JP2002530287A - Ｌ−アラビノースからのｌ−リボースの高純度生成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｍｏ化合物の存在下に実施されたエピマー化反応を用いることによって、および強酸カチオン交換樹脂を含む分離ゾーンを通して、前記エピマー化反応によって形成された生成物を溶離することによって、Ｌ−アラビノースの水性溶液から出発した、９７％よりも高い純度を有するＬ―リボースフラクションを調製する過程が提供されている。一水和物Ｌ−リボース結晶を形成するのに効果的な条件下に、前記Ｌ−リボースフラクションを結晶化する過程も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、Ｌ−アラビノース溶液からのＬ−リボース結晶の製造および生成に
関する。特定すれば、Ｌ−アラビノースを出発原料として用いた、９０％よりも
高い純度を有するＬ−リボースフラクションの調製過程が提供される。高純度Ｌ
−リボースフラクションの調製過程は、Ｍｏ化合物の存在下に、平衡が得られな
い条件下において、Ｌ−アラビノースをＬ−リボースに接触転換させること、お
よびその後Ｌ−リボースに対して高い選択性能力を有する選択的イオン交換樹脂
を用いて、触媒溶液からＬ−リボースを分離することを含む。

【０００２】 本質的に無水である（０．５％未満のＨ_２Ｏ）高純度Ｌ−リボース結晶（＞９
５％純度）を前記Ｌ−リボースフラクションから結晶化および回収する過程も、
同様にここに提供されている。本発明の結晶化過程は、無水形態に転換され得る
一水和物Ｌ−リボース結晶を形成することが分かる。

【０００３】 これらの各々の過程は、９５％よりも高い純度を有するＬ−リボース結晶の一
体的（ｕｎｉｔａｒｙ）連続調製過程に組込まれている。本発明のこれらの過程
によって生成されたＬ−リボース結晶は、実質的に不純物を含んでおらず、その
中に存在するＬ−リボース以外は、Ｌ−糖またはその他の不純物をほとんど、ま
たはその検出可能量を含んでいない。このことは、多くの場合キラル不純物およ
びその他のＬ−糖がＬ−リボース結晶中に存在する先行技術よりも優れた有意な
進歩を示している。

【０００４】 製薬産業において、高純度反応体は、特定の病気に冒されている個人の治療の
ための薬剤を生成するための出発原料として一般に必要とされている。典型的に
は、高純度反応体は、その中に存在する不純物をほとんど、または検出可能量を
有していないということが必要とされるが、それは、不純物がたとえ少量でも存
在するならば、生成される最終生成物にも受け継がれることがあるからである。
従って反応体にたとえ痕跡量でも不純物が存在することは望ましくない。それは
、これらの不純物が最終生成物に悪影響を与えることがあり、極端な場合は、こ
の薬剤が投与されている患者に副反応を生じることがあるからである。

【０００５】 高度に純粋なキラル反応体が求められている１つの分野は、ベンズイミダゾー
ルリボシド化合物を含む改良された新規薬剤の開発である。この化合物は現在、
例えばＨＩＶのような様々なヒトの障害を治療するために用いられている。高純
度および多量のベンズイミダゾールリボシド化合物を生成するためには、反応体
として高純度Ｌ−リボース結晶が必要とされる。

【０００６】 先行技術には、リボース（Ｄ−またはＬ−形態）の非常に多くの生成過程が含
まれているが、次に記載される過程を含むこれらの先行技術の過程は、高純度ベ
ンズイミダゾールリボシド化合物の生成を可能にするのに十分な純度のＬ−リボ
ース結晶を形成しない。

【０００７】 先行技術において、Ｄ−リボースは一般に、次のような過程によって工業的に
調製された。すなわちこの過程において、Ｄ−グルコースが水性アルカリ溶液中
で酸素で酸化されてＤ−アラボン酸が形成され、これが金属塩、例えば水銀亜鉛
塩の形態で単離され、エピマー化され、ラクトン化されてＤ−リボノラクトンを
生じ、その後このＤ−リボノラクトンがナトリウムアマルガムでＤ−リボースに
還元される。水性アルカリ溶液中でＤ−アラボン酸を加熱すると、Ｄ−アラボン
酸対Ｄ−リボン酸の平衡比が７０：３０である混合物を生じる。この先行技術の
手順においては、３０％よりも多いＤ−リボン酸を含む混合物を得ることは不可
能である。さらには多量の水銀（この過程における難点である）が、アマルガム
を形成するために必要とされる。

【０００８】 Ｂｉｌｉｋらは、様々な糖類が、モリブデン酸触媒の存在下に水溶液中でエピ
マー化され得ることを報告している。これには、Ｌ−アラビノースのＬ−リボー
スへのエピマー化が含まれる（例えばＣｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋの特許第１４９
，４７２号；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ８１、７８ １８９Ｋ参
照）。

【０００９】 この知識に基づいて、Ｄ−グルコン酸がＤ−アラボン酸ではなくＤ−アラビノ
ースに酸化される過程が開発された。酸化剤として次亜塩素酸塩が用いられた。
ついでＤ−アラビノースが、水性溶液中で、モリブデン触媒の存在下にエピマー
化されてＤ−リボースが生じた（日本特許予備公開公報第１６４，６９９／１９
８０号、および欧州特許第２０，９５９号、および米国特許第４，３５５，１５
８号参照）。この過程では、わずか約２５％のエピマー化比（平衡混合物におけ
るリボースの割合）しか得られない。それにもかかわらず、この過程は前記の過
程よりも優れている。それは、水銀がまったく用いられず、必要とされる工程数
も少ないからである。この過程の１つのバージョンでは、アラビノースの大部分
が、結晶形態で単離され、エピマー化反応に再循環される。エピマー化溶液から
のモリブデン酸の分離を促進するために、モリブデン酸の代わりにモリブデン酸
含有イオン交換樹脂の使用（日本特許公報第４０ ７００／１９８１号参照）ま
たはモリブデン酸含有イオン交換繊維（日本特許予備公開公報第７６ ８９４／
１９８０号参照）が記載されている。Ｄ−アラビノース対Ｄ−リボースのエピマ
ー化比は、６９．４：３０．６である。日本特許公開公報第５４１９７／１９８
２号は、２７．２％のＤ−リボースのエピマー比を開示している。

【００１０】 同様に、ジオキソビス―（２，４−ペンタジオネート―０，０’）−モリブデ
ン（ＶＩ）の存在下にジメチルホルムアミド中でＬ−アラビノースを加熱するこ
とによって、Ｌ−アラビノースの３６％がＬ−リボースにエピマー化されること
も知られている（Ａｂｅら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２８（１９８０）、１３２４参照）。

【００１１】 リボース選択性におけるさらなる改良は、エピマー化混合物に２〜３倍のモル
量においてホウ素化合物を添加することによって達成される（ＪＰ−ＯＳ第１，
８９０，９７６／８３号、ＪＰ−ＯＳ第２２３，１８７／８３号、およびドイツ
公開出願第ＤＯＳ３，４３７，５７１号参照）。これは、水性溶液中約６０％お
よび非水性溶液中９４％までのエピマー化平衡を生じる。この過程の欠点は、リ
ボースおよびアラビノースも除去されることなしには、ホウ酸をビタミンＢ_２の
調製に対して許容し得る範囲まで分離することができないということである。す
なわち総糖の収率は、ホウ酸を分離するための各々の手段で急に減少する。さら
には、ホウ酸含有溶液中の非転換アラビノースは、リボースから分離することが
できず、再使用することはできない。

【００１２】 Ｄ−アラビノースからＤ−リボースを生成するための別の方法を開示している
他の引例は、米国特許第４，７７８，５３１号および第５，０１５，２９６号に
記載されている。第４，７７８，５３１号特許において、Ｄ−アラビノースのＤ
−リボースへのエピマー化は、水溶液中でＭｏ（ＩＶ）化合物、および式ＭｅＸ _２ （ここにおいてＭｅはＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、またはＺｎであり、ＸはＣｌ
またはＢｒである）の金属塩の存在下に実施される。第５，０１５，２９６号特
許に関しては、エピマー化反応は、Ｍｏ（ＩＶ）化合物が装入されている塩基性
カチオン交換体の存在下に実施される。

