纯化方法，包括以下步骤：
将化合物2、第一有机溶剂和三叔氧丁基氢化铝锂溶液混合，进行还原反应，得到含有化合物3和化合物9的混合物；
将所述含有化合物3和化合物9的混合物、苯胺和第二有机溶剂混合，进行脱水缩合反应，得到含有席夫碱和化合物9的混合产物，分离后，得到席夫碱；
将所述席夫碱与酸混合，进行水解，得到化合物3；
将所述化合物3、第三有机溶剂、三乙胺和甲磺酰氯混合，进行磺酰化反应，得到化合物5；
所述化合物2为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酸酯；
所述化合物3为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯；
所述化合物9的结构式为
Figure BDA0002948628770000061
所述席夫碱的结构式为
Figure BDA0002948628770000071
所述化合物5为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯。
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将化合物2、第一有机溶剂和三叔氧丁基氢化铝锂溶液混合，进行还原反应，得到含有化合物3和化合物9的混合物。在本发明中，所述化合物2为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酸酯；所述第一有机溶剂优选为无水四氢呋喃；所述三叔氧丁基氢化铝锂溶液的溶剂优选为四氢呋喃，所述三叔氧丁基氢化铝锂溶液的浓度优选为1mol/L。在本发明中，所述化合物2和三叔氧丁基氢化铝锂溶液的用量比优选为0.1mol:(105～130)mL，更优选为0.1mol:110mL，所述第一有机溶剂与化合物2的用量比优选为200g:0.1mol。本发明利用三叔氧丁基氢化铝锂作为还原剂。
在本发明中，所述化合物2、第一有机溶剂和三叔氧丁基氢化铝锂溶液混合的过程优选为向第一有机溶剂中加入化合物2，在-78℃条件下加入三叔氧丁基氢化铝锂溶液。
在本发明中，所述还原反应的温度优选为-78℃，时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h。
完成所述还原反应后，本发明优选向所得产物体系中加入甲醇淬灭，浓缩四氢呋喃，然后加入二氯甲烷，依次进行碱性水溶液洗、盐洗和水洗，分出有机层，得到含有化合物3和化合物9的混合物，所述含有化合物3和化合物9的混合物中化合物3与化合物9的质量比为100:(7～9)。在本发明中，所述碱性水溶液洗所用试剂优选为质量浓度为5％的NaHCO3溶液；所述盐洗所用试剂优选为质量浓度为20％的氯化钠溶液。本发明对所述淬灭、浓缩和分出有机层的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。本发明对所述甲醇、二氯甲烷、碱洗所用试剂、盐洗和水洗所用试剂的用量没有特殊的限定，根据实际需求进行调整即可。
在本发明中，所述化合物3为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯；所述化合物3包括环状半缩醛构型化合物3a和直链型化合物3b，其结构式分别为：
Figure BDA0002948628770000081
在本发明中，所述化合物9的结构式为
Figure BDA0002948628770000082
得到含有化合物3和化合物9的混合物后，本发明将所述含有化合物3和化合物9的混合物、苯胺(化合物11)和第二有机溶剂混合，进行脱水缩合反应，得到含有席夫碱和化合物9的混合产物，分离后，得到席夫碱。在本发明中，所述含有化合物3和化合物9的混合物中化合物3与苯胺的摩尔比优选为1:(1.05～1.15)，更优选为1:(1.08～1.12)。在本发明中，所述第二有机溶剂优选为甲苯；在本发明中，所述第二有机溶剂与苯胺的质量比优选为200:9.2。本发明对所述含有化合物3和化合物9的混合物、苯胺和第二有机溶剂混合的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够将物料混合均匀即可。
在本发明中，所述脱水缩合反应的温度优选为60～65℃，更优选为62～63℃；时间优选为4h。
在所述脱水缩合反应过程中，化合物3与苯胺(化合物11)脱水，生成席夫碱(化合物12)，化合物9不参与反应。
在本发明中，所述席夫碱(化合物12)的结构式为：
Figure BDA0002948628770000091
在进行所述脱水缩合反应过程中，本发明优选采用HPLC跟踪至反应完全(即化合物3两个异构体的总含量小于1％)，将所得产物体系冷却至20℃，水洗两次，浓缩甲苯至产物总量约80g，0℃搅拌过夜，得到含有席夫碱和化合物9的混合产物，所述混合产物中席夫碱与化合物9的质量比优选为100：(5.5～7.0)。本发明对所述冷却、水洗、浓缩和搅拌的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。在本发明的实施例中，具体是将所得产物冷却至20℃，水洗二次，浓缩甲苯，0℃搅拌过夜，得到含有席夫碱和化合物9的混合产物。
得到含有席夫碱和化合物9的混合产物后，本发明优选将所得混合产物进行分离，得到席夫碱。在本发明中，所述分离的方式优选为过滤，完成所述分离后，本发明优选将所得固体物烘干，得到第一席夫碱产物；将分离所得滤液浓缩至无流量，加甲苯，升温40℃至体系澄清，降温至20℃，再次析晶，得到第二席夫碱产物，合并第一席夫碱产物和第二席夫碱产物，得到席夫碱。本发明对所述过滤和烘干的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可；本发明对所述甲苯的用量没有特殊的限定，能够使得体系澄清即可。本发明通过分离将化合物9与席夫碱分离，避免后续磺酰化反应中化合物9参与反应生成副产物化合物10(见背景技术部分式2)。
