CN105418466A - 一种羟苯磺酸钙化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种羟苯磺酸钙化合物及其制备方法，属于医药技术领域。一种羟苯磺酸钙化合物，该羟苯磺酸钙化合物其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°处有特征峰，其DSC图在193-196℃有吸热峰。本发明所述的羟苯磺酸钙化合物具有良好的质量稳定性。休止角测定结果表明，本品同时具有良好的流动性，更适合药品制造和长期储存。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种羟苯磺酸钙化合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
羟苯磺酸钙于上世纪70年代投入临床用于糖尿病视网膜病变的防治，1997年载入欧洲药典，1998年载入英国药典，国内于2001年6月将该药推向市场。该药主要是降低毛细血管通透性、抑制血小板聚集反应、降低血液黏稠度。随着药物机制研究的不断深入，发现该药还能用于肾脏疾病、慢性静脉功能不全、血栓性疾病以及某些心脏疾病等，特别是在糖尿病肾病中的广泛应用，预示其有着良好的应用前景。
但目前发现，现有方法得到的羟苯磺酸钙产品都存在诸如稳定性不高，纯度较低，吸湿性较强，流动性差，方法所用试剂昂贵，溶剂回收困难等等缺点，并不能很好地满足医药行业对羟苯磺酸钙的需求。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是发现并提供一种羟苯磺酸钙化合物；另一方面提供一种羟苯磺酸钙化合物的制备方法。
本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征羟苯磺酸钙化合物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
一种羟苯磺酸钙化合物，该羟苯磺酸钙化合物具有如下式所示的结构：
所述羟苯磺酸钙化合物，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述羟苯磺酸钙化合物的X-射线粉末衍射在反射角2θ为10.06±0.2°，16.96±0.2°，18.92±0.2°，22.80±0.2°，23.70±0.2°处有特征峰。
更进一步的，所述羟苯磺酸钙化合物的DSC图在193-196℃有吸热峰。
实验结果表明，本发明提供的羟苯磺酸钙化合物在稳定性方面具有良好的性能，无引湿性，流动性好，生物利用度高，纯度高。
本发明还提供了羟苯磺酸钙化合物的制备方法。
该羟苯磺酸钙化合物的制备方法，包括如下步骤：将羟苯磺酸钙粗品与氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂体系混合，加热溶解，降至室温后加入水混合，放置析晶，即得。
作为优选，所述羟苯磺酸钙化合物的制备方法，所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂体系中，氨基甲酸甲酯和甲基叔丁基醚的体积比为1～3:5；所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂用量，以mL/g计为羟苯磺酸钙粗品的5～10倍；所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂与水的体积比为1:0.1～0.5；所述加热溶解温度为55℃～65℃；所述放置析晶先降温至0℃～5℃再放置析晶。
作为最优选，所述羟苯磺酸钙化合物的制备方法，所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂体系中，氨基甲酸甲酯与甲基叔丁基醚的体积比为2:5；所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂用量，以mL/g计为羟苯磺酸钙粗品的7倍；所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂与水的体积比为1:0.3；所述加热溶解温度为60℃；所述放置析晶先降温至3℃再放置析晶。
本发明羟苯磺酸钙化合物所用溶剂为中低毒性溶剂，更适合于工业化生产。
本发明所述的羟苯磺酸钙化合物在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行稳定性试验，试验结果表明：本发明所述的羟苯磺酸钙化合物各有关物质含量没有显著变化，具有良好的质量稳定性。休止角测定结果表明，本品同时具有良好的流动性，更适合药品制造和长期储存。
本发明所述的羟苯磺酸钙化合物活性优异，具有良好的储存和处理稳定性，可用于制备成制剂，用于1.微血管病的治疗，如糖尿病性微血管病变----视网膜病及肾小球硬化症(基-威氏综合症)；微血管损伤---伴有毛细血管脆性和通透性增加，毛细血管病，手足发绀；2.慢性静脉功能不全(静脉曲张综合征)及其后遗症(栓塞后综合征，腿部溃疡，紫癜性皮炎等郁积性皮肤病，周围血管郁积性水肿等)的辅助治疗。
附图说明
图1本发明的羟苯磺酸钙化合物X-射线粉末衍射图。
图2本发明的羟苯磺酸钙化合物DSC图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
本发明采用的材料皆为普通市售品，皆可于市场购得。其中，羟苯磺酸钙粗品可通过市场购买，也可通过现有技术方法制备。
实施例1本发明所述羟苯磺酸钙化合物的制备
在100g羟苯磺酸钙粗品中加入200ml氨基甲酸甲酯和500ml甲基叔丁基醚，加热至60℃溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水210mL，搅拌混合均匀，再降温至3℃，静置析晶3h，过滤，干燥，得到羟苯磺酸钙化合物97.7g，收率97.7％，HPLC纯度99.82％。
实施例2本发明所述羟苯磺酸钙化合物的制备
在100g羟苯磺酸钙粗品中加入83ml氨基甲酸甲酯和417ml甲基叔丁基醚，加热至55℃溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水50mL，搅拌混合均匀，再降温至0℃，静置析晶5h，过滤，干燥，得到羟苯磺酸钙化合物95.1g，收率95.1％，HPLC纯度99.52％。
实施例3本发明所述羟苯磺酸钙化合物的制备
在100g羟苯磺酸钙粗品中加入375ml氨基甲酸甲酯和625ml甲基叔丁基醚，加热至65℃溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水500mL，搅拌混合均匀，再降温至5℃，静置析晶1h，过滤，干燥，得到羟苯磺酸钙化合物98.4g，收率98.4％，HPLC纯度99.43％。实施例4本发明所述羟苯磺酸钙化合物的晶型测定