【００１３】 この技術の現在の状態にもかかわらず、Ｌ−アラビノース溶液から出発する高
純度Ｌ−リボース結晶を効率的かつ連続的に生成し得る新規かつ改良された過程
を開発するニーズが依然として存在する。これは、高純度Ｌ−リボース結晶が、
例えば抗ウイルス薬の生成のための出発原料として必要とされる製薬産業におい
て特にそうである。特に、キラル不純物を有していない高純度Ｌ−リボース結晶
は、ベンズイミダゾールリボシド化合物を生成するための出発原料として求めら
れている。このようなベンズイミダゾールリボシド化合物は、このベンズイミダ
ゾールリボシド化合物で治療を受けている患者に有意な副作用を示さない、シト
メガロウイルスＤＮＡ合成の効果的阻害剤として最近報告された。ＨＩＶ研究の
当業者に知られているように、シトメガロウイルスは、ＨＩＶ罹患患者において
失明を引き起こす。

【００１４】 本発明は、Ｌ−アラビノースの溶液からの高純度Ｌ−リボースフラクションの
調製過程を提供する。

【００１５】 本発明はまた、Ｌ−アラビノースの溶液からの高純度Ｌ−リボースフラクショ
ンの生成過程であって、転換効率が最大限にされ、副生成物の量が最小限にされ
る過程をも提供する。

【００１６】 本発明はさらに、他のＬ−糖と比べてＬ−リボースへの高い親和性を有する分
離過程をも対象とする。

【００１７】 さらに本発明は、高純度Ｌ−リボースフラクションが、その中にほとんどまた
は本質的にまったく不純物を有していない高純度Ｌ−リボース結晶に結晶化され
得る過程に関する。

【００１８】 より詳細には、本発明は、Ｌ−アラビノースのＬ−リボースへの転換度を制御
することによって、およびエピマー化反応に存在するその他の物質、例えばＬ−
糖からＬ−リボースを分離するために、Ｐｂ^２＋形態における強酸カチオン交換
体を用いることによって、９０％よりも高い純度を有するＬ−リボースフラクシ
ョンの改良調製過程を目的とする。この転換反応は、金属塩の不存在下に、およ
び平衡が得られない条件下において実施される。

【００１９】 具体的には、本発明の１つの態様において、高純度Ｌ−リボース結晶は、下記
工程を含む過程によって生成および回収される： （ａ）Ｌ−アラビノースの溶液を、攪拌反応ゾーンにおいて、前記溶液中に存
在するＬ−アラビノースの総量をベースとして約０．０５〜約５モル％のＭｏ化
合物の存在下に、反応平衡未満の前記Ｌ−アラビノースの量である１０〜３５％
が、Ｌ−リボースに転換される条件下に加熱する工程； （ｂ）９０％よりも高い純度を有するＬ−リボースを含む少なくとも１つのフ
ラクションを供給する条件下に、工程（ａ）の加熱された溶液から前記Ｌ−リボ
ースを分離する工程であって、選択された他のフラクションが、前記攪拌された
反応ゾーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程； （ｃ）一水和物Ｌ−リボース結晶を形成するのに効果的な条件下において前記
Ｌ−リボースフラクションを結晶化する工程；および （ｄ）高純度Ｌ−リボース結晶を回収する工程。

【００２０】 本発明の別の態様において、９０％よりも高い純度を有するＬ−リボースフラ
クションが提供される。このフラクションは本発明において下記によって生成さ
れる： （ａ）Ｌ−アラビノースを含む溶液を、攪拌反応ゾーンにおいて、前記溶液中
のＬ−アラビノースの総量をベースとして約０．０５〜約５モル％のモリブデン
化合物の存在下に、前記Ｌ−アラビノースの１０〜３５％が、Ｌ−リボースに転
換される条件下に加熱する工程； （ｂ）工程（ａ）において形成された前記反応溶液を分離ゾーンに送る工程で
あって、前記分離ゾーンが、鉛形態にある強酸カチオン交換樹脂を含んでいる工
程；および （ｃ）９０％よりも高い純度を有するＬ−リボースを含む少なくとも１つのフ
ラクションを供給する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記反応溶液を溶離す
る工程であって、前記溶離工程において供給された他の選択されたフラクション
が、前記攪拌反応ゾーンまたは別のクロマトグラフィ分離ゾーンに戻される工程
。

【００２１】 本発明のさらに別の態様において、Ｌ−リボース結晶の調製過程が提供されて
いる。特定すれば、本発明のこの態様は次のものを含んでいる： （ａ）金属ハロゲン化物の不存在下に、Ｌ−アラビノースを含む溶液を、攪拌
反応ゾーンにおいて、前記溶液中のＬ−アラビノースの総量をベースとして約０
．１〜約１モル％のモリブデン化合物の存在下に、前記Ｌ−アラビノースの１５
〜２５％がＬ−リボースに転換される条件下に加熱する工程； （ｂ）工程（ａ）において形成された前記反応溶液を分離ゾーンに送る工程で
あって、前記分離ゾーンが、鉛形態にある強カチオン交換体を含んでいる工程； （ｃ）９０％よりも高い純度を有するＬ−リボースを含む少なくとも１つのフ
ラクションを供給する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記反応溶液を溶離す
る工程であって、前記溶離工程において供給された他の選択されたフラクション
が、前記攪拌反応ゾーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程； （ｄ）約８５％またはそれ以上の乾燥固体含量を有する混合物を形成する条件
下において、前記Ｌ−リボースフラクションを蒸発させる工程； （ｅ）前記Ｌ−リボースを含む前記混合物を約４０℃以下に冷却し、前記冷却
された混合物に無水リボース結晶をシーディングすることによって前記温度にお
いて一水和物Ｌ−リボース結晶成長を実施する工程；および （ｆ）前記Ｌ−リボース結晶を回収する工程。

【００２２】 本発明のさらに別の態様において、クロマトグラフィ分離されたＬ−リボース
フラクションからＬ−リボース結晶を結晶化および回収する過程が提供されてい
る。特定すれば、本発明のこの態様は、次の工程を含む： （ａ）９０％よりも高いＬ−リボース含量を有するＬ−リボースの豊富な水性
溶液を供給する工程； （ｂ）約８５％またはそれ以上の乾燥固体含量を有する混合物を形成するのに
効果的な条件下において前記Ｌ−リボース溶液を蒸発させる工程； （ｃ）前記Ｌ−リボースを含む前記混合物を約４０℃以下に冷却し、前記冷却
された混合物に無水リボース結晶をシーディングすることによって前記温度にお
いて一水和物Ｌ−リボース結晶成長を実施する工程；および （ｄ）Ｌ−リボース結晶を回収する工程。

【００２３】 前記のように本発明の１つの態様は、Ｌ−アラビノースを含む溶液から出発す
る、９０％よりも高い純度を有するＬ−リボースフラクションの連続調製過程に
関する。より好ましくは本発明の過程によって生成されたＬ−リボースフラクシ
ョンの純度は、約９５〜約９９％である。

【００２４】 本発明のこの態様によれば、Ｌ−リボースは、Ｌ−アラビノースの溶液をＬ−
リボースに接触転換することによって生成される。この接触転換は、ここではエ
ピマー化反応と呼ばれる。どんな理論にも結び付けたいわけではないが、ここで
は、Ｌ−アラビノースのＬ−リボースへの転換は、リブロース中間体の形成を含
んでいると仮定される。この仮定は、反応溶液が、加熱後、リブロースの１つの
フラクションを含んでいるという事実によって確認されるように思われる。この
リブロースは、本発明以前には、生成されたその他のフラクションから分離する
のが難しかったものである。後続の反応工程、分離工程、および結晶化工程を用
いることによって、最終Ｌ−リボース結晶は、その化合物についてのＧＣ／ＭＳ
検出限度よりもはるかに少ない０．０３％未満の最終Ｌ−リブロースを含むとい
うことが強調される。

【００２５】 本発明に用いられているＬ−アラビノース溶液は、前記Ｌ−アラビノースを溶
解し得る溶媒中に存在するＬ−アラビノース約１〜約６０％を含んでいる。より
好ましくはＬ−アラビノースの出発溶液は、前記Ｌ−アラビノースを溶解し得る
溶媒中に約１０〜約１５％のＬ−アラビノースを含んでいる。Ｌ−アラビノース
溶液はまた、Ｌ−アラビノースのほかに、その他のＬ−糖および／または不純物
をも含むことがあることが分かる。本発明に用いられるＬ−アラビノースは、ヘ
ミセルロース水解物、例えば硬木プレ水解物、硬材パルプ廃液、または砂糖大根
パルプ水解物を含むアラビノースから回収することができる。

【００２６】 Ｌ−アラビノースを溶解するために本発明に用い得る適切な溶媒には、次のも
のが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、水、アルコール
例えばメタノールまたはエタノール、またはエーテル例えばエチレングリコール
またはエチレングリコールエーテルである。これらの溶媒の混合物もここで考察
される。本発明の非常に好ましい実施形態において、Ｌ−アラビノースを溶解す
るために用いられる溶媒は水である。

