CN115403489A - 一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域,具体涉及一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其包括以下步骤:调整羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36~1.42,将羟苯磺酸钙溶液保持温度为45~50℃至出现结晶后,继续保温2~4h,先以2~5℃/h的速率降温至40℃,再继续降温至10℃以下,即得;其中,羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌转速为5~10rpm。采用该方法,避开了粉碎操作,且得到的产品粒径在60~100目之间的颗粒占比可直接达到80%以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域,具体涉及一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法。
背景技术
羟苯磺酸钙是一种改善微血管循环的化学药物,主要用于糖尿病视网膜病变或静脉曲张等。在羟苯磺酸钙药物的生产中,不同的药物剂型对原料羟苯磺酸钙的粒径要求不同,羟苯磺酸钙的粒径对最终产品的质量也有着重要的影响,如当进行羟苯磺酸钙片剂等的制备时,若羟苯磺酸钙原料的细粉(<100目)过多,溶液的流动性会变差,极易出现制粒不均匀的现象,影响制剂溶出度。在实际生产中,大多数的制剂厂家要求羟苯磺酸钙原料药要满足60~100目粒径的颗粒占比在80%以上的要求。
在羟苯磺酸钙原料的生产过程中,羟苯磺酸钙一般是经过结晶后,再进行干燥粉碎处理,以使其粒径能够满足要求,工艺操作较为复杂且在实际操作中发现,当羟苯磺酸钙结晶时,很容易出现粒径较小的颗粒过多,或者粒径较大的颗粒过多的问题,然后再经过干燥粉碎处理时,由于羟苯磺酸钙脆性较强,很容易使得粉碎后的产品细粉过多,难以满足60~100目粒径的颗粒占比在80%以上的要求。
发明内容
针对现有技术所存在的技术问题,本发明提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其通过控制结晶过程达到控制粒径的目的,避免了粉碎操作,得到的产品粒径在60~100目之间的颗粒占比直接能达到80%以上。
本发明通过以下技术方案来实现上述技术目的:
本发明提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,包括以下步骤:
调整羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36~1.42,将羟苯磺酸钙溶液保持温度为45~50℃至出现结晶后,继续保温2~4h,先以2~5℃/h的速率降温至40℃,再继续降温至10℃以下,即得;其中,羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌转速为5~10rpm。
该方法中,首先需要严格控制羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36~1.42之间,若溶液比重过大,会导致结晶速率过快,产品颗粒度小,细粉过多,若溶液比重过少,则会影响产品收率。其次,还需要保证结晶点在45~50℃之间,若开始结晶的温度低于45℃,产品不能够充分溶解,会有少量产品颗粒存在于溶液中,形成晶种,加快结晶过程,细粉增多;若保温时间过短,结晶体未充分长大,不能够得到足够的大颗粒,通过实验发现,保温结晶的时间在2~3h,结晶效果较好,大部分晶体能够结晶出来,继续经行降温,即可得到更多符合要求的产品。最后,40℃以前的降温速率还需要严格控制在2~5℃/h,若40℃以前降温速率过快,结晶颗粒会过小,若降温过慢,则大颗粒较多。40℃以后的降温速率则对粒径影响不大。
在整个结晶过程中,搅拌速率对晶体的粒径影响也尤为重要。42℃以前,需要控制搅拌速率在5~10rpm,若搅拌速率过高,晶体在长大的过程中会被打散,不利于形成大颗粒,若搅拌速率过低,晶体会沉降在底部,形成板结,不利于出料。
通过该方法制备得到的羟苯磺酸钙结晶,避开了粉碎操作,且粒径在60-100目的颗粒占比能够直接达到80%以上,满足大多数厂家的需求。
在本发明的一种优选的实施方式中,羟苯磺酸钙溶液在30~35℃以上的搅拌速率为15~22rpm。
在本发明的一种优选的实施方式中,羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌速率为6~8rpm,之后调整转速为18~20rpm至温度下降为30~35℃,继续调整转速至24~26rpm。
在本发明的一种优选的实施方式中,40℃之后的降温速率为5~10rpm。
在本发明的一种优选的实施方式中,羟苯磺酸钙溶液质量百分比为46~50%。
本发明通过控制结晶过程实现对粒径的控制,操作方便,成本低,易于实现。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明,以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。
以下各实施例,仅用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。基于本发明中的具体实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下,所获得的其他所有实施例,都属于本发明的保护范围。
在本发明实施例中,若无特殊说明,所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品;在本发明实施例中,若未具体指明,所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
本实施例提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,包括以下步骤:
所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.38,质量百分比为48%。
将反应釜中的羟苯磺酸钙溶液在6~8rpm转速条件下,采用冷冻水降温至47~50℃并保温至有结晶出现,继续保温2.5h后,以4℃/h的速率降温至42℃,调整转速为18~20rpm,继续以原有降温速率降温至40℃后,再以6℃/h的速率降温至30℃,调整转速为24~26rpm,继续降温至10℃以下即得。
