CN106580888B - 一种异维a酸微粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，将异维A酸原料溶解于特定有机溶剂中，然后或将脱色后的滤液滴加到预冷的溶剂中，或在溶液中加入作为晶种的异维A酸晶体，分别可得到两种不同所需粒度的异维A酸微粒。本发明的方法简便、环保，避免了机械粉碎时粉尘、噪音污染。
Description
本申请针对以下中国专利申请提出优先权请求：
申请号：201610597200.9
申请日：2016年07月27日
发明名称：一种异维A酸微粒的制备方法
本发明涉及一种原料药微粒的制备方法，具体涉及制备规定粒度的异维A酸微粒的方法。
异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13—顺式维A酸,分子式如下所示:
目前，对于异维A酸的文献报道主要集中于两方面：其一是原料药的制备方法，如文献US4556518和US6177579；其二是新晶型的制备及应用，如文献CN201410705924.1。
但对异维A酸的粒度研究，尚无相关的报道。
药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，而溶解速率与药物的粒度密切相关，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。因此，在原料药的生产中，粒度是一项不可或缺的指标。
传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎，但过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大。本发明人也采用过过筛(即各种规格的工业筛或药典筛)、机械粉碎、湿法粉碎等方法，但均不能稳定得到制剂所需粒度范围的微粒。
本发明是对上述专利技术的后续改进，具体改进为采用特定的有机溶剂溶解，并采用温差法或晶种法析出结晶，得到规定粒度范围的异维A酸微粒。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法
本发明针对现有技术的不足，提供了一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法，得到的产品粒度D50在40μm～100μm，且D90≤180μm，或产品粒度在150μm≤D50≤300μm的异维A酸微粒，而且质量稳定。
本发明人发现，对于制备异维A酸制剂，这两种异维A酸原料药的粒度比较合适。
其中D50的数值表示异维A酸的平均粒度，即累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。40μm≤D50≤100μm，其物理意义是粒径大于或小于40μm～100μm的颗粒都占50％；
D90表示异维A酸的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。D90≤180μm，即粒径小于180μm的颗粒占90％。
本发明人发现，采用重结晶的方式制备微粒，影响因素有许多，其中最主要的是搅拌速度、溶液过饱和度的控制、降温速率。
搅拌速度越快，容易破碎晶体，结晶体粒径越小；反之，粒径越大。
物料的过饱和度主要由温度来控制，因为温度越低过饱和度越低，温度越高过饱和度越大。而产物粒径与过饱和度有关，过饱和度越大产生晶核越多，结晶体粒径越小。
重结晶的冷却热饱和溶液步骤：如果降温快，导致饱和度增加的很快，也就是过饱和度很大，产生晶核多且小。
所以，仅简单采用常规重结晶方法很难得到所需粒度的异维A酸微粒。
本发明人通过大量的实验，寻找几者关系，将异维A酸制成溶液后采用“温差法”(将热的溶液滴加到冷的溶剂中)或“晶种法”(将一定粒径的微粒加到溶液中)两种析出固体的方式，并通过反复研究溶剂和析出条件，达到了本发明的目的。最终得到了两种所需粒度(D50在40μm～100μm，且D90≤180μm，或D50在150μm～300μm)的异维A酸微粒制备方法。
具体步骤是：
一种异维A酸微粒的制备方法(粒径为40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm)，操作步骤是：
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，然后加入活性炭脱色，过滤得到滤液；
所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。
2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析晶；
3)抽滤去除溶剂，得到产物。
步骤1)脱色结束后，经过滤得到滤液。
所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种；溶剂A和溶剂B可以相同或不同。
溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1～40:1；
溶剂B与异维A酸用量的重量比为1:1～10:1。
步骤2)中，预冷的温度，是-10℃～10℃，最优温度范围为-5℃～5℃。
所述滴加，是将体系温度控制在-10℃～30℃进行滴加，最优温度范围为0℃～20℃。
所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟，最优转速为200转/分钟～300转/分钟。
所述析晶，是将体系温度控制在-10℃～10℃析晶，最优析晶温度范围为-5℃～5℃。
另一种粒度的异维A酸微粒的制备方法(粒径为150μm≤D50≤300μm)，操作步骤是：
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，得到溶液；
所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。
2)搅拌下，降至一定温度，然后加入一定粒径的异维A酸作为晶种，控制降温速率和转速，析出微粒结晶；
3)抽滤去除溶剂，得到产物。
步骤1)脱色结束后，经过滤得到滤液。
所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；
溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1～40:1；
步骤2)中，降温的温度范围是50℃～60℃，最优温度范围为55℃～60℃。
所述晶种异维A酸的粒径D50范围为50μm≤D50≤200μm。
所述晶种异维A酸的量为初始异维A酸投料量的比例范围为1.0％～5.0％。
所述降温速率范围为0.2℃/min～0.8℃/min，优选降温速率范围为0.3℃/min～0.6℃/min。
所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟，最优转速为150转/分钟～200转/分钟。
所述析晶，是将体系温度降至目标温度即抽滤。
本发明的效果：
