CN1359897A - 羟苯磺酸钙水合物的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
羟苯磺酸钙水合物的合成工艺,用对苯二酚与浓硫酸进行磺化反应,得白色粘稠物,加入乙醇水溶解,加入碳酸钙进行中和反应,调pH值约2.5～5,过滤,滤液减压浓缩,冷却,结晶,结晶抽滤得白色固体粗品,粗品与水溶解,热滤,滤液减压浓缩,冷却结晶,抽滤,用无水乙醇和水混合或单用其中一种溶剂洗涤,干燥得高纯度羟苯磺酸钙水合物。本发明工艺条件温和,不用惰性气体保护,不使用有毒卤代烃溶剂,中间产物无需分离,在精制工艺中,不使用溶媒甲苯、乙酸乙酯等而使用乙醇代替,降低工艺过程中易燃易爆溶媒使用品种,有利于溶媒回收利用,简化工艺操作,降低成本,提高产率,从源头治理污染,有利于环境保护及工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药工业中羟苯磺酸钙水合物的合成工艺。
背景技术
羟苯磺酸钙(Calcium dobesilate)化学名称为2，5-二羟基苯磺酸钙系由法国Carroin公司于1971年首次上市，为国际上广泛应用的微血管循环改善剂，用于预防和治疗微血管循环障碍引起的多种疾病。该化合物的合成工艺方法国内外研究报道大概有以下几种：(1)以对苯二酚为起始原料，经重铬酸钾与连二硫酸钾加成，再与高氯酸钙置换三步反应合成，该方法路线长，对设备要求高，三废亦难处理，对环境污染大。(2)在惰性气体氮保护下，对苯二酚与浓硫酸磺化，有机溶剂乙酸乙酯-乙醇共沸脱水制备，该路线有机溶剂难回收，并通氮气保护，工艺复杂，产率较低。(3)利用对苯二酚在卤代烃中滴加浓硫酸反应，再与碳酸钙中和制备，该路线使用毒性较大溶媒四氯化碳或1，2-二氯乙烷，其中1，2-二氯乙烷被美国环境化学协会1984年列为致癌烃，不利于工人身心健康及环境保护。(4)利用对苯二酚在醚类溶剂(如乙醚)中与浓硫酸低温下磺化，与碳酸钙中和制备，该路线低温操作，能源消耗大，且用易燃易爆溶剂醚类，不利于工业化生产及环境保护。
发明内容
本发明提供一种羟苯磺酸钙水合物合成工艺，用对苯二酚与浓硫酸直接磺化再与碳酸钙中和反应制备羟苯磺酸钙水合物，反应条件温和，产物纯度高，工艺操作简便，不使用有毒试剂，有利于环境保护及工业化生产。
本发明的目的是以下述方式实现的：羟苯磺酸钙水合物的合成工艺，用对苯二酚与1～5摩尔比75～98％(重量比)浓硫酸进行磺化反应，升温至40～100℃，保温反应1～3小时，得白色粘稠物，降温至5～50℃，加入50～90％(V/V)乙醇水，搅拌，升温至30～70℃溶解，加入碳酸钙进行中和反应，调PH值约2.5～5，过滤除去硫酸钙，滤液减压浓缩，冷却，5～10℃结晶4～6小时，结晶抽滤得白色固体粗品，滤液回收，用1～5倍的粗品与水混合，搅拌，升温至40～80℃溶解，热滤除去不溶物，滤液减压浓缩，至有结晶出现，停止浓缩，5～10℃冷却结晶4～6小时，抽滤，用无水乙醇与水按90～100％重量比混合溶剂洗涤，至滤液PH值为4～6，母液回收，干燥得高纯度羟苯磺酸钙水合物。
本发明利用对苯二酚为原料，常温下与浓硫酸直接磺化反应，浓硫酸既做磺化剂又做溶剂，工艺条件温和，不用惰性气体保护，不使用有毒卤代烃溶剂(如四氯化碳，1，2-二氯乙烷)，中间产物无需分离，在乙醇水体系中用碳酸钙中和反应，利用PH控制终点，经蒸馏、结晶制备，在精制工艺中，不使用溶媒甲苯、乙酸乙酯等而使用乙醇代替，降低工艺过程中易燃易爆溶媒使用品种，有利于溶媒回收利用，简化工艺操作，降低成本，提高产率，从源头治理污染，无论对操作人员、生产条件、环境，均使污染降至最小，有利于环境保护及工业化生产。产品经分析测试，含量(无水)≥99％，经1HNMR、13CNMR，IR、UV、MS元素分析，结构符合下式：
具体实施方式
实施例1：
将对苯二酚44克、浓硫酸(90％重量比)53.5毫升加入反应瓶中，边搅拌，边升温至75℃，保温搅拌反应3小时后，降温至25℃，加入60％(V/V)乙醇水200毫升，升温至50℃，搅拌溶解完全后，加入粉状碳酸钙约60克，调PH值约3.0，停止反应，过滤除去硫酸钙，减压浓缩P＝0.085MPa，T＜60℃，有细小结晶出现后，停止浓缩，于8℃放置结晶6小时后，过滤，干燥得粗品75克。
将75克粗品与20毫升水加入反应瓶中，边搅拌，升温至65℃，溶解后，热滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，P＝0.08～0.95MPa，T＜60℃，至有细小结晶出现，停止浓缩，放至室温后，冷却至8±1℃结晶6小时，抽滤，滤干后用95％(重量比)乙醇水10毫升洗涤2～3次，使滤液PH值为4～6，干燥，母液回收得成品68克，收率(摩尔)77.9％，含量(无水)＞99.5％。