【００２７】 具体的には、本発明のエピマー化反応は、Ｌ−アラビノース溶液を、Ｍｏ化合
物の存在下、前記Ｌ−アラビノースの約１０〜約３５％がＬ−リボースに転換さ
れる条件下に加熱することによって実施される。より好ましくは約１５〜約２５
％のＬ−アラビノースは、次に記載されているエピマー化反応条件を用いてＬ−
リボースに転換される。この加熱工程は、連続攪拌反応ゾーンにおいて実施され
る。このゾーンには、連続攪拌タンク反応器が含まれるがこれに限定されるわけ
ではない。

【００２８】 前記のように、加熱工程に用いられる条件は、例証的には前記Ｌ−アラビノー
スの約１０〜約３５％がＬ−リボースに転換されるようなものである。従って先
行技術の過程とは異なり、本発明に用いられるエピマー化反応条件は、この反応
の完全な平衡が達成されないようなものである。実際には、本発明の選択された
操作条件下において、転換度は、望まれない着色体の発生を伴わずに最大の生成
物転換（収率）が確保されるように制御される。さらには本発明のエピマー化反
応は、米国特許第４，７７８，５３１号に記載され、かつ要求されているような
金属ハロゲン化物の存在下には実施されない。

【００２９】 前記転換を実施するために本発明に用いられるＭｏ化合物の量は、約０．０５
〜約５モル％である。より好ましくはＬ−アラビノースのＬ−リボースへの転換
は、前記Ｌ−アラビノースの総量をベースとして、約０．１〜約１モル％のＭｏ
化合物の存在下に実施される。最も好ましくは、転換工程に用いられるＭｏ化合
物の量は、約０．３〜約０．５モル％である。

【００３０】 本発明に用い得る適切なＭｏ化合物には、例えば次のような化合物が含まれる
がこれらに限定されるわけではない。すなわち、ＭｏＯ_３、Ｈ_２ＭｏＯ_４、（Ｎ
Ｈ_４）_２ＭｏＯ_４、およびＭｏＯ^２− _４のその他の塩である。これらのＭｏ化合
物の混合物もまたここで考察されている。前記Ｍｏ化合物のうち、Ｍｏ化合物は
ＭｏＯ_３であるのが非常に好ましい。

【００３１】 Ｌ−アラビノースのＬ−リボースへの所望の転換を達成する本発明の加熱工程
は、約６０℃〜約１１０℃の温度で、約０．１〜約２４時間の間実施される。よ
り好ましくは、この加熱工程は、約９２℃〜約９８℃の温度で、約２〜約３時間
の間実施される。

【００３２】 本発明の加熱工程の別の態様は、前記Ｌ−アラビノース溶液とＭｏ化合物とを
含む反応溶液が、平衡を維持するために先行技術では一般的には必要とされてい
るｐＨの調節が必要ではないということである。エピマー化反応の平衡は、本発
明において望まれていないので、反応溶液のｐＨは、調節される必要がない。

【００３３】 前記反応条件を用いる時、Ｌ−アラビノース、Ｌ−リボース、リブロース、キ
シロース、ガラクトース、リキソース、およびＭｏ化合物の混合物を含む本質的
に透明な反応溶液が得られる。ここに挙げられているもののほかに、他のＬ−糖
も存在することがある。「本質的に透明な」とは、反応溶液が、加熱後、光がこ
の溶液を通って透過するのを防ぐ着色体を本質的に含んでいないという意味であ
る。

【００３４】 これは、一般に着色された溶液を生成する先行技術の過程とは異なる。従って
先行技術の必然的な結果、すなわち本発明においては任意でありかつ一般的には
不必要な結果は、着色溶液がクロマトグラフィ分離を実施する前に脱色されると
いうことである。

【００３５】 Ｌ−アラビノース、Ｌ−リボース、リブロース、Ｍｏ化合物、および他のＬ−
糖の混合物を含むこのようにして得られた反応溶液は、ついで攪拌反応ゾーンか
ら分離ゾーンの中に送られる。本発明には必要とされないが、この反応溶液は、
場合によっては通常のイオン交換クロマトグラフィに付されてもよい。ここにお
いて、この転換工程に用いられるあらゆる過剰なＭｏは、そこから除去され得る
。このような工程が用いられる時、Ｍｏに対して高い親和性を有するあらゆるイ
オン交換樹脂を用いることができる。本発明に用いることができるイオン交換樹
脂のこのような例の１つは、ＤＯＷ６６である。ＤＯＷ６６は、スチレンジビニ
ルベンゼンのバックボーンを有する球形イオン交換樹脂であり、これはマクロ多
孔質である。この樹脂中の活性基はジメチルアンモニウムである。この樹脂はカ
チオン性であり、従ってこれはこの溶液からのアニオンを結合する。これは第３
アミン基を含んでいるので、これは弱アニオン交換樹脂である。

【００３６】 この反応溶液または場合によってはイオン交換された溶液は、ついで９０％よ
りも高い純度を有するＬ−リボースを含む少なくとも１つのフラクションを生じ
るように、液体クロマトグラフィに付される。他の溶離フラクションが得られる
ならば、これらは攪拌反応ゾーンに戻されるか、あるいはさらなるクロマトグラ
フィ分離に付されてもよいことが分かる。特定すれば、高純度Ｌ−リボースフラ
クションは、イオン交換樹脂を含む分離ゾーンにこれを送り、ついで所望の純度
を有するＬ−リボースフラクションを供給する条件下において前記イオン交換樹
脂を通してこれを溶離することによって、反応混合物から分離される。

【００３７】 本発明に用いられる適切なイオン交換樹脂は、その他のＬ−糖と比べた場合Ｌ
−リボースに対して高い能力値、すなわち親和性を有する樹脂である。一般的に
は本発明に用いられるイオン交換樹脂は、好ましくはポリスチレン／ジビニルベ
ンゼン骨格構造を含む強酸カチオン交換樹脂である。より好ましくは本発明に用
いられるイオン交換樹脂は、Ｐｂ^＋２形態のものである。本発明に用いられる非
常に好ましいＰｂ^＋２形態のイオン交換樹脂は、約３〜約１６、より好ましくは
８〜１０％のジビニルベンゼンで架橋されたスルホン化ポリスチレン樹脂である
。

【００３８】 イオン交換樹脂のＰｂ^＋２形態を用いることによって、出願人らは意外にも、
この分離プロセスが、Ｃａ^＋２、Ｌａ^＋２、またはＢａ^＋２交換体を用いた、こ
れまで報告されたものよりも選択的であると決定した。特定すれば出願人らは、
交換体（１．２２）のＰｂ^＋２形態を用いてリブロースからリボースを分離する
ための選択性の値は、Ｃａ^＋２交換体（１．０５）、Ｌａ^＋２交換体（１．０４
）、あるいはＢａ^＋２交換体（１．１４）よりも高いと決定した。この増加した
選択性によって、特に通常Ｌ−リボースに見られるキー不純物であるＬ−リブロ
ースからのＬ−リボースの、組合わされた超高能力の選択的かつ効率的な分離が
可能になる。対応樹脂でのアラビノースからリボースを分離するための選択性の
値は、Ｐｂ２．８；Ｃａ２．３；Ｌａ４．０、およびＢａ１．６である。Ｐｂ^{＋ ２} 形態の樹脂の使用は、最良の結果を生じるが、その理由は、反応混合物中に存
在するその他のＬ−糖にもかかわらずリボースへの選択性が良好であるからであ
る。

【００３９】 本発明に用いられる分離ゾーンは、バッチカラム形態またはシ模擬移動床形態
にあってもよい。反応溶液は、約１０℃〜約９０℃の温度において１時間あたり
約０．２〜約１０直線メートルの流量で分離ゾーンを通って流される。より好ま
しくは反応溶液は、約５０℃〜約６５℃の温度において１時間あたり約１〜約３
直線メートルの流量で溶離される。

