CN100422154C - 3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化工产品的生产领域，特别涉及一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法。该方法包括以下步骤：3-甲基喹啉与氯磺酸和磺化助剂反应生成3-甲基喹啉的磺化化合物和氯磺化化合物的混合物，与选自亚硫酰氯、三氯氧磷或五氯化磷中的至少一种氯化剂进一步反应，从而得到3-甲基喹啉-8-磺酰氯。本发明操作过程简便，原料易得，成本低，有利于规模化生产，可满足化工、医药等领域高收率、高纯度的要求。
Description
技术领域
本发明属于精细化工产品的生产领域，特别涉及一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法。
背景技术
本发明涉及制备3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，3-甲基喹啉-8-磺酰氯是用于合成医药、农药等的重要精细化学品。
3-甲基喹啉-8-磺酰氯具有如下式所示(1)的化学结构。在美国化学会(American Chemical Society，CAS)发行的摘要杂志“《化学文摘》(Chemical Abstracts，CA)”该化合物的CAS登记号为：“[74863-82-4]”。
在已有专利(US4201863，EP8746，JP81-15267)中介绍了一种用于急性缺血性脑卒中治疗的新型药物--阿加曲班(Argatrban)的化学合成过程，而3-甲基喹啉-8-磺酰氯作为一种关键中间体被应用于此过程。
作为已有方法日本专利(JP59-184161)公开了一种制备3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，这是目前检索到的唯一已知文献，但该公开的方法中仍然存在着一些问题没有得到解决。得到的产物中含有大量的异构体(3-甲基喹啉-5-磺酰氯，如下式所示(2)的化学结构)，且含有其他的杂质，至使产品为黄色，很难满足作为医药化学品的要求。
本发明的目的是提供一种高产率、高纯度制备3-甲基喹啉-8-磺酰氯的方法，有效防止了杂质的生成，以满足医药生产领域的要求。
发明内容
本发明旨在提供一种操作过程简便，原料易得，成本低，有利于规模化生产的高产率、高纯度3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法。
本发明技术解决方案可依如下方式实现：
一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，它包括以下步骤：
1)将3-甲基喹啉与氯磺酸进行反应；
2)将步骤1)所得反应产物转入冰水混合物中；
3)将步骤2)所得产物进行过滤、水洗、干燥即得目标产物；
在所述步骤1)中加入磺化助剂进行反应；所述步骤1)反应完成后，再加入氯化剂进行反应；所述氯化剂为亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷中的一种或两种以上的混合物；所述3-甲基喹啉、氯磺酸及磺化助剂的摩尔比依次为：1∶1～6∶0.01～0.15；所述磺化助剂为硫酸钠、硫酸铵、氯化铵中的一种或两种以上的混合物；所述3-甲基喹啉、氯磺酸、磺化助剂及氯化剂的摩尔比依次为：1∶1～6∶0.01～0.15∶0.8～5。
在本发明的第一步反应中，在优选的条件下，使得原料3-甲基喹啉的转化率接近100％，主要生成3-甲基喹啉-8-磺酸和3-甲基喹啉-8-磺酰氯的混合物。
反应原理为：
在本发明的第二步反应中，将第一步反应得到的混合物与选自亚硫酰氯、三氯氧磷和五氯化磷中的至少一种氯化剂进一步反应，从而使上述反应中生成的3-甲基喹啉-8-磺酸有效地转化为3-甲基喹啉-8-磺酰氯。
反应原理为：
本发明与已有技术比较具有如下优点：
1)本发明提供的3-甲基喹啉-8-磺酰氯制备方法，可适合化工、医药等领域高收率、高纯度的要求。
2)本发明得到的3-甲基喹啉-8-磺酰氯为类白色结晶，纯度可大于98.5％。
3)本发明提供的3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备过程操作简便，原料易得，成本低，有利于规模化生产。
附图说明
下面结合具体实施方式对本发明的工艺路线进行详细描述。
图1为本发明所制备的产品液相色谱分析图。
具体实施方式
实施例1
向带有机械搅拌器、温度计、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反应瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩尔)，在25℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩尔)，然后加入硫酸钠(14克，0.1摩尔)。加料结束后在25℃恒温反应1小时，然后升温到120℃，反应4小时。降温到50℃，滴入亚硫酰氯(119克，1.0摩尔)，并升温至70℃，反应2小时。冷却，将其缓慢地转入到1000克碎冰和500克水的混合冰水中，过滤、水洗、干燥，得到淡黄色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品178克，收率为74％。甲苯重结晶得到类白色纯品162克，收率为91％。熔点为：161-162℃。
