CN102219715A

CN102219715A - 一种可药用的高纯度羟苯磺酸钙的制备方法

Info

Publication number: CN102219715A
Application number: CN2011101050714A
Authority: CN
Inventors: 郭德嵩; 李豪; 王成霞; 仰振球
Original assignee: Shandong Zhendong Pharmaceutical Co Ltd; BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Current assignee: Shandong Zhendong Pharmaceutical Co Ltd; BEIJING ZHENDONG GUANGMING PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority date: 2011-04-26
Filing date: 2011-04-26
Publication date: 2011-10-19
Anticipated expiration: 2031-04-26
Also published as: CN102219715B

Abstract

本发明涉及一种可药用的高纯度羟苯磺酸钙的制备方法，该方法包括以下步骤(1)羟苯磺酸钙粗品，用有机溶剂处理，(2)用乙醇水溶液重结晶，其中所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯或二者的混合溶剂，且丙酮与乙酸乙酯的比例(V/V)为1∶5～5∶1。

Description

一种可药用的高纯度羟苯磺酸钙的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种治疗糖尿病眼病的药物羟苯磺酸钙的提纯方法。

背景技术：

目前，糖尿病发病率呈上升趋势，而糖尿病相关并发症的发病率也随之增加。糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症。据报道，在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的首位，约为35％～38％。目前，我国糖尿病肾病也是慢性肾功能衰竭的重要原因。糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变同属于糖尿病微血管病变，皆存在高血糖的直接毒性作用和氧化应激水平增强等，有共同点发病基础。

羟苯磺酸钙(Calsium Dobesilate，2，5-二羟苯磺酸钙一水合物)是一种微血管保护剂，可降低血小板黏附和血黏度、降低毛细血管的高通透性和柔韧性，可拮抗诱导血管通透性增加的活性物质(如组织胺、5-羟色胺、缓激肽等)、具有改善组织缺血、缺氧状态，改善微循环障碍等作用。主要用于糖尿病微血管病变(视网膜病变和肾小球性硬化症)，也用于微循环障碍引起的各种静脉曲张和痔疮、溃疡腿、瘙痒性皮炎等。该药是目前公认较理想的直接用于预防和治疗糖尿病微血管病变的药物。

羟苯磺酸钙的化学结构：

合成路线按照专利Ger Offen 2,733,955方法进行如下：

但该专利的制备工艺并未介绍产品的纯化方法。

按该工艺合成的2，5-二羟苯磺酸钙粗品中存在氢醌及其氧化产物对苯醌和其他杂质，如通过简单的重结晶纯化方法进行精制，不仅需要多次反复地重结晶，而且氢醌杂质也较难除尽。

本发明经过反复试验发现，2，5-二羟苯磺酸钙粗品首先经过某种合适的有机溶剂处理后，再通过重结晶的方法纯化，可以制得高纯度的适合药用的产品。

发明内容：

本发明提供一种羟苯磺酸钙的提纯方法，该方法包括以下步骤

(1)羟苯磺酸钙粗品，用有机溶剂处理，

(2)用乙醇水溶液重结晶。

其中所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯或二者的混合溶剂。

且丙酮与乙酸乙酯的比例(V/V)为1∶5～5∶1

优选两者的比例为1∶4-5。

更优选两者的比例为1∶4。

所述乙醇水溶液浓度为60％～95％。

优选90％。

实验一般操作过程为：将对苯二酚与浓硫酸混合，于80℃～100℃搅拌反应生成2，5-二羟基苯磺酸，后者再与碳酸钙反应，得羟苯磺酸钙粗品，该粗品经过1∶4～5的丙酮与乙酸乙酯的混合溶剂处理后，再用60％～95％乙醇水溶液重结晶即得。

采用本发明的方法，可以有效除去绝大部分氢醌及其他杂质，再结合重结晶工艺，可以方便地制备适合药用的羟苯磺酸钙纯品。避免了使用有毒有害、易燃易爆试剂或溶剂的方法，

同时也避免了使用较复杂操作、苛刻的反应条件等工艺。

本发明的溶剂的使用是经过筛选获得的，筛选过程如下：

合成的羟苯磺酸钙粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中氢醌杂质的含量见表1。

表1羟苯磺酸钙粗产品用不同溶剂处理后各样品中氢醌杂质的含量

以下通过实验数据，进一步说明本发明：

对比例：

按文献(徐文方于遐等，微循环营养药二羟苯磺酸钙的合成，山东医科大学学报，1996)报道的工艺方法，以对苯二酚为起始原料(投料20g)，通过中间体对苯醌、2，5-二羟基磺酸钾，最后制得羟苯磺酸钙产品14.2g，以对苯二酚计的总收率为37.2％，批号20100921。经HPLC检测，纯度为98.3％。氢醌杂质含量1.513％，总杂质含量1.689％。检测结果见附图1。