【００４０】 前記分離工程は、９０％よりも高い純度を有する少なくとも１つのフラクショ
ンを生じる。一般的にはこのようなフラクションは、約９５〜約９９％のＬ−リ
ボースを含んでいる。このプロセスから分離された他の主要フラクションは、、
Ｌ−アラビノース、リブロース、キシロース、グルコース、ガラクトース、およ
びリキソースを含んでいる。典型的な分離プロセスにおいて、その他の溶離され
たフラクションは、約２０〜約９０％のＬ−アラビノース、約０〜１０％のキシ
ロース、約０〜約２％のグルコース、約０〜約２％のガラクトース、約０〜約５
％のリキソース、および約０〜約５％のリブロースを含んでいる。より好ましく
は溶離されたフラクションは、約９７〜約９８％のＬ−リボース、約０〜０．５
％のＬ−アラビノース、約０〜０．５％のキシロース、約０〜約２％のリブロー
ス、および約０〜約０．５％のリキソースを含んでいる。用いられる分離条件に
応じて、その他の範囲も可能である。

【００４１】 分離ゾーンから得られた高純度Ｌ−リボースフラクションは、ついで次に規定
される結晶化および回収に付されてもよい。特定すれば、上で得られた高Ｌ−リ
ボースフラクション（純度９０％またはそれ以上）は、約８５％またはそれ以上
の乾燥固体含量を有する混合物を形成する条件下において蒸発される。より好ま
しくは蒸発は、約８８〜約９２％の乾燥固体含量が得られるまで実施される。蒸
発工程は、真空下、約３０℃〜約７０℃の温度で、約０．５〜約１５時間の間実
施される。より好ましくは蒸発は、約３５℃〜約５５℃の温度で、約１〜約５時
間の間実施される。

【００４２】 Ｌ−リボースフラクションを蒸発させた後、蒸発された溶液はついで、約４０
℃以下、より好ましくは約３８℃以下に冷却され、結晶化は、冷却された蒸発溶
液にリボース結晶をシーディングすることによって前記温度で実施される。より
高い温度では、一水和物結晶は出現しないことが分かる。これは、より高い温度
におけるＬ−リボース結晶の溶解性は、結晶の水含量よりも高いらしいからであ
る。結晶化プロセスの１つの実施形態において、冷却は、約１０℃〜約３０℃の
温度に達するまで続行され、ついでこの溶液は、約０〜約１００時間の間この温
度に維持される。より好ましくはこの溶液は、約５〜約１０時間の間前記温度に
維持される。乾燥固体含量をベースとして結晶の４５％またはそれ以上の収率が
、一般的には得られる。

【００４３】 一般に本発明において、冷却および結晶化は、約５〜約０．２℃／時間の最大
率で続行される。結晶形成の総時間は一般に、約５〜約１００時間、より好まし
くは約１０〜約５０時間である。シーディングに用いられるリボース結晶は、５
％未満の水を含んでおり、典型的には約５〜約１００マイクロメートルの粒子サ
イズを有する。本発明によれば、約０．００１〜約１重量％のシーディング結晶
が、蒸発溶液に添加される。

【００４４】 蒸発混合物の粘度が、都合のよい取り扱いには濃すぎるならば、あるいは結晶
化プロセスの間に濃くなりすぎるならば、通常の粘度降下剤を添加してもよい。
本発明に用いることができる適切な粘度降下剤には次のものが含まれるが、これ
らに限定されるわけではない。すなわち、アルコール、炭化水素、およびその他
の水混和性溶媒である。非常に好ましい実施形態において、粘度降下剤はアルコ
ールであり、エタノールが最も好ましいアルコールである。エタノールが用いら
れる時、これは３５℃以下の温度において冷却結晶化過程の間に添加される。

【００４５】 結晶成長を実施するために、結晶工程が、攪拌手段例えば機械的攪拌器の存在
下に実施される。この攪拌器は、５００マイクロメートル未満の粒子サイズを有
する針様Ｌ−リボース結晶を形成する上で効果的である。得られた前記Ｌ−リボ
ース結晶の好ましい粒子サイズは、約２０〜約１００マイクロメートルである。
本発明により形成された生成物結晶は、塩形態で、あるいは水和物、アルコラー
ト、およびその他の同様な形態で存在してもよい。

【００４６】 本発明によれば、所望の結晶サイズは、高剪断条件下、すなわち約１０℃〜約
４０℃の温度、約０．５〜約５０ｒｐｍの混合速度で作動する攪拌器を用いて得
られる。

【００４７】 このように生成されたＬ−リボース結晶はついで、当業者によく知られている
通常の手段を用いて、母液、すなわちＬ−リボース結晶が結晶化される溶液から
分離および回収される。この手段には、遠心分離、洗浄すなわち精製、脱水、濾
過、またはこれらの組合わせが含まれる。これらの技術が用いられた後、乾燥は
一般的には、約０℃〜約４０℃の温度で、約０．５〜約５０時間の間実施される
。より好ましくは乾燥は、約１０℃〜約３０℃の温度で、約１〜約１０時間の間
実施される。

【００４８】 本発明の任意ではあるが非常に好ましい実施形態において、冷却工程後、一水
和物Ｌ−リボース結晶を、再結晶化、すなわち脱水溶媒、例えばアルコールまた
は無水エーテルで少なくとも１回これを洗浄することによって、精製し、一部脱
水する。本発明の好ましい実施形態において、エタノールは再結晶化溶媒として
用いられる。この再結晶化、すなわち精製および脱水工程は、所望のサイズおよ
び純度の高純度無水Ｌ−リボース結晶（約０．５％未満のＨ_２Ｏ含量）を生じる
。再結晶化後、洗浄された結晶は、前記乾燥条件を用いて乾燥される。

【００４９】 前記工程は、キラル不純物またはその他の不純物、例えばＰｂ、Ｍｏ、リブロ
ース等をほとんどまたはまったく有していない高純度Ｌ−リボース結晶（９５％
またはそれ以上の純度）を生成する。さらには精製および一部脱水工程が用いら
れる時、本発明に従って生成されたＬ−リボース結晶は、０．５％未満の低い水
含量を有しており、約５０〜１００マイクロメートルの粒子サイズを有するごく
小さい寸法の自由に流れる白色粉末であることを特徴とする。このような生成物
は、シトメガロウイルスの治療において有望であることを最近証明したベンズイ
ミダゾールリボシド化合物の生成における出発原料として特に有用である。

【００５０】 結晶化工程からの母液は、結晶化工程に送られるか、あるいは分離ゾーンに戻
されてもよく、前記のように処理されてもよい。このようにして、高純度Ｌ−リ
ボース結晶を生成する連続プロセスも、本発明に開示されている。この連続プロ
セスは、前記加工処理工程のすべてを含んでいる。

【００５１】 下記実施例は、本発明の範囲を例証するために示されている。これらの実施例
は、例証のみを目的として示されているので、ここに示されている発明は、これ
らに限定されるべきでない。

【００５２】 実施例１ 次の実施例１〜７において、本発明の転換工程の例を示す。

【００５３】 ４０ｇのＬ−アラビノース、４００ｍｌの水、および２．０ｇのＭｏＯ_３を添
加して得られた溶液を、９５℃で３時間、攪拌下に加熱することによって反応さ
せた。反応溶液を冷却し、ＨＰＬＣで分析した。この溶液は、Ｌ−アラビノース
（８９％）とＬ−リボース（１０％）とを含むことが発見された。転換効率は９
０％であった。本発明において、「転換効率」という用語は、エピマー化反応に
用いられるＬ−アラビノースの量に対して形成されたＬ−リボースの量を意味す
る。

【００５４】 実施例２ １００ｇのＬ−アラビノース、２００ｍｌの水、および０．５０ｇのＨ_２Ｍｏ
Ｏ_４を添加して得られた溶液を、９５℃で３時間、攪拌下に加熱することによっ
て反応させた。反応溶液を冷却し、イオン交換して触媒を除去した。この溶液は
、Ｌ−アラビノース（７１．３％）、Ｌ−リボース（１７．３％）、およびキシ
ロースとリキソースとの痕跡を含むことが分かった。転換効率は６１％であった
。

【００５５】 実施例３ １００ｇのＬ−アラビノース、２００ｍｌの水、および１．０ｇのＨ_２ＭｏＯ _４ を添加して得られた溶液を、９５℃で３時間、攪拌下に加熱することによって
反応させた。反応溶液を冷却し、ＨＰＬＣで分析した。この溶液は、Ｌ−アラビ
ノース（５９．４％）、Ｌ−リボース（１８．６％）、およびキシロースおよび
リキソースを含むことが分かった。転換効率は４５．８％であった。

【００５６】 実施例４ １００ｇのＬ−アラビノース、２００ｍｌの水、および２．０ｇのＨ_２ＭｏＯ _４ を添加して得られた溶液を、９５℃で３時間、攪拌下に加熱することによって
反応させた。反応溶液を冷却し、ＨＰＬＣで分析した。この溶液は、Ｌ−アラビ
ノース（５７％）、Ｌ−リボース（１８．９％）、およびキシロースおよびリキ
ソースを含むことが分かった。転換効率は４４．０％であった。