本成品经检测，结果如下：项目 实测值 标准指标1、酸度(PH值) 5.0 4.5～6.02、溶液颜色与澄清度 ＜1#(浊标)＜#(黄色) ＜1#(浊)＜1#(黄)3、硫酸盐 ＜300ppm ＜300ppm4、铁盐 ＜10ppm ＜10ppm5、重金属 ＜15ppm ＜15ppm6、水份 4.8％ 4.0～6.0％7、对苯二酚 ＜0.1％ ＜0.1％8、含量(无水) 100.3％ 99～102％
本成品检测结果符合欧州药典(1997)、英国药典(1998年)规定。
实施例2
将对苯二酚880克、浓硫酸(93％重量比)800毫升加入反应瓶内，搅拌下升温至95℃，保温反应2小时后得灰白色粘稠物，降温至40℃，加入55％(V/V)乙醇水4000毫升，升温至55℃溶解后，加入粉状碳酸钙约800克，调PH约为5，停止反应，按相同工艺除去硫酸钙，减压浓缩、结晶、干燥等工艺过程，得粗品约1500克。
将以上粗品与700毫升水一起加入反应瓶，搅拌升温至50℃，溶解后，热滤除去不溶物，按相同工艺后处理，得成品1430克，收率(摩尔)约82％，含量(无水)＞99.5％。
本成品经检测，结果如下：项目 实测值 标准指标1、酸度(PH值) 4.9 4.5～6.02、溶液颜色与澄清度 ＜1#(浊标)＜1#(黄色) ＜1#(浊)＜1#(黄)3、硫酸盐 ＜300ppm ＜300ppm4、铁盐 ＜10ppm ＜10ppm5、重金属 ＜15ppm ＜15ppm6、水份 5.0％ 4.0～6.0％7、对苯二酚 ＜0.1％ ＜0.1％8、含量(无水) 100.9％ 99～102％
本成品检测结果符合欧州药典(1997)、英国药典(1998年)规定。
Claims (2)
1、羟苯磺酸钙水合物的合成工艺，其特征在于：用对苯二酚与1～5摩尔比75～98％(重量比)浓硫酸进行磺化反应，升温至40～100℃，保温反应1～3小时，得白色粘稠物，降温至5～50℃，加入50～90％(V/V)乙醇水，搅拌，升温至30～70℃溶解，加入碳酸钙进行中和反应，调PH值约2.5～5，过滤除去硫酸钙，滤液减压浓缩，冷却，5～10℃结晶4～6小时，结晶抽滤得白色固体粗品，滤液回收，用1～5倍的粗品与水混合，搅拌，升温至40～80℃溶解，热滤除去不溶物，滤液减压浓缩，至有结晶出现，停止浓缩，5～10℃冷却结晶4～6小时，抽滤，用无水乙醇与水按90～100％重量比混合溶剂洗涤，至滤液PH值为4～6，母液回收，干燥得高纯度羟苯磺酸钙水合物。
2、如权利要求1所述的羟苯磺酸钙水合物的合成工艺，其特征在于：磺化反应温度为60～90℃，中和反应温度为40～60℃，中和反应中乙醇水浓度为50～60(V/V)，精制溶解温度为60～75℃。
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Denomination of invention: Process for synthesizing hydrate of calcium phenolsulfonate Effective date of registration: 20150929 Granted publication date: 20050810 Pledgee: Shaanxi Qin Nong rural commercial bank Limited by Share Ltd Pledgor: Xi'an Lijun Pharmaceutical LLC Registration number: 2015990000836 |
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Date of cancellation: 20200710 Granted publication date: 20050810 Pledgee: Shaanxi Qin Nong rural commercial bank Limited by Share Ltd Pledgor: Xi'an Lijun Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: 2015990000836 |
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