1、经与多种传统制备微粒(或微粉)的方法(过筛方式、粉碎方式、打浆方式、湿法粉碎方式、传统重结晶方式)进行比较，只有本发明方法能够得到合适粒度的异维A酸微粒；不仅产品粒度均匀，还纯度高；
2、本方法得到的产品经6个月加速实验，结果表明产品质量稳定；
3、方法操作简单。
附图说明
图1是实施例1所得产物异维A酸微粒的粒度分布图；
图2是实施例2所得产物异维A酸微粒的粒度分布图；
图3是实施例6所得产物异维A酸微粒的粒度分布图；
图4～10分别是实施例8～14所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。
具体实施方式
以下实施例仅用于举例说明本发明的方法和装置，并不限定本发明的范围。
以下实施例和对比例中，异维A酸粒度的测定用Mastersizer 2000激光粒度分析仪进行，方法为湿法测量。以下各表中所示的D50和D90均为同一样品测五次的平均值。
下述实施例和对比例中所使用的异维A酸为黄色至浅橙色结晶性固体，为申请人重庆华邦自己生产的异维A酸。
对比例1～8过筛方式制备微粒
取我司大生产的异维A酸500g，分别采用各种型号的工业筛或药典筛过筛，检测筛出的微粒粒度，结果见表1。
表1过筛方式制备的微粒
| 批次 | D<sub>50</sub>(μm) | D<sub>90</sub>(μm) | 过筛目数 |
| 对比例1 | 112.8 | 292.1 | 80目筛(工业筛) |
| 对比例2 | 102.9 | 276.0 | 100目筛(工业筛) |
| 对比例3 | 54.3 | 226.4 | 120目筛(工业筛) |
| 对比例4 | 111.1 | 247.6 | 80目筛(小药典筛) |
| 对比例5 | 108.8 | 247.4 | 80目筛(大药典筛) |
| 对比例6 | 95.5 | 214.4 | 100目筛(小药典筛) |
| 对比例7 | 85.8 | 192.7 | 120目筛(小药典筛) |
| 对比例8 | 92.7 | 184.5 | 150目筛(小药典筛) |
结论：从上表1中数据可看出，采用过筛的方式，样品粒度均不能同时满足D50在40μm～100μm，D90≤180μm范围内。
对比例9～13粉碎方式制备微粒
取我司大生产的异维A酸2000g，分别采用气流粉碎机和电粉碎机进行粉碎，粉碎后的样品测粒度，结果见表2。
表2粉碎方式制备的微粒
| 批次 | D<sub>50</sub>(μm) | D<sub>90</sub>(μm) | 粉碎方式 |
| 对比例9 | 6.7 | 15.6 | 气流粉碎 |
| 对比例10 | 3.7 | 10.7 | 气流粉碎 |
| 对比例11 | 115.6 | 285.4 | 电粉碎第一次 |
| 对比例12 | 102.8 | 265.8 | 对比例11所得微粒电粉碎第二次 |
| 对比例13 | 112.4 | 254.9 | 对比例12所得微粒电粉碎第三次 |
结论：采用气流粉碎的方式，其产品粒度D50和D90均偏小；
采用电粉碎的方式，样品粉碎三次，每次的产品粒度D50和D90均偏大(即超出40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm的范围)。
对比例14～22“打浆”的方式制备微粒
方法：带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，加入对比例7和对比例9的微粒各10g，然后加入无水甲醇120g，开启搅拌，搅拌转速350转/分钟，室温搅拌30分钟。过滤，滤饼于60℃减压干燥得产品7.2g，收率72.0％，粒度D50为52.8μm，D90为243.6μm。
所得产品的收率和粒度见表3。
表3“打浆”方式制备的微粒
结论：从上表3中数据可看出，采用“打浆”的方式，其样品粒度均不能同时满足40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm。图谱峰型显示为双峰表示产品不均匀。
对比例23～28常规重结晶方法制备异维A酸微粒
带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，无水甲醇340g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全。搭减压蒸馏装置，在温度小于60℃，真空度在-0.07MPa～-0.09MPa减压蒸馏，至瓶内甲醇剩余190g时停止蒸馏。立即将三口瓶转移至冷冻机(无水乙醇作冷媒)中，搅拌转速270转/分钟，快速降温，析出固体。抽滤，将得到的滤饼于60℃减压干燥，得到异维A酸微粒，粒度结果见表5。
选择不同的重结晶条件(搅拌转速、析晶温度、析晶时间)，所得到的产物粒度见表
4。表4常规重结晶方法制备异维A酸微粒的粒度
结论：采用常规重结晶方法，不能得到所需要的粒度(即粒度不在40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm范围内)。
实施例1～7本发明方法(选用特定溶剂采用温差法进行结晶)
方法：
带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于冷冻机(无水乙醇作冷媒)中，加入无水甲醇60g，开启搅拌和冷冻机，使得瓶内温度降至-5℃，备用。
另一带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，无水甲醇300g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，加入活性炭2g，保温脱色半小时。过滤，滤液转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到预冷的无水甲醇中，搅拌转速240转/分钟，控制瓶内温度不超过12℃。滴加完毕，然后用冷媒快速降温至0℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得产品。检测粒度。
结果：见表5。
表5本发明方法得到的微粒
结论：从上表可以看出，采用“温差法”制备微粒，可以得到40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm的异维A酸微粒。
实验例本发明产品的稳定性试验
取本发明实施例6制备的异维A酸产品为考察对象，通过加速试验留样考察产品的质量稳定性。
本实施例加速实验6个月，分别于0月(加速实验前取样检测)、1月、2月、3月、6月取样考察，考察数据如表6所示，由表6可知，样品加速试验(温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％)6个月，质量稳定。
表6异维A酸微粒稳定性试验结果
所得到的异维A酸微粒，只要在在通常包装和合适条件下(湿度和温度相对稳定)贮藏，其粒度发生变化很小，这是本领域技术人员的共识。
实施例8～14为用本发明另一种方法(选用特定溶剂采用晶种法进行结晶)制备异维A酸微粒。
实施例8～14所得产物异维A酸微粒的粒度分布图分别见图4～10。
实施例8