【００５７】 実施例５ １００ｇのＬ−アラビノース、４００ｍｌの水、および２．０ｇのＨ_２ＭｏＯ _４ を添加して得られた溶液を、９５℃で３時間、攪拌下に加熱することによって
反応させた。反応溶液を冷却し、ＨＰＬＣで分析した。この溶液は、Ｌ−アラビ
ノース（５７．８％）、Ｌ−リボース（２２．６％）、およびキシロースとリキ
ソースとの痕跡を含むことが分かった。転換効率は５３．７％であった。

【００５８】 実施例６ １０ｇのＬ−アラビノース、１００ｍｌの水、および５００ｐｐｍのＭｏＯ_３ を添加して得られた溶液を、９５℃で３時間、攪拌下に加熱することによって反
応させた。反応溶液を冷却し、ＨＰＬＣで分析した。この溶液は、Ｌ−アラビノ
ース（６９．２％）、Ｌ−リボース（１９．１％）、およびキシロースとリキソ
ースとの痕跡を含むことが分かった。転換効率は６１％であった。

【００５９】 実施例７ ４０ｇのＬ−アラビノース、４００ｍｌの水、および２．０ｇの（ＮＨ_４）_２ ＭｏＯ_４を添加して得られた溶液を、９５℃で３時間、攪拌下に加熱することに
よって反応させた。反応溶液を冷却し、ＨＰＬＣで分析した。この溶液は、Ｌ−
アラビノース（５４．６％）とＬ−リボース（２１．８％）とを含むことが分か
った。転換効率は４８．１％であった。

【００６０】 実施例８ １０〜３０重量％のＬ−アラビノースを含むＬ−アラビノースの水溶液に、Ｍ
ｏ（ＩＶ）触媒０．５〜２重量％を添加した。エピマー化反応は、約９５〜９８
℃で約２〜３時間、攪拌下、９０％までの効率で生じた。触媒はＭｏＯ_３であっ
た。

【００６１】 約０．５％のＭｏＯ_３を、１０重量％のＬ−アラビノース溶液に添加し、混合
物を３時間９７℃まで加熱した。エピマー化溶液は、乾燥物質の約２０％のＬ−
リボースを含んでおり、残りはＬ−アラビノースと他の糖の痕跡であった。

【００６２】 Ｌ−リボースは、Ｐｂ^２＋形態におけるカチオン交換体上のクロマトグラフィ
によって、他の物質の痕跡を含むＬ−リボースとＬ−アラビノースとのエピマー
化混合物から分離された。

【００６３】 クロマトグラフィカラムは、ポリスチレン―ＤＶＢ樹脂（すなわち、Ｆｉｎｅ
ｘ Ｃ １６ Ｓ、８％ＤＶＢ、ｄｐ＝０．３４ｍｍ）から調製された。カラム
の高さは約５ｍであった。糖溶液は、６０℃の温度で、約１直線メートル／時間
の速度でこのカラムを通って流された。

【００６４】 流出流から、Ｌ−リボースリッチなフラクションが、さらなる処理のために収
集され、一方でＬ−アラビノースリッチなフラクションが、エピマー化ゾーンに
再循環された。

【００６５】 乾燥物質のＬ−リボース（２０％）とＬ−アラビノース（７８％）とを含むイ
オン交換された糖溶液１５０リットルを、４０℃で真空中で４０重量％まで蒸発
させた（カールフィッシャー（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈａｅｒ）分析）。直径０．２
２５ｍ、高さ５．５ｍのカラムに、Ｐｂ^２＋形態のＦｉｎｅｘ Ｃ １３ Ｓ樹
脂を充填し、糖溶液を、大気圧でカラムを通して流した。温度は６０℃であり、
流量は約１直線メートル／時間であった。流出流から、約２重量％のＬ−リボー
スの豊富な溶液１１５リットルを回収した。Ｌ−リボースフラクションの純度は
、９６重量％以上であった（ＨＰＬＣ分析）。この溶液をカチオン交換に付して
、Ｐｂおよびその他の金属の痕跡を除去した。

【００６６】 その他の糖の痕跡、金属塩、および有機物質を含むＬ−リボースリッチな水溶
液を、イオン交換クロマトグラフィによって、および場合によっては第２クロマ
トグラフィ分離によって精製した。

【００６７】 Ｌ−リボースの豊富な溶液を、Ｈ^＋形態のカチオン交換器（すなわちＩＭＡＣ
Ｃ１６Ｐ）上のイオン交換によって精製し、金属の痕跡を除去した。ついでこ
の溶液を、約６０重量％まで蒸発させ、場合によっては、Ｎａ形態のカチオン交
換器（すなわちＦｉｎｅｘ ＣＳ １１ ＧＣ、５．５％ＤＶＢ、ｄｐ＝０．３
４ｍｍ）上の第２クロマトグラフィ分離に付した。カラムの高さは約５ｍであり
、温度は約６０℃であり、流量は約１直線メートル／時間であった。Ｌ−リボー
スリッチなフラクションを、さらなる処理のために収集した。ここにおいて、不
純フラクションを第１クロマトグラフィ分離、あるいは第２クロマトグラフィ分
離に再循環した。Ｌ−リボースの豊富な溶液を、カチオン交換クロマトグラフィ
、およびそれぞれＨ^＋形態およびＯＨ^＋形態の樹脂を含むカラム上の色の除去に
よって精製した（すなわちＩＭＡＣ Ｃ １６ Ｐカチオン交換器およびＤｏｗ
ｅｘ Ｏｐｔｉｐｏｒｅ吸収体）。

【００６８】 ９６％以上のリボース純度（ＨＰＬＣ）を有する４０重量％溶液を、不純物を
除去するためにＮａ^＋形態のカチオン交換カラム上のクロマトグラフィ分離に付
した。このクロマトグラフィカラムは、高さ５．５ｍ、直径０．２２５ｍであっ
た。このカラムに、Ｎａ^＋形態にあるＦｉｎｅｘ ＣＳ １１ ＧＣ樹脂を充填
した。糖溶液を、大気圧において６０℃で、１直線メートル／時間の速度でカラ
ムを通して流した。流出流から、１２重量％および９８％の純度のＬ−リボース
溶液３０リットルを収集した。リボースフラクションを、カチオン交換（Ｈ^＋形
態のＩＭＡＣ Ｃ １６ Ｐ）および色の除去（ＯＨ^＋形態のＤｏｗｅｘ Ｏｐ
ｔｉｐｏｒｅ）に付した。どちらのカラムも高さ約１．５ｍ、直径０．１０ｍで
あった。

【００６９】 乾燥物質の９８重量％以上のＬ−リボースを含むＬ−リボース溶液を、真空下
６０℃の温度で、約９０重量％の濃度まで蒸発させた。ついで温度を約３５〜４
０℃まで下げ、この溶液に約１％の微粉砕無水結晶Ｌ−リボースをシーディング
した。冷却を、約１℃／時間の最大率で続行し、Ｌ−リボース一水和物結晶を成
長させた。この結晶塊体の粘度が増加するならば、エタノール／水比１：１〜２
：１でエタノールをこの塊体に添加した。冷却は、周囲温度またはそれ以下まで
続行した。この塊体の約４５％に達する量のＬ−リボース結晶を遠心分離によっ
て分離し、空気中で２０〜５０℃で乾燥させた。

【００７０】 これらの乾燥結晶の分析によって、針状結晶は９９％以上の純度を有する無水
であることが証明された（ＨＰＬＣ）。

【００７１】 実施例９ クロマトグラフィによって濃縮および蒸発させたリボースシロップ８．６３ｋ
ｇ（ＤＳ（乾燥固体）６８．１％ｗ／ｗ、リボース９３．５％／ＤＳ）を、さら
に真空蒸発器によって蒸発させた（６０℃水浴中の回転ジャー）。６．０ｋｇの
シロップ（ＤＳ９２．４％ｗ／ｗ）を、攪拌器および加熱／冷却水ジャケットを
備えた６リットル垂直冷却結晶器に入れた。

【００７２】 このシロップを３６℃まで冷却し、乾燥無水リボース結晶でシーディングした
。結晶化は、シーディング後激しく開始された。冷却は非常に濃厚な塊体によっ
て３５℃のみまで続行された。ついでこの塊体を４０℃まで加熱し、７０ｍｌの
水で希釈し（ＤＳ９１．６％）、２５℃まで冷却し、再び７０ｍｌの水で希釈し
た（ＤＳ９０．６％）。母液濃度を、屈折計によって測定し、顕微鏡写真を数枚
写した。