本发明最优选的实施例2的方法：

于50L反应釜中加入5.00Kg(45.4mol)对苯二酚，缓慢加入4L浓H₂SO₄(含H₂SO₄ 75.1mol)，控制温度80℃反应1hr，然后加入75％的乙醇水溶液40L搅拌溶解。缓慢分批加入10.0Kg(100mol)粉状CaCO₃中和过量的H₂SO₄，并调pH至2.5～5.0。抽滤后，滤液用丙酮与乙酸乙酯为1∶4的混合溶剂40L分两次提取处理。分出水层，减压浓缩，浓缩液放置析晶。抽滤后，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，得羟苯磺酸钙粗品7.63Kg。将上述粗产品用8L水溶解，并加8L上述乙醇水溶液搅拌均匀，减压浓缩，放置析晶。抽滤，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，干燥后即得可药用的羟苯磺酸钙纯品6.21Kg。以对苯二酚计的总收率为62.7％。HPLC纯度99.8％，氢醌杂质含量0.013％，总杂质含量0.123％。检测结果见附图2。

放大实验1：

同实施例2工艺，投入5.00Kg(45.4mol)对苯二酚，最后得可药用的羟苯磺酸钙纯品6.17Kg。以对苯二酚计的总收率为62.3％。HPLC纯度99.8％，氢醌杂质含量0.007％，总杂质含量0.136％。检测结果见附图3。

放大实验2：

同实施例2工艺，投入5.00Kg(45.4mol)对苯二酚，最后得可药用的羟苯磺酸钙纯品6.30Kg。以对苯二酚计的总收率为63.6％。HPLC纯度99.8％，氢醌杂质含量0.006％，总杂质含量0.112％。检测结果见附图4。

以上附图和数据说明，本发明方法所得氢醌杂质含量以及总杂质含量均小于对比例方法。

附图说明：

图1：对比例方法制备的羟苯磺酸钙经HPLC检测，纯度为98.3％。氢醌杂质含量1.513％，总杂质含量1.689％。检测结果见附图1。

图2：实施例2方法制备的羟苯磺酸钙，HPLC纯度99.8％，氢醌杂质含量0.013％，总杂质含量0.123％。检测结果见附图2。

图3：放大实验1方法制备的羟苯磺酸钙HPLC纯度99.8％，氢醌杂质含量0.007％，总杂质含量0.136％。检测结果见附图3。

图4：放大实验2方法制备的羟苯磺酸钙HPLC纯度99.8％，氢醌杂质含量0.006％，总杂质含量0.112％。检测结果见附图4。

具体实施方式：

以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

下面通过两种工艺的比较试验来说明本发明的突出效果。第一种制备工艺中未采用有机溶剂处理，第二种工艺中采用了有机溶剂的处理方法。

实施例1

于100ml反应瓶中加入35.2g(0.320mol)对苯二酚，缓慢加入38ml浓H₂SO₄(含H₂SO₄ 0.563mol)，控制温度80℃反应1hr，然后加入75％的乙醇水溶液300ml搅拌溶解。缓慢分批加入70.4g(0.704mol)粉状CaCO₃中和过量的H₂SO₄，并调pH至2.5～5.0。抽滤后，滤液用丙酮与乙酸乙酯为5∶4的混合溶剂280mL分两次提取处理。分出水层，减压浓缩，浓缩液放置析晶。抽滤后，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，得羟苯磺酸钙粗品48.2g。

将上述粗产品用50mL水溶解，并加50mL75％乙醇水溶液搅拌均匀，减压浓缩，放置析晶。抽滤，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，干燥后即得羟苯磺酸钙粗品33.5g。重复上述重结晶过程一次，干燥脱水后得2，5-二羟苯磺酸钙一水合物(即羟苯磺酸钙)纯品26.1g。以对苯二酚计的总收率为37.4％。HPLC纯度99.6％，氢醌杂质含量0.033％，总杂质含量0.371％。