带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，异丙醇140g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至55℃，加入粒径D50为89.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速200转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.45℃/min。当降温至0℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为245μm。
实施例9
带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，乙醇120g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至58℃，加入粒径D50为60.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速200转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.6℃/min。当降温至0℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为184μm。
实施例10
带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，甲醇120g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至58℃，加入粒径D50为60.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速150转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.3℃/min。当降温至-2℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为293μm。
实施例11
带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸20g，乙醇240g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至57℃，加入粒径D50为137.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速150转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.4℃/min。当降温至0℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为273μm。
实施例12
带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸20g，甲醇240g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至57℃，加入粒径D50为137.0μm异维A酸0.2g，搅拌转速150转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.5℃/min。当降温至-1℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为299μm。
实施例13
带有搅拌器和温度计的5000ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸100g，甲醇1200g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至56℃，加入粒径D50为184.0μm异维A酸4.5g，搅拌转速200转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.5℃/min。当降温至-2℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为251μm。
实施例14
带有搅拌器和温度计的5000ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸300g，乙醇3600g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，自然降温至56℃，加入粒径D50为184.0μm异维A酸9.0g，搅拌转速150转/分钟，采用自来水和冷媒梯度降温，降温速率为0.5℃/min。当降温至-2℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为250μm。
Claims (2)
1.一种制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，其特征是：产物异维A酸微粒的粒径为：40μm≤D50≤100μm，且D90≤180μm；操作步骤是：
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，过滤得到滤液；
2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析出微粒结晶；
3)抽滤去除溶剂，得到产物；
所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种；且溶剂A和溶剂B相同；所述搅拌转速控制在200转/分钟～300转/分钟；
所述预冷的温度是-5℃～5℃；
所述滴加，是将体系温度控制在0℃～20℃进行滴加；
所述析出微粒结晶，是将体系温度控制在0℃～5℃时进行析晶；
所述溶剂A与异维A酸用量的重量比为13:1～30:1；溶剂B与异维A酸用量的重量比为4:1～6:1；步骤1)中，过滤前用活性炭进行脱色。
2.一种粒径为150μm≤D50≤300μm异维A酸微粒的制备方法，操作步骤是：
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，得到溶液；
2)搅拌下，降至一定温度，然后加入一定粒径的异维A酸作为晶种，控制降温速率和转速，析出微粒结晶；
3)抽滤去除溶剂，得到产物；
所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；
溶剂A与异维A酸用量的重量比为12:1～14:1；
步骤2)中，加晶种时的体系温度为50℃～60℃；
所述晶种异维A酸的粒径D50范围为50μm≤D50≤200μm；
所述晶种异维A酸的量为初始异维A酸投料量的1.0％～5.0％，为质量百分比；
所述降温速率范围为0.3℃/min～0.6℃/min；
所述搅拌转速控制在150转/分钟～200转/分钟。
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