【００７３】 分析結果および物質収支計算によって、これらの結晶は、最初は一水和物であ
った（水和水１０．５％）。しかしながら結晶形態は、母液濃度が９６％ｗ／ｗ
、超飽和が４、リボース収率が５５％になった時に無水に変わった。水結晶の放
出によって、母液濃度は、８７％以下に下がり、この塊体は粘性が低くなった。
これらの測定および物質収支による結晶化プロセスは次のとおりであった：

【表１】 ^１Ｑ、ｍｌはリボース純度を示す（ＤＳのリボース％）^２ ＳＳは、次の等式によって計算されたリボース超飽和を示す： ＳＳ＝ＤＳ^＊（１００−ＤＳ^１）／（ＤＳ^１＊（１００−ＤＳ）） ここにおいてＤＳ＝測定されたリボース濃度（ｇ／１００ｇ溶液）およびＤＳ^１ ＝測定温度における水中のリボース溶解性（ｇ／１００ｇ溶液） 結晶分離テストは、０．１５ｍｍスクリーン上にクロスを有する小さい遠心機
（５５００ｒｐｍ／１０分、洗浄なし）で、良好な母液の除去を伴って実施され
た。結晶および母液ＤＳおよび純度を分析した。

【００７４】 結晶分離は、０．１５ｍｍスクリーン開口およびクロスを有する大きい遠心機
（６３００ｒｐｍ／５分、洗浄なし）で実施された。５１７ｇ結晶ケーキは、良
好な母液の除去を伴って１０７８ｇ結晶化塊体から得られた。分離収率は４７．
９％であった。これらの試料の分析結果は次のとおりである：

【表２】 −ＤＳは、カールフィッシャー（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ）方法で測定される。

【００７５】 −ｐＨおよび導電性（ｃｏｎｄ．）は、５％ｗ／ｗ溶液から室温で測定される。

【００７６】 −リボース含量は、Ｐｂ^２＋樹脂でのＨＰＬＣによって測定される。

【００７７】 実施例１０ クロマトグラフィによって分離および蒸発させたリボースシロップ１１．４７
ｋｇ（ＤＳ６２．７％ｗ／ｗ、リボース９５％／ＤＳ）を、さらに真空蒸発器に
よって蒸発させた（６０℃水浴中の回転ジャー）。約８ｋｇのシロップ（ＤＳ８
９．４％ｗ／ｗ）を、攪拌器および加熱／冷却水ジャケットを備えた１０リット
ルの垂直冷却結晶器に入れた。

【００７８】 このシロップを３５℃まで冷却し、乾燥無水リボース結晶でシーディングした
。結晶化は、シーディング後激しく開始された。冷却は非常に濃厚な塊体によっ
て３３℃のみまで続行された。母液濃度を屈折計によって測定し、顕微鏡写真を
数枚写した。分析結果および物質収支計算によって、これらの結晶は一水和物で
あった。母液濃度は、非常に高い結晶化収率にもかかわらず、多くは変わらなか
った（母液および結晶のどちらもいくらかの水含量を有していた）。これらの測
定および物質収支による結晶化の進行は次のとおりである：

【表３】 結晶分離テストは、０．１５ｍｍスクリーン上にクロスを有する小さい遠心機
（５５００ｒｐｍ／１０分、洗浄なし）で実施された。良好な母液の除去を伴っ
て、２０．５ｇの結晶化塊体から１１．５ｇの結晶ケーキが得られた。分離収率
は５６％であった。結晶および母液ＤＳおよび純度を分析した。

【００７９】 結晶分離は、０．１５ｍｍスクリーン開口およびクロスを有する大きい遠心機
（６３００ｒｐｍ／５分、８０ｍｌ ９９．５％ＥｔＯＨ洗浄）で実施された。
良好な母液の除去を伴って、７１４ｇの結晶化塊体から、全部で２５５ｇの結晶
ケーキが得られた。分離収率は３５．７％であった。これらの試料の分析結果は
次のとおりである：

【表４】 −ＤＳは、カールフィッシャー（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ）方法で測定される。

【００８０】 −ｐＨおよび導電性は、５％ｗ／ｗ溶液から室温で測定される。

【００８１】 −リボース含量は、Ｐｂ^２＋樹脂でのＨＰＬＣによって測定される。

【００８２】 実施例１１ ５００ｇの乾燥無水リボース結晶と５０ｇの水とを、加熱／冷却水ジャケット
を有する１０００ｍｌの垂直冷却結晶器において混合した。結晶は、６０℃で完
全に溶解された。

【００８３】 このシロップ（ＤＳ９１．０％ｗ／ｗ、リボース９８．６面積（エリア）％）
を４０℃まで冷却し、乾燥無水リボース結晶でシーディングし、冷却は３５℃ま
で続行した。結晶化塊体は非常に濃厚になり、これを水で希釈した（ＤＳ８４．
５％ｗ／ｗ）。ついで冷却を２０℃まで続行し、ついで結晶分離は、大きい遠心
機（０．１５ｍｍスクリーン開口およびクロス、３０００ｒｐｍ／１０分、２０
ｍｌの水洗浄）で実施された。良好な母液の除去を伴って、２９ｇの結晶化塊体
から、全部で８５ｇの結晶ケーキが得られた。分離収率は２８．４％であった。

【００８４】 湿潤結晶ケーキをさらに精製し、９４％ＥｔＯＨでの洗浄によって乾燥させた
。３４．６ｇのケーキと３５ｇのＥｔＯＨとを室温で混合した。ついで結晶を遠
心分離によって分離させた。非常に良好な母液の除去を伴って、７０ｇの塊体か
ら、全部で３０ｇの結晶ケーキが得られた。分離収率は４３．０％であった。こ
れらの試料の分析結果は次のとおりである：

【表５】 実施例１２ ３００ｇの乾燥無水リボース結晶と４７ｇの水とを、加熱／冷却水ジャケット
を有する１０００ｍｌの垂直冷却結晶器において混合した。結晶は、５５℃で完
全に溶解された。

【００８５】 このシロップを３５℃まで冷却し、乾燥無水リボース結晶でシーディングした
。結晶は、溶液中にとどまった。ついで冷却を２９．５℃まで続行した。母液濃
度を屈折計によって測定し、顕微鏡写真を数枚写した。結晶化塊体のリボースお
よびＤＳ含量は、９８．６面積％および８６．４％ｗ／ｗと分析された。分析結
果および物質収支計算によって、これらの結晶形態は、一水和物であった。これ
らの測定および物質収支による結晶化の進行は次のとおりである：

【表６】 結晶分離は、０．１５ｍｍスクリーン開口およびクロスを有する小さい遠心機
（５５００ｒｐｍ／１０分、洗浄なし）で実施された。良好な母液の除去を伴っ
て、２１．５ｇの結晶化塊体から、全部で８．１１ｇの結晶ケーキが得られた。
これは３３．７％の分離収率および３９．４％のリボース収率に相当する。

【００８６】 結晶分離は、０．１５ｍｍスクリーン開口およびクロスを有する大きい遠心機
（３０００ｒｐｍ／１分、洗浄なし）で実施された。貧弱な母液の除去を伴って
、２１８ｇの結晶化塊体から、全部で１５５ｇの結晶ケーキが得られた。分離収
率は７１．１％であった。

【００８７】 湿潤結晶ケーキをさらに精製し、９４％ＥｔＯＨでの洗浄によって乾燥させた
。特定すれば、９０．５ｇのケーキと４１．７ｇのＥｔＯＨとを室温で３０分間
混合した。ついでこれらの結晶を遠心分離によって分離させた（３０００ｒｐｍ
／３分、洗浄なし）。非常に良好な母液の除去を伴って、１２３ｇの塊体から、
４８ｇの結晶ケーキが得られた。分離収率は５３．０％であった。ＥｔＯＨ洗浄
結晶ケーキを室温で約２時間乾燥した。これらの試料の分析結果は次のとおりで
ある：

【表７】 −ＤＳは、カールフィッシャー（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ）方法で測定される。

【００８８】 −ｐＨは、３０〜５０％ｗ／ｗ溶液から室温で測定される。

【００８９】 −リボース含量は、Ｐｂ^２＋樹脂でのＨＰＬＣによって測定される。

【００９０】 乾燥結晶のいくつかをさらに乾燥させた（１時間／４０℃、ついで１時間／６
０℃、およびデシケータで、乾燥シリカゲル上で１６時間）。これらの結晶を、
１０℃／分の加熱率で、示差走査熱量測定計によって分析した。示差熱分析曲線
には１つだけ吸熱ピークがあった：９１．４℃での乾燥結晶および８９．２℃で
の超乾燥されたもの。