实施例2

于50L反应釜中加入5.00Kg(45.4mol)对苯二酚，缓慢加入4L浓H₂SO₄(含H₂SO₄ 75.1mol)，控制温度80℃反应1hr，然后加入75％的乙醇水溶液40L搅拌溶解。缓慢分批加入10.0Kg(100mol)粉状CaCO₃中和过量的H₂SO₄，并调pH至2.5～5.0。抽滤后，滤液用丙酮与乙酸乙酯为1∶4的混合溶剂40L分两次提取处理。分出水层，减压浓缩，浓缩液放置析晶。抽滤后，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，得羟苯磺酸钙粗品7.63Kg。

将上述粗产品用8L水溶解，并加8L上述乙醇水溶液搅拌均匀，减压浓缩，放置析晶。抽滤，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，干燥后即得可药用的羟苯磺酸钙纯品6.21Kg。以对苯二酚计的总收率为62.7％。HPLC纯度99.8％，氢醌杂质含量0.013％，总杂质含量0.123％。检测结果见附图2。

实施例3

实施例4

实施例5

按照药品标准的有关物质测定方法：避光操作，取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml约含10mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，用水定量稀释成每1ml约含10μg的溶液作为对照溶液；另取氢醌对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml约含10μg的溶液，作为对照品溶液；再取羟苯磺酸钙与氢醌对照品各适量，加水溶解制成每1ml中各约含100μg与10μg的混合溶液，作为系统适应性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(6∶94)为流动相；检测波长为220nm；流速为0.8ml/分钟。取系统适应性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，理论塔板数按羟苯磺酸钙峰计算不低于1000，羟苯磺酸钙峰与氢醌峰的分离度应符合要求。再取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的25％；再精密量取供试品溶液、对照溶液、对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间4倍。供试品溶液色谱图中，如有与氢醌保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得超过0.1％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.1％)，杂质总量不得过0.2％。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积的0.5倍的色谱峰可忽略不计(0.05％)。

Claims

1.一种可药用的高纯度羟苯磺酸钙的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)羟苯磺酸钙粗品，用有机溶剂处理，

(2)用乙醇水溶液重结晶。

2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯或二者的混合溶剂。

3.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于：其中所述丙酮与乙酸乙酯的混合溶剂，两者的比例为1∶5～5∶1。

4.按权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述丙酮与乙酸乙酯的混合溶剂，两者的比例为1∶4-5。

5.按权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述丙酮与乙酸乙酯的混合溶剂，两者的比例为1∶4。

6.按权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙醇水溶液浓度为60％～95％。

7.按权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙醇水溶液浓度为90％。

8.按权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：

将对苯二酚与浓硫酸混合，于80℃～100℃搅拌反应生成2，5-二羟基苯磺酸，后者再与碳酸钙反应，得羟苯磺酸钙粗品，该粗品经过1∶4-5的丙酮与乙酸乙酯的混合溶剂处理后，再用60％～95％乙醇水溶液重结晶即得。

9.按权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：于100ml反应瓶中加入35.2g对苯二酚，缓慢加入38ml浓H₂SO₄，控制温度80℃反应1hr，然后加入75％的乙醇水溶液300ml搅拌溶解，缓慢分批加入70.4g粉状CaCO₃中和过量的H₂SO₄，并调pH至2.5～5.0，抽滤后，滤液用丙酮与乙酸乙酯为5∶4的混合溶剂280mL分两次提取处理，分出水层，减压浓缩，浓缩液放置析晶，抽滤后，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，得羟苯磺酸钙粗品48.2g，

将上述粗产品用50mL水溶解，并加50mL75％乙醇水溶液搅拌均匀，减压浓缩，放置析晶，抽滤，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，干燥后即得羟苯磺酸钙粗品33.5g，重复上述重结晶过程一次，干燥脱水后得2，5-二羟苯磺酸钙一水合物。

10.按权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：

于50L反应釜中加入5.00Kg对苯二酚，缓慢加入4L浓H₂SO₄，控制温度80℃反应1hr，然后加入75％的乙醇水溶液40L搅拌溶解，缓慢分批加入10.0Kg粉状CaCO₃中和过量的H₂SO₄，并调pH至2.5～5.0，抽滤后，滤液用丙酮与乙酸乙酯为1∶4的混合溶剂40L分两次提取处理，分出水层，减压浓缩，浓缩液放置析晶，抽滤后，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，得羟苯磺酸钙粗品7.63Kg，

将上述粗产品用8L水溶解，并加8L上述乙醇水溶液搅拌均匀，减压浓缩，放置析晶，抽滤，用上述乙醇水溶液洗滤饼两次，干燥后即得可药用的羟苯磺酸钙。