得到席夫碱后，本发明将所述席夫碱与酸混合，进行水解，得到化合物3。在本发明中，所述酸优选为浓盐酸，所述浓盐酸的质量百分含量优选为36～38％，更优选为37％；所述席夫碱与酸的用量比优选为0.1mol:5g。本发明对所述席夫碱与酸混合的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。在所述混合过程中，本发明优选还加入甲苯和水，所述甲苯、水和浓盐酸的用量比优选为150mL:100g:5g。本发明利用甲苯和水作为有机相及水相的分散溶剂，利于反应进行。
在本发明中，所述水解优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，能够保证水解顺利进行即可；所述水解的温度优选为30～40℃，更优选为35℃，时间优选为24h。在所述水解过程中，席夫碱水解得到高纯度化合物3。
本发明优选采用HPLC跟踪至水解完全，然后将所得产物进行分层，将所得有机层依次采用质量分数为5％的碳酸氢钠溶液洗涤和水洗，蒸干后，得到化合物3(高纯度化合物3，化合物3a+3b的HPLC纯度大于99％)。本发明对所述水洗和蒸干的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述还原反应、脱水缩合反应和水解反应的过程如下式所示：
Figure BDA0002948628770000101
得到化合物3后，本发明将所述化合物3、第三有机溶剂、三乙胺和甲磺酰氯混合，进行磺酰化反应，得到化合物5。在本发明中，所述化合物3与甲磺酰氯的摩尔比优选为1:(1.05～1.15)，更优选为1:(1.08～1.12)；所述第三有机溶剂优选为二氯甲烷；所述第三有机溶剂、三乙胺和甲磺酰氯的用量比优选为150mL:0.12mol:0.11mol。本发明利用三乙胺作为缚酸剂。
在本发明中，所述化合物3、第三有机溶剂、三乙胺和甲磺酰氯混合的过程优选为向化合物3中加入第三有机溶剂和三乙胺后，在0℃条件下向所得混合物中滴加甲磺酰氯。本发明对所述滴加的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行滴加即可。
在本发明中，所述磺酰化反应的温度优选为0℃，时间优选为2h。在所述磺酰化过程中，化合物3与甲磺酰氯(背景技术部分式1所示化合物4)进行甲磺酰化制备得到化合物5。
本发明优选采用HPLC跟踪至磺酰化反应完成，然后将所得产物体系水洗两次，常压蒸干二氯甲烷，然后采用二氯甲烷-异丙醚结晶，得到化合物5(所述化合物5为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯)。在本发明中，所述二氯甲烷-异丙醚中二氯甲烷和异丙醚的体积比优选为1:3。本发明对所述水洗、蒸干和结晶的具体操作过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的操作进行即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向200g无水四氢呋喃中加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酸酯(化合物2)37.6g(0.1mol)，然后在-78℃加入110mL(0.11mol)三叔氧丁基氢化铝锂四氢呋喃溶液(1mol/L)，进行还原反应3h，待反应结束后，向所得产物中加甲醇15mL淬灭，浓缩四氢呋喃，加入400mL二氯甲烷，依次用160mL质量浓度为5％的NaHCO3、160mL质量浓度为20％的氯化钠水溶液和160mL水洗，分出有机层；将所得有机层蒸干，得到浓缩物37.2g(含有化合物3和化合物9，化合物3包括两构型分别为环状半缩醛式结构的3a和开环的醛式结构的3b)；HPLC外标测得化合物3(3a+3b)的含量为：91.0％，折纯产量：33.9g，HPLC纯度为91.5％；收率：89.7％，化合物9的HPLC纯度为6.6％，外标含量2.5g；
向所述含有化合物3(33.9g，0.090mol)和化合物9(2.5g，0.0066mol)的浓缩物中加入甲苯200g和苯胺9.2g(0.099mol)，升温至63℃，进行脱水缩合反应4h，HPLC跟踪至反应完全(即化合物3(3a+3b)的总含量小于1％)，将所得产物冷却至20℃，用100g水洗二次，浓缩甲苯至总量为80g，0℃搅拌过夜，得到含有席夫碱和化合物9的混合产物(所述混合产物中席夫碱与化合物9的质量比为100：5.5)，过滤后，将所得固体物烘干，得到席夫碱(白色固体)37.5g；将过滤所得滤液浓缩至无流量，加甲苯10g，升温40℃至体系澄清，缓慢降温至20℃，再次析晶，得席夫碱(白色固体)2.5g，累计得到席夫碱：40.0g，产品熔点：121.6～122.1℃，收率：98.5％(以化合物3的外标含量计)；HPLC纯度：99.2；
将所述席夫碱45.3g(0.1mol)、甲苯150mL、水100g和浓盐酸5g(质量浓度为37％)混合，在35℃搅拌进行水解反应24h，HPLC跟踪至水解完全，将所得产物分层，所得有机层依次使用质量分数为5％的碳酸氢钠溶液洗涤、100g水洗涤，蒸干后，得到化合物3，37.8g；收率100％；纯度99.50％；
向所得37.8g(0.1mol)的化合物3中加入二氯甲烷150mL和三乙胺12.1g(0.12mol)，然后在0℃条件下向所得混合物中滴加甲磺酰氯12.6g(0.11mol)，进行磺酰化反应约2h，HPLC跟踪至反应完成，将所得产物采用100g水洗两次，然后在常压蒸干二氯甲烷，所得产物采用二氯甲烷-异丙醚(体积比为1:3)进行结晶，得到化合物5(α+β，α/β＝2.1/1)，白色结晶性粉末：44.6g，HPLC纯度：99.52％；本步收率：97.8％(以席夫碱计)。
以化合物3的外标含量计，化合物5的收率为96.3％；以化合物2计，化合物5的收率为86.4％。
表征
对实施例1制备的席夫碱进行核磁表征和红外表征，结果见图1～3，所得结构数据如下：