实施例2
本实施例提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,包括以下步骤:
所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36,质量百分比为46%。
将反应釜中的羟苯磺酸钙溶液在5~7rpm转速条件下,采用冷冻水降温至45~47℃并保温至有结晶出现,继续保温3h后,以3℃/h的速率降温至42℃,调整转速为15~17rpm,继续以原有降温速率降温至40℃后,再以6℃/h的速率降温至35℃,调整转速为28~30rpm,继续降温至10℃以下即得。
实施例3
本实施例提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,包括以下步骤:
所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.42,质量百分比为50%。
将反应釜中的羟苯磺酸钙溶液在8~10rpm转速条件下,采用冷冻水降温至47~50℃并保温至有结晶出现,继续保温2.5h后,以2℃/h的速率降温至42℃,调整转速为18~20rpm,继续以原有降温速率降温至40℃后,再以6℃/h的速率降温至33℃,调整转速为24~26rpm,继续降温至10℃以下即得。
对比例1
本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其与实施例1的不同之处在于,所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.45,质量百分比为55%。
对比例2
本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其与实施例1的不同之处在于,羟苯磺酸钙溶液保温2.5h后,以7℃/h的速率降温至42℃。
对比例3
本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其与实施例1的不同之处在于,羟苯磺酸钙溶液采用冷却水降温至40℃至有结晶出现后,继续保温2.5h。
对比例4
本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其与实施例1的不同之处在于,羟苯磺酸钙溶液在30℃以上的搅拌速率均为6~8rpm。
结果分析:
将实施例1~3和对比例1~4结晶后的溶液,过滤得到结晶产品,置于鼓风干燥箱中,70~80℃干燥2~3小时,检测其粒径,检测结果如下表1所示:
项目 | >60目 | 100目<u<60目 | <100目 |
实施例1 | 8% | 82% | 10% |
实施例2 | 9% | 83% | 8% |
实施例3 | 11% | 80% | 9% |
对比例1 | 7% | 58% | 35% |
对比例2 | 6% | 70% | 24% |
对比例3 | 12% | 73% | 15% |
对比例4 | 15% | 77% | 8% |
由表1可知,
(1)实施例1~3中得到的粒径在60~100目之间的颗粒比例均达到了80%以上,粒径在60目以上和100目以下的颗粒比例均低于20%;
(2)由对比例1、2、3可知,当溶液比重过大、40℃以前的降温速率过快、出现结晶的温度过低时,均会导致100目以下的颗粒过多;
(3)由对比例4可知,当搅拌速率持续较低时,会导致60目以上的颗粒过多。
本发明所提供的方法中,初始溶液比重、结晶温度、40℃以上的降温速率,以及42℃以上的搅拌速率是最关键的控制点,只有保证其在合适的范围内,才能够保证得到的产品粒径在60~100目之间的颗粒占比在80%以上。而40℃之后的降温速率、以及42℃以后的搅拌速率则对粒径影响不大。
在此有必要指出的是,以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明,并不是对本发明的技术方案的进一步的限制,本发明的方法仅为较佳的实施方案,并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其特征在于,包括以下步骤:
调整羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36~1.42,将羟苯磺酸钙溶液保持温度为45~50℃至出现结晶后,继续保温2~4h,先以2~5℃/h的速率降温至40℃,再继续降温至10℃以下,即得;
其中,羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌转速为5~10rpm。
2.根据权利要求1所述的控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其特征在于,羟苯磺酸钙溶液在30~35℃以上的搅拌速率为15~22rpm。
3.根据权利要求1所述的控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其特征在于,羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌速率为6~8rpm,之后调整转速为18~20rpm至温度下降为30~35℃,继续调整转速至24~26rpm。
4.根据权利要求1或2所述的控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其特征在于,40℃之后的降温速率为5~10rpm。
5.根据权利要求1的控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法,其特征在于,羟苯磺酸钙溶液质量百分比为46~50%。
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CN114380723A (zh) * | 2020-10-19 | 2022-04-22 | 成都益安成贸易有限公司 | 一种对羟基苯磺酸盐化合物及其制备方法和用途 |
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李万才主编: "生物分离技术", vol. 2009, 中国轻工业出版社, pages: 76 - 78 * |
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