取本发明实施例1～3制备的羟苯磺酸钙化合物样品进行X-射线粉末衍射检测。
测定条件：Cu/K-alpha1，40KV-150mA，2θ＝0-40度。其中，实施例1制得的羟苯磺酸钙化合物的检测结果如附图1所示，图中，纵坐标表示衍射强度，单位为计数/秒(cps)，横坐标表示衍射角2θ，单位为度，具体图谱见图1，数据见表1。
本发明其他实施例制备的羟苯磺酸钙化合物的检测结果与此相似。
表1X-射线粉末衍射检测具体数据
| 图1中峰序号 | 2θ(°) | d(nm) |
| 1 | 6.80±0.2 | 1.30 |
| 2 | 10.06±0.2 | 0.88 |
| 3 | 11.04±0.2 | 0.80 |
| 4 | 13.56±0.2 | 0.65 |
| 5 | 15.74±0.2 | 0.56 |
| 6 | 16.96±0.2 | 0.52 |
| 7 | 17.64±0.2 | 0.50 |
| 8 | 18.92±0.2 | 0.47 |
| 9 | 19.84±0.2 | 0.45 |
| 10 | 20.36±0.2 | 0.44 |
| 11 | 20.82±0.2 | 0.43 |
| 12 | 21.68±0.2 | 0.41 |
| 13 | 22.10±0.2 | 0.40 |
| 14 | 22.80±0.2 | 0.39 |
| 15 | 23.70±0.2 | 0.38 |
| 16 | 24.72±0.2 | 0.36 |
| 17 | 25.38±0.2 | 0.35 |
| 18 | 27.46±0.2 | 0.32 |
| 19 | 28.80±0.2 | 0.31 |
| 20 | 29.10±0.2 | 0.31 |
| 21 | 30.42±0.2 | 0.29 |
| 22 | 30.76±0.2 | 0.29 |
| 23 | 31.42±0.2 | 0.28 |
| 24 | 31.82±0.2 | 0.28 |
| 25 | 34.26±0.2 | 0.263 --> |
| 26 | 35.22±0.2 | 0.25 |
| 27 | 35.60±0.2 | 0.25 |
| 28 | 36.92±0.2 | 0.24 |
| 29 | 38.20±0.2 | 0.24 |
| 30 | 40.58±0.2 | 0.22 |
| 31 | 41.38±0.2 | 0.22 |
| 32 | 43.32±0.2 | 0.21 |
| 33 | 46.90±0.2 | 0.19 |
| 34 | 48.48±0.2 | 0.19 |
| 35 | 50.04±0.2 | 0.18 |
| 36 | 52.00±0.2 | 0.18 |
| 37 | 52.52±0.2 | 0.17 |
取本发明实施例1～3制备的羟苯磺酸钙化合物样品进行DSC检测，具体图谱见图2，所述羟苯磺酸钙化合物的DSC图在193-196℃有吸热峰。
本发明其他实施例制备的羟苯磺酸钙化合物的检测结果与此相似。
实施例5本发明所述羟苯磺酸钙化合物的流动性测定
取本发明实施例1～3制备的羟苯磺酸钙化合物样品及市售品，分别采用注入法(固定漏斗法)测定休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表2。结果显示本发明所制备产品流动性良好，优于对比例及市售品。
表2流动性测定结果
| 样品 | 外观 | 休止角 |
| 实施例1 | 白色结晶性粉末 | 23.2 |
| 实施例2 | 白色结晶性粉末 | 26.4 |
| 实施例3 | 白色结晶性粉末 | 25.8 |
| 市售品 | 白色结晶性粉末 | 37.5 |
实施例6本发明所述羟苯磺酸钙化合物的稳定性测试
取实施例1～3制备的羟苯磺酸钙化合物样品，在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，测定在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的有关物质变化情况，结果如表3所示。
表3实施例1-3羟苯磺酸钙化合物的稳定性检测结果
表3数据表明，本发明提供的羟苯磺酸钙化合物在储存过程中，各有关物质的含量均无明显变化，具有良好的质量稳定性。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种羟苯磺酸钙化合物，其特征在于，该羟苯磺酸钙化合物具有如下式所示的结构：
所述羟苯磺酸钙化合物，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙化合物，其特征在于，所述羟苯磺酸钙化合物的X-射线粉末衍射在反射角2θ为10.06±0.2°，16.96±0.2°，18.92±0.2°，22.80±0.2°，23.70±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的羟苯磺酸钙化合物，其特征在于，所述羟苯磺酸钙化合物的DSC图在193-196℃有吸热峰。
4.一种如权利要求1至3任一权利要求所述的羟苯磺酸钙化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将羟苯磺酸钙粗品与氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂体系混合，加热溶解，降至室温后加入水混合，放置析晶，即得。
5.根据权利要求4所述的羟苯磺酸钙化合物的制备方法，其特征在于，所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂体系中，氨基甲酸甲酯和甲基叔丁基醚的体积比为1～3:5；所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂用量，以mL/g计为羟苯磺酸钙粗品的5～10倍；所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂与水的体积比为1:0.1～0.5；所述加热温度为55℃～65℃；所述放置析晶先降温至0℃～5℃再放置析晶。
6.根据权利要求5所述的羟苯磺酸钙化合物的制备方法，其特征在于，所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂体系中，氨基甲酸甲酯与甲基叔丁基醚的体积比为2:5；所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂用量，以mL/g计为羟苯磺酸钙粗品的7倍；所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶剂与水的体积比为1:0.3；所述加热温度为60℃；所述放置析晶先降温至3℃再放置析晶。
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