氢谱(1H-NMR)(CDCl3,500MHz)：δ4.60-4.68(m,4H,CH2,CH),5.63(d,1H,OH),5.70(d,1H,CH),6.85-6.91,(m,3H,ph-H),7.24-7.26(m,3H,ph-H),7.42-7.64(m,6H,ph-H),8.04(s,1H,N＝CH),8.05-8.09(m,3H,ph-H)，
质谱(ESI-MS)：454(M+H)，476(M+Na)，M＝453，元素分析(C25H21F2NO5，％)(实测值/计算值)：C 66.08/66.22，H 4.70/4.67，N 3.11/3.09，
红外光谱(IR，KBr，cm-1)：3358，3064，2963，2918，1729，1714，1603，1516，1374，1347，1302，1250，1136，1095，1064，1009，940，890，747，710，614。
对比例1
按照实施例1的方法，得到含有化合物3和化合物9的浓缩物；
向所述含有化合物3和化合物9的浓缩物中加入二氯甲烷150mL和三乙胺12.1g(0.12mol)，然后在0℃向所得混合物中滴加甲磺酰氯12.6g(0.11mol)，进行磺酰化反应约2h，HPLC跟踪至反应完成，将所得产物采用100g水洗两次，然后在常压蒸干二氯甲烷，所得产物采用二氯甲烷-异丙醚(体积比为1:3)进行结晶，得到化合物5(α+β，α/β＝2.0/1)，淡黄色固体：36.0g，HPLC纯度：98.83％；以化合物3的外标含量计，收率88.0％；以化合物2计，收率78.9％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种吉西他滨中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物2、第一有机溶剂和三叔氧丁基氢化铝锂溶液混合，进行还原反应，得到含有化合物3和化合物9的混合物；
将所述含有化合物3和化合物9的混合物、苯胺和第二有机溶剂混合，进行脱水缩合反应，得到含有席夫碱和化合物9的混合产物，分离后，得到席夫碱；
将所述席夫碱与酸混合，进行水解，得到化合物3；
将所述化合物3、第三有机溶剂、三乙胺和甲磺酰氯混合，进行磺酰化反应，得到化合物5；
所述化合物2为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酸酯；
所述化合物3为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯；
所述化合物9的结构式为
Figure FDA0002948628760000011
所述席夫碱的结构式为
Figure FDA0002948628760000012
所述化合物5为2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2和三叔氧丁基氢化铝锂溶液的用量比为0.1mol:(105～130)mL，所述三叔氧丁基氢化铝锂溶液的浓度为1mol/L。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为-78℃，时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有化合物3和化合物9的混合物中化合物3与苯胺的摩尔比为1:(1.05～1.15)。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述脱水缩合反应的温度为60～65℃，时间为4h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分离的方式为过滤。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸为浓盐酸，所述浓盐酸的质量百分含量为36～38％；所述席夫碱与酸的用量比为0.1mol:5g。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述水解的温度为30～40℃，时间为24h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3与甲磺酰氯的摩尔比为1:(1.05～1.15)。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述磺酰化反应的温度为0℃，时间为2h。
CN202110203072.6A 2021-02-23 2021-02-23 一种吉西他滨中间体的纯化方法 Active CN112979723B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110203072.6A CN112979723B (zh) 2021-02-23 2021-02-23 一种吉西他滨中间体的纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110203072.6A CN112979723B (zh) 2021-02-23 2021-02-23 一种吉西他滨中间体的纯化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112979723A true CN112979723A (zh) 2021-06-18
CN112979723B CN112979723B (zh) 2022-09-02

Family

ID=76349813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110203072.6A Active CN112979723B (zh) 2021-02-23 2021-02-23 一种吉西他滨中间体的纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112979723B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101899072A (zh) * 2010-07-23 2010-12-01 宁波市天衡制药有限公司 基于硼氢化钠还原法制备吉西他滨中间体