【００９１】 前記実施形態および実施例は、本発明の範囲および精神を例証するために示さ
れている。これらの実施形態および実施例によって、その他の実施形態および実
施例が当業者には明白になるであろう。これらのその他の実施形態および実施例
は、本発明の考察の範囲内にある。従って本発明は、添付クレームによってのみ
限定されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パスティネン、 オッシ フィンランド国 エフアイエヌ−02460 カントヴィク プルムティー ３ Ｆターム(参考） 4C057 AA19 BB01 BB02

Claims (62)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｌ−アラビノース溶液から高純度Ｌ−リボース結晶を調製お
   よび回収する過程であって、下記工程を含む過程： （ａ）Ｌ−アラビノースを含む溶液を、攪拌反応ゾーンにおいて、前記溶液中
   のＬ−アラビノースの総量をベースとして約０．０５〜約５％のモリブデン化合
   物の存在下に、前記Ｌ−アラビノースの１０〜３５％がＬ−リボースに転換され
   る条件下に加熱する工程； （ｂ）９０％よりも高い純度を有するＬ−リボースを含む少なくとも１つのフ
   ラクションを供給する条件下に、工程（ａ）の加熱された溶液から前記Ｌ−リボ
   ースを分離する工程であって、選択された他のフラクションが、前記攪拌反応ゾ
   ーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程； （ｃ）一水和物Ｌ−リボース結晶を形成するのに効果的な条件下において前記
   Ｌ−リボースフラクションを結晶化する工程；および （ｄ）前記高純度Ｌ−リボース結晶を回収する工程。
2. 【請求項２】 前記モリブデン化合物は、ＭｏＯ_３、Ｈ_２ＭｏＯ_４、（ＮＨ _４ ）_２ＭｏＯ_４、およびＭｏＯ^２− _４のその他のあらゆる塩から成る群から選ば
   れる、請求項１に記載の過程。
3. 【請求項３】 前記モリブデン化合物は、ＭｏＯ_３である、請求項２に記載
   の過程。
4. 【請求項４】 前記Ｌ−アラビノースに対して約０．１〜約１モル％の前記
   モリブデン化合物が、工程（ａ）で用いられる、請求項１に記載の過程。
5. 【請求項５】 前記Ｌ−アラビノースに対して約０．３〜約０．５モル％の
   前記モリブデン化合物が、工程（ａ）で用いられる、請求項４に記載の過程。
6. 【請求項６】 前記加熱工程が、約６０℃〜約１１０℃の温度で、約０．１
   〜約２４時間の間実施される、請求項１に記載の過程。
7. 【請求項７】 前記加熱工程が、約９２℃〜約９８℃の温度で、約２〜約３
   時間の間実施される、請求項６に記載の過程。
8. 【請求項８】 前記Ｌ−アラビノース溶液が、前記Ｌ−アラビノースを溶解
   し得る溶媒中に、約１〜約６０％のＬ−アラビノースを含んでいる、請求項１に
   記載の過程。
9. 【請求項９】 前記Ｌ−アラビノース溶液が、前記Ｌ−アラビノースを溶解
   し得る溶媒中に、約１０〜約１５％のＬ−アラビノースを含んでいる、請求項８
   に記載の過程。
10. 【請求項１０】 前記溶媒が、水、アルコール、エーテル、またはこれらの
    混合物である、請求項８に記載の過程。
11. 【請求項１１】 前記溶媒が水である、請求項１０に記載の過程。
12. 【請求項１２】 工程（ｂ）が、イオン交換樹脂を用いて実施される、請求
    項１に記載の過程。
13. 【請求項１３】 前記イオン交換樹脂が、強酸カチオン交換樹脂の使用を含
    んでいる、請求項１２に記載の過程。
14. 【請求項１４】 前記強酸カチオン交換樹脂は、ポリスチレン／ジビニルベ
    ンゼン骨格構造を有する樹脂である、請求項１３に記載の過程。
15. 【請求項１５】 前記樹脂が鉛形態にある、請求項１４に記載の過程。
16. 【請求項１６】 前記鉛樹脂が、約３〜約１６％のジビニルベンゼンで架橋
    されたスルホン化ポリスチレン樹脂を含んでいる、請求項１５に記載の過程。
17. 【請求項１７】 前記鉛樹脂が、約８〜約１０％のジビニルベンゼンで架橋
    されたスルホン化ポリスチレン樹脂を含んでいる、請求項１６に記載の過程。
18. 【請求項１８】 工程（ｂ）が、工程（ａ）で形成された加熱された前記溶
    液を、鉛形態にある強カチオン交換体を含んでいる分離ゾーンに送ること；およ
    び前記Ｌ−リボースフラクションおよび他の選択された前記フラクションを供給
    する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記加熱溶液を溶離することを含む、請
    求項１に記載の過程。
19. 【請求項１９】 加熱された前記溶液が、１時間あたり約０．２〜約１０直
    線メートルの流量で、約１０℃〜約９０℃の温度で前記分離ゾーンを通して溶離
    される、請求項１８に記載の過程。
20. 【請求項２０】 加熱された前記溶液が、１時間あたり約１〜約３直線メー
    トルの流量で、約５０℃〜約６５℃の温度で前記分離ゾーンを通して溶離される
    、請求項１９に記載の過程。
21. 【請求項２１】 他の溶離された前記フラクションが、約２０〜約９０％の
    Ｌ−アラビノース、約０〜約１０％のキシロース、約０〜約２％のグルコース、
    約０〜約２％のガラクトース、約０〜約５％のリキソース、および約０〜約５％
    のリブロースを含んでいる、請求項１に記載の過程。
22. 【請求項２２】 工程（ｃ）が、約８５％またはそれ以上の乾燥固体含量を
    有する混合物を形成する条件下において前記Ｌ−リボースフラクションを蒸発さ
    せること；および前記Ｌ−リボースフラクションを含む前記混合物を約４０℃以
    下に冷却すること、および前記冷却された混合物にリボース結晶をシーディング
    することを含む、請求項１に記載の過程。
23. 【請求項２３】 前記冷却工程が、水中で、場合によっては少なくとも１つ
    の粘度降下剤の存在下に実施される、請求項２２に記載の過程。
24. 【請求項２４】 前記粘度降下剤は、アルコール、炭化水素、および水混和
    性有機溶媒から成る群から選ばれる、請求項２３に記載の過程。
25. 【請求項２５】 前記粘度降下剤はエタノールである、請求項２４に記載の
    過程。
26. 【請求項２６】 前記エタノールは、約３５℃以下の温度における前記冷却
    結晶化の間に添加される、請求項２５に記載の過程。
27. 【請求項２７】 前記冷却工程は、約１０℃〜約３０℃の温度に達するまで
    続行され、０〜約１００時間の間前記温度に維持される、請求項２２に記載の過
    程。
28. 【請求項２８】 冷却後、Ｌ−リボース結晶を精製し、少なくとも１回脱水
    溶媒でこれを洗浄することによって一部脱水する、請求項２２に記載の過程。
29. 【請求項２９】 前記脱水溶媒が、アルコールまたは無水エーテルである、
    請求項２８に記載の過程。
30. 【請求項３０】 前記アルコールがエタノールである、請求項２９に記載の
    過程。
31. 【請求項３１】 前記回収工程が、遠心分離、洗浄、脱水、濾過、またはこ
    れらの組合わせと乾燥とを含む、請求項１に記載の過程。
32. 【請求項３２】 前記乾燥工程が、約０℃〜約４０℃の温度で、約０．５〜
    約５０時間の間実施される、請求項３１に記載の過程。
33. 【請求項３３】 前記乾燥工程が、約１０℃〜約３０℃の温度で、約１〜約
    １０時間の間実施される、請求項３２に記載の過程。
34. 【請求項３４】 前記分離されたＬ−リボースの前記純度が、９５％よりも
    高い、請求項１に記載の過程。
35. 【請求項３５】 工程（ａ）において、前記Ｌ−アラビノースの１５〜２５
    ％が、Ｌ−リボースに転換される、請求項１に記載の過程。
36. 【請求項３６】 前記Ｌ−アラビノースが、ヘミセルロース水解物、硬材パ
    ルプ廃液または砂糖大根パルプ水解物を含むアラビノースから回収される、請求
    項１に記載の過程。
37. 【請求項３７】 前記乾燥固体含量が、約８８〜約９２％である、請求項２
    ２に記載の過程。
38. 【請求項３８】 ９０％よりも高い純度を有するＬ−リボースフラクション
    の調製過程であって、下記工程を含む過程： （ａ）Ｌ−アラビノースを含む溶液を、攪拌反応ゾーンにおいて、前記溶液中
    のＬ−アラビノースの総量をベースとして約０．０５〜約５モル％のモリブデン
    化合物の存在下に、前記Ｌ−アラビノースの１０〜３５％がＬ−リボースに転換
    される条件下に加熱する工程； （ｂ）工程（ａ）において形成された前記反応溶液を分離ゾーンに送る工程で
    あって、前記分離ゾーンが、鉛形態にある強カチオン交換体を含んでいる工程；
    および （ｃ）９０％よりも高い純度を有するＬ−リボースを含む少なくとも１つのフ
    ラクションを供給する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記反応溶液を溶離す
    る工程であって、前記溶離工程において供給された他の選択されたフラクション
    が、前記攪拌反応ゾーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程。
39. 【請求項３９】 溶離された前記フラクションが、約９７％〜約９８％のＬ
    −リボース、約０〜約０．５％のＬ−アラビノース、約０〜約０．５％のＬ−キ
    シロース、約０〜約２％のＬ−リブロース、約０〜約０．５の％Ｌ−リキソース
    、およびその他の少量のＬ−糖を含んでいる、請求項３８に記載の過程。
40. 【請求項４０】 さらに、一水和物Ｌ−リボース結晶を形成するのに効果的
    な条件下に前記Ｌ−リボースフラクションを結晶化する工程と、前記結晶化Ｌ−
    リボースフラクションから前記Ｌ−リボース結晶を回収する工程とを含む、請求
    項３８に記載の過程。
41. 【請求項４１】 前記結晶化工程が、約８５％またはそれ以上の乾燥固体含
    量を有する混合物を形成するのに効果的な条件下において前記Ｌ−リボースフラ
    クションを蒸発させること；および前記Ｌ−リボースを含む前記混合物を約４０
    ℃以下に冷却すること、および冷却された前記混合物にリボース結晶をシーディ
    ングすることによって前記温度において一水和物Ｌ−リボース結晶成長を実施す
    ることを含む、請求項４０に記載の過程。
42. 【請求項４２】 前記冷却工程が、水中で、場合によっては少なくとも１つ
    の粘度降下剤の存在下に実施される、請求項４１に記載の過程。
43. 【請求項４３】 前記粘度降下剤は、アルコール、炭化水素、および水混和
    性有機溶媒から成る群から選ばれる、請求項４２に記載の過程。
44. 【請求項４４】 前記粘度降下剤はエタノールである、請求項４３に記載の
    過程。
45. 【請求項４５】 前記エタノールは、約３５℃以下の温度での前記冷却結晶
    化の間に添加される、請求項４４に記載の過程。
46. 【請求項４６】 前記冷却結晶化は、約１０℃〜約３０℃の温度に達するま
    で続行され、ついで０〜約１００時間の間前記温度に維持される、請求項４１に
    記載の過程。
47. 【請求項４７】 冷却後、一水和物Ｌ−リボース結晶を精製し、少なくとも
    １回脱水溶媒で一水和物Ｌ−リボース結晶を洗浄することによって一部脱水する
    、請求項４１に記載の過程。
48. 【請求項４８】 脱水溶媒が、アルコールまたは無水エーテルである、請求
    項４７に記載の過程。
49. 【請求項４９】 前記アルコールがエタノールである、請求項４８に記載の
    過程。
50. 【請求項５０】 前記回収工程が、遠心分離、洗浄、脱水、濾過、またはこ
    れらの組合わせと乾燥とを含む、請求項４０に記載の過程。
51. 【請求項５１】 前記乾燥固体含量が、約８８〜約９２％である、請求項４
    １に記載の過程。
52. 【請求項５２】 Ｌ−アラビノースの１５〜２５％がＬ−リボースに転換さ
    れる、請求項３８に記載の過程。
53. 【請求項５３】 ９９％よりも高い純度を有する一水和物Ｌ−リボース結晶
    の調製過程であって、前記方法は、 （ａ）金属塩の不存在下に、Ｌ−アラビノースを含む溶液を、攪拌反応ゾーン
    において、前記溶液中のＬ−アラビノースの総量をベースとして約０．１〜約１
    モル％のモリブデン化合物の存在下に、前記Ｌ−アラビノースの１５〜２５％が
    Ｌ−リボースに転換される条件下に加熱する工程； （ｂ）工程（ａ）において形成された前記反応溶液を分離ゾーンに送る工程で
    あって、前記分離ゾーンが、鉛形態にある強カチオン交換体を含んでいる工程； （ｃ）９７％よりも高い純度を有するＬ−リボースを含む少なくとも１つのフ
    ラクションを供給する条件下に、前記分離ゾーンを通して前記反応溶液を溶離す
    る工程であって、前記溶離工程において供給された他の選択されたフラクション
    が、前記攪拌反応ゾーンまたはクロマトグラフィ分離に戻される工程； （ｄ）約８５％またはそれ以上の乾燥固体含量を有する混合物を形成する条件
    下において前記Ｌ−リボースフラクションを蒸発させる工程； （ｅ）前記Ｌ−リボースを含む前記混合物を約４０℃以下に冷却し、前記冷却
    された混合物に無水リボース結晶をシーディングすることによって前記温度にお
    いて一水和物Ｌ−リボース結晶成長を実施する工程；および （ｆ）前記Ｌ−リボース結晶を回収する工程 を含む。
54. 【請求項５４】 前記乾燥固体含量が、約８８〜約９２％である、請求項５
    ３に記載の過程。
55. 【請求項５５】 前記溶離されたフラクションが、約９７％〜約９８％のＬ
    −リボース、約０〜約０．５％のＬ−アラビノース、約０〜約０．５％のＬ−キ
    シロース、約０〜約２％のＬ−リブロース、約０〜約０．５％のＬ−リキソース
    、およびその他の少量のＬ−糖を含んでいる、請求項５３に記載の方法。
56. 【請求項５６】 回収前に、前記一水和物Ｌ−リボース結晶を精製し、少な
    くとも１回脱水溶媒で前記結晶を洗浄することによって一部脱水する、請求項５
    ３に記載の過程。
57. 【請求項５７】 前記再結晶化溶媒が、アルコールまたは無水エーテルであ
    る、請求項５６に記載の過程。
58. 【請求項５８】 前記再結晶化溶媒がエタノールである、請求項５７に記載
    の過程。
59. 【請求項５９】 クロマトグラフィ分離されたＬ−リボース溶液からＬ−リ
    ボース結晶を結晶化および回収する過程であって、 （ａ）９０％よりも高いＬ−リボース含量を有するＬ−リボースの豊富な水性
    溶液を供給する工程； （ｂ）約８５％またはそれ以上の乾燥固体含量を有する混合物を形成するのに
    効果的な条件下において前記Ｌ−リボース溶液を蒸発させる工程； （ｃ）前記Ｌ−リボースを含む前記混合物を約４０℃以下に冷却し、冷却され
    た前記混合物に無水リボース結晶をシーディングすることによって前記温度にお
    いて一水和物Ｌ−リボース結晶成長を実施する工程；および （ｄ）前記Ｌ−リボース結晶を回収する工程 を含む前記過程。
60. 【請求項６０】 Ｌ−アラビノースからのＬ―リボースの調製過程であって
    、（ａ）Ｌ−アラビノースのＬ−リボースへの一部エピマー化工程、（ｂ）Ｌ−
    リボースのクロマトグラフィ分離工程、および（ｃ）前記Ｌ−リボースの結晶化
    工程を含んでおり、前記過程はさらに、次の工程：（ｉ）前記一部エピマー化の
    ためのモリブデン化合物の使用の工程、（ｉｉ）前記クロマトグラフィ分離のた
    めのカチオン交換樹脂の鉛形態の使用の工程、または（ｉｉｉ）Ｌ−リボース一
    水和物結晶を形成するのに効果的な前記結晶化工程における結晶化条件の使用の
    工程のうちの少なくとも２つを含む。
61. 【請求項６１】 ９５％よりも高いＬ−リボース含量と、０．５％未満の水
    含量とを有する結晶Ｌ−リボースを含む生成物。
62. 【請求項６２】 前記結晶Ｌ−リボースが、約５０〜約１００マイクロメー
    トルの粒子サイズを有する、請求項６１に記載の生成物。