液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为98.80％。
液相色谱的测试条件如下：
色谱仪：Jasco 880-PU
色谱柱：250×4.6mm SS EXSIL ODS 5μm
流动相：甲醇/水＝9∶1
柱温：25℃
流速：0.5ml/min
检测器(波长)：Jasco 870-UV(254nm)
含量计算采用面积归一的方法。
实施例2
向带有机械搅拌器、温度计、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反应瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩尔)，在25℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩尔)，然后加入氯化铵(5克，0.1摩尔)。加料结束后在25℃恒温反应1小时，然后升温到120℃，反应4小时。降温到50℃，滴入亚硫酰氯(119克，1.0摩尔)，并升温至70℃，反应2小时。反应的后处理过程同实施例1，得到淡黄色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品169克，收率为70％。甲苯重结晶得到类白色纯品152克，收率为90％。熔点为：161-162℃。
液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为98.61％。
实施例3
向带有机械搅拌器、温度计、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反应瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩尔)，在25℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩尔)，然后加入硫酸钠(14克，0.1摩尔)。加料结束后在25℃恒温反应1小时，然后升温到120℃，反应4小时。降温到50℃，滴入五氯化磷(177克，1.0摩尔)，并升温至80℃，反应3小时。反应的后处理过程同实施例1，得到淡黄色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品193克，收率为80％。甲苯重结晶得到类白色纯品181克，收率为94％。熔点为：161-162℃。
液相色谱分析3-甲基喹啉-8-磺酰氯的含量为98.69％。
比较例1
向带有机械搅拌器、温度计、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反应瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩尔)，在25℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩尔)。加料结束后在30℃恒温反应1小时，然后升温到120℃，反应4小时。反应的后处理过程同实施例1，得到黄色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品101克，收率为42％。
比较例2
向带有机械搅拌器、温度计、回流冷凝管及加料口的500毫升四口反应瓶中加入氯磺酸(233克，2.0摩尔)，在20℃下，滴入3-甲基喹啉(143克，1.0摩尔)。加料结束后在30℃恒温反应1小时，然后升温到120℃，反应4小时。降温到50℃，滴入亚硫酰氯(119克，1.0摩尔)，并升温至70℃，反应2小时。冷却，将其转入到冰水中，过滤、水洗、干燥，得到淡黄色3-甲基喹啉-8-磺酰氯粗品130克，收率为54％。
本发明的保护范围将不仅局限于上述具体实施方式，任何以3-甲基喹啉与氯磺酸进行反应为主要特征的制备3-甲基喹啉-8-磺酰氯工艺路线均应认定为落入本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1. 一种3-甲基喹啉-8-磺酰氯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将3-甲基喹啉与氯磺酸进行反应；
2)将步骤1)所得反应产物转入冰水混合物中；
3)将步骤2)所得产物进行过滤、水洗、干燥即得目标产物；
在所述步骤1)中加入磺化助剂进行反应；所述步骤1)反应完成后，再加入氯化剂进行反应；所述氯化剂为亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷中的一种或两种以上的混合物；所述3-甲基喹啉、氯磺酸及磺化助剂的摩尔比依次为：1∶1～6∶0.01～0.15；所述磺化助剂为硫酸钠、硫酸铵、氯化铵中的一种或两种以上的混合物；所述3-甲基喹啉、氯磺酸、磺化助剂及氯化剂的摩尔比依次为：1∶1～6∶0.01～0.15∶0.8～5。
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| 磺酸乙酸钠的合成. 王晓燕.武汉科技大学硕士学位论文. 2005 |
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