US20160237042A1 (en) * 2011-12-30 2016-08-18 Gilat Satellite Networks Ltd. Piperazinyl derivatives for the treatment of cancer
CN108033984A (zh) * 2018-01-18 2018-05-15 云南中烟工业有限责任公司 一种咖啡酸糖苷类化合物、其制备方法及应用
CN108314696A (zh) * 2018-03-16 2018-07-24 上药康丽（常州）药业有限公司 2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法
CN109796506A (zh) * 2019-01-28 2019-05-24 江苏八巨药业有限公司 一种吉西他滨关键中间体的制备方法
CN111072734A (zh) * 2019-12-11 2020-04-28 中国科学院昆明植物研究所 一种尿嘧啶核苷衍生物及该衍生物制备去氧氟尿苷药物的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101899072A (zh) * 2010-07-23 2010-12-01 宁波市天衡制药有限公司 基于硼氢化钠还原法制备吉西他滨中间体
US20160237042A1 (en) * 2011-12-30 2016-08-18 Gilat Satellite Networks Ltd. Piperazinyl derivatives for the treatment of cancer
CN108033984A (zh) * 2018-01-18 2018-05-15 云南中烟工业有限责任公司 一种咖啡酸糖苷类化合物、其制备方法及应用
CN108314696A (zh) * 2018-03-16 2018-07-24 上药康丽（常州）药业有限公司 2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法
CN109796506A (zh) * 2019-01-28 2019-05-24 江苏八巨药业有限公司 一种吉西他滨关键中间体的制备方法
CN111072734A (zh) * 2019-12-11 2020-04-28 中国科学院昆明植物研究所 一种尿嘧啶核苷衍生物及该衍生物制备去氧氟尿苷药物的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
万银波 等: "盐酸吉西他滨合成研究", 《精细化工中间体》 *
宗利斌: "盐酸吉西他滨的合成工艺研究", 《中国药物化学杂志》 *
陈林 等: "盐酸吉西他滨的合成工艺研究", 《化学时刊》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112979723B (zh) 2022-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111205294B (zh) 一种瑞德西韦中间体的制备方法
EP3148979B1 (en) Process for preparation of canagliflozin
EP3634970B1 (en) Novel process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof
CN111807973B (zh) 维兰特罗及其盐的制备方法
CN111560004A (zh) 一种高纯度的卡格列净中间体的制备方法
CN112979723B (zh) 一种吉西他滨中间体的纯化方法
CN112441942A (zh) 沙坦类中间体多溴取代物的脱溴方法
CN103304550A (zh) 一种奥美沙坦酯的制备方法
JP5014724B2 (ja) ジオキサングリコールの製造方法
CN111233931A (zh) 一种瑞德西韦的合成方法
CN114380877B (zh) 一种2’-脱氧-2’-β-氟-4’-叠氮胞苷的制备方法
CN109836465B (zh) 一种制备盐酸表柔比星的方法
JP2002530287A (ja) Ｌ−アラビノースからのｌ−リボースの高純度生成
CN111217709A (zh) 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法
CN113979835B (zh) 一种帕唑帕尼三聚体杂质中间体的合成方法
CN112979724B (zh) 一种吉西他滨中间体的母液回收方法
CN108822128B (zh) 一种氨基聚醚(2.2.2)的制备方法
CN115448858B (zh) 一种2-氯乙基磺酸钠的高效合成工艺
JP3989997B2 (ja) 放射線増感剤の製造方法
CN114213230B (zh) 一种制备1,3-二羟基丙酮的方法
CN114213323B (zh) 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺
CN112321599B (zh) 一种药物中间体7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法
CN115124580B (zh) 一种络塞维的晶型及其制备方法
CN114315623B (zh) 一锅合成花椒素wgx-50及其衍生物的方法
CN108203396A (zh) 一种脑啡肽酶抑制剂的合成

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant