CN106580888B - 一种异维a酸微粒的制备方法 - Google Patents
一种异维a酸微粒的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106580888B CN106580888B CN201611163993.XA CN201611163993A CN106580888B CN 106580888 B CN106580888 B CN 106580888B CN 201611163993 A CN201611163993 A CN 201611163993A CN 106580888 B CN106580888 B CN 106580888B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isotretinoin
- solvent
- particle size
- temperature
- particles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 106
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 19
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 7
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 3
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了制备规定粒径的异维A酸微粒的方法,将异维A酸原料溶解于特定有机溶剂中,然后或将脱色后的滤液滴加到预冷的溶剂中,或在溶液中加入作为晶种的异维A酸晶体,分别可得到两种不同所需粒度的异维A酸微粒。本发明的方法简便、环保,避免了机械粉碎时粉尘、噪音污染。
Description
本申请针对以下中国专利申请提出优先权请求:
申请号:201610597200.9
申请日:2016年07月27日
发明名称:一种异维A酸微粒的制备方法
本发明涉及一种原料药微粒的制备方法,具体涉及制备规定粒度的异维A酸微粒的方法。
异维A酸属第一代维A酸类药物,又名13—顺式维A酸,分子式如下所示:
目前,对于异维A酸的文献报道主要集中于两方面:其一是原料药的制备方法,如文献US4556518和US6177579;其二是新晶型的制备及应用,如文献CN201410705924.1。
但对异维A酸的粒度研究,尚无相关的报道。
药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定,而溶解速率与药物的粒度密切相关,原料药的粒度应该控制在不同的粒度段,以达到药效最大化。因此,在原料药的生产中,粒度是一项不可或缺的指标。
传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎,但过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘,污染环境,伤害员工健康,且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大。本发明人也采用过过筛(即各种规格的工业筛或药典筛)、机械粉碎、湿法粉碎等方法,但均不能稳定得到制剂所需粒度范围的微粒。
本发明是对上述专利技术的后续改进,具体改进为采用特定的有机溶剂溶解,并采用温差法或晶种法析出结晶,得到规定粒度范围的异维A酸微粒。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法
本发明针对现有技术的不足,提供了一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法,得到的产品粒度D50在40μm~100μm,且D90≤180μm,或产品粒度在150μm≤D50≤300μm的异维A酸微粒,而且质量稳定。
本发明人发现,对于制备异维A酸制剂,这两种异维A酸原料药的粒度比较合适。
其中D50的数值表示异维A酸的平均粒度,即累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径。40μm≤D50≤100μm,其物理意义是粒径大于或小于40μm~100μm的颗粒都占50%;
D90表示异维A酸的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。D90≤180μm,即粒径小于180μm的颗粒占90%。
本发明人发现,采用重结晶的方式制备微粒,影响因素有许多,其中最主要的是搅拌速度、溶液过饱和度的控制、降温速率。
搅拌速度越快,容易破碎晶体,结晶体粒径越小;反之,粒径越大。
物料的过饱和度主要由温度来控制,因为温度越低过饱和度越低,温度越高过饱和度越大。而产物粒径与过饱和度有关,过饱和度越大产生晶核越多,结晶体粒径越小。
重结晶的冷却热饱和溶液步骤:如果降温快,导致饱和度增加的很快,也就是过饱和度很大,产生晶核多且小。
所以,仅简单采用常规重结晶方法很难得到所需粒度的异维A酸微粒。
本发明人通过大量的实验,寻找几者关系,将异维A酸制成溶液后采用“温差法”(将热的溶液滴加到冷的溶剂中)或“晶种法”(将一定粒径的微粒加到溶液中)两种析出固体的方式,并通过反复研究溶剂和析出条件,达到了本发明的目的。最终得到了两种所需粒度(D50在40μm~100μm,且D90≤180μm,或D50在150μm~300μm)的异维A酸微粒制备方法。
具体步骤是:
一种异维A酸微粒的制备方法(粒径为40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm),操作步骤是:
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中,然后加入活性炭脱色,过滤得到滤液;
所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体,可以合成得到,也可购买市售品。
2)搅拌下,将滤液滴加到预冷的溶剂B中,继续搅拌,析晶;
3)抽滤去除溶剂,得到产物。
步骤1)脱色结束后,经过滤得到滤液。
所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种;溶剂A和溶剂B可以相同或不同。
溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1~40:1;
溶剂B与异维A酸用量的重量比为1:1~10:1。
步骤2)中,预冷的温度,是-10℃~10℃,最优温度范围为-5℃~5℃。
所述滴加,是将体系温度控制在-10℃~30℃进行滴加,最优温度范围为0℃~20℃。
所述搅拌转速控制在100转/分钟~300转/分钟,最优转速为200转/分钟~300转/分钟。
所述析晶,是将体系温度控制在-10℃~10℃析晶,最优析晶温度范围为-5℃~5℃。
另一种粒度的异维A酸微粒的制备方法(粒径为150μm≤D50≤300μm),操作步骤是:
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中,得到溶液;
所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体,可以合成得到,也可购买市售品。
2)搅拌下,降至一定温度,然后加入一定粒径的异维A酸作为晶种,控制降温速率和转速,析出微粒结晶;
3)抽滤去除溶剂,得到产物。
步骤1)脱色结束后,经过滤得到滤液。
所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种;
溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1~40:1;
步骤2)中,降温的温度范围是50℃~60℃,最优温度范围为55℃~60℃。
所述晶种异维A酸的粒径D50范围为50μm≤D50≤200μm。
所述晶种异维A酸的量为初始异维A酸投料量的比例范围为1.0%~5.0%。
所述降温速率范围为0.2℃/min~0.8℃/min,优选降温速率范围为0.3℃/min~0.6℃/min。
所述搅拌转速控制在100转/分钟~300转/分钟,最优转速为150转/分钟~200转/分钟。
所述析晶,是将体系温度降至目标温度即抽滤。
本发明的效果:
1、经与多种传统制备微粒(或微粉)的方法(过筛方式、粉碎方式、打浆方式、湿法粉碎方式、传统重结晶方式)进行比较,只有本发明方法能够得到合适粒度的异维A酸微粒;不仅产品粒度均匀,还纯度高;
2、本方法得到的产品经6个月加速实验,结果表明产品质量稳定;
3、方法操作简单。
附图说明
图1是实施例1所得产物异维A酸微粒的粒度分布图;
图2是实施例2所得产物异维A酸微粒的粒度分布图;
图3是实施例6所得产物异维A酸微粒的粒度分布图;
图4~10分别是实施例8~14所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。
具体实施方式
以下实施例仅用于举例说明本发明的方法和装置,并不限定本发明的范围。
以下实施例和对比例中,异维A酸粒度的测定用Mastersizer 2000激光粒度分析仪进行,方法为湿法测量。以下各表中所示的D50和D90均为同一样品测五次的平均值。
下述实施例和对比例中所使用的异维A酸为黄色至浅橙色结晶性固体,为申请人重庆华邦自己生产的异维A酸。
对比例1~8过筛方式制备微粒
取我司大生产的异维A酸500g,分别采用各种型号的工业筛或药典筛过筛,检测筛出的微粒粒度,结果见表1。
表1过筛方式制备的微粒
批次 | D<sub>50</sub>(μm) | D<sub>90</sub>(μm) | 过筛目数 |
对比例1 | 112.8 | 292.1 | 80目筛(工业筛) |
对比例2 | 102.9 | 276.0 | 100目筛(工业筛) |
对比例3 | 54.3 | 226.4 | 120目筛(工业筛) |
对比例4 | 111.1 | 247.6 | 80目筛(小药典筛) |
对比例5 | 108.8 | 247.4 | 80目筛(大药典筛) |
对比例6 | 95.5 | 214.4 | 100目筛(小药典筛) |
对比例7 | 85.8 | 192.7 | 120目筛(小药典筛) |
对比例8 | 92.7 | 184.5 | 150目筛(小药典筛) |
结论:从上表1中数据可看出,采用过筛的方式,样品粒度均不能同时满足D50在40μm~100μm,D90≤180μm范围内。
对比例9~13粉碎方式制备微粒
取我司大生产的异维A酸2000g,分别采用气流粉碎机和电粉碎机进行粉碎,粉碎后的样品测粒度,结果见表2。
表2粉碎方式制备的微粒
批次 | D<sub>50</sub>(μm) | D<sub>90</sub>(μm) | 粉碎方式 |
对比例9 | 6.7 | 15.6 | 气流粉碎 |
对比例10 | 3.7 | 10.7 | 气流粉碎 |
对比例11 | 115.6 | 285.4 | 电粉碎第一次 |
对比例12 | 102.8 | 265.8 | 对比例11所得微粒电粉碎第二次 |
对比例13 | 112.4 | 254.9 | 对比例12所得微粒电粉碎第三次 |
结论:采用气流粉碎的方式,其产品粒度D50和D90均偏小;
采用电粉碎的方式,样品粉碎三次,每次的产品粒度D50和D90均偏大(即超出40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm的范围)。
对比例14~22“打浆”的方式制备微粒
方法:带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶中,加入对比例7和对比例9的微粒各10g,然后加入无水甲醇120g,开启搅拌,搅拌转速350转/分钟,室温搅拌30分钟。过滤,滤饼于60℃减压干燥得产品7.2g,收率72.0%,粒度D50为52.8μm,D90为243.6μm。
所得产品的收率和粒度见表3。
表3“打浆”方式制备的微粒
结论:从上表3中数据可看出,采用“打浆”的方式,其样品粒度均不能同时满足40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm。图谱峰型显示为双峰表示产品不均匀。
对比例23~28常规重结晶方法制备异维A酸微粒
带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中,加入异维A酸10g,无水甲醇340g,开启水浴锅加热,升温至60℃,使得瓶内物料溶解完全。搭减压蒸馏装置,在温度小于60℃,真空度在-0.07MPa~-0.09MPa减压蒸馏,至瓶内甲醇剩余190g时停止蒸馏。立即将三口瓶转移至冷冻机(无水乙醇作冷媒)中,搅拌转速270转/分钟,快速降温,析出固体。抽滤,将得到的滤饼于60℃减压干燥,得到异维A酸微粒,粒度结果见表5。
选择不同的重结晶条件(搅拌转速、析晶温度、析晶时间),所得到的产物粒度见表
4。表4常规重结晶方法制备异维A酸微粒的粒度
结论:采用常规重结晶方法,不能得到所需要的粒度(即粒度不在40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm范围内)。
实施例1~7本发明方法(选用特定溶剂采用温差法进行结晶)
方法:
带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于冷冻机(无水乙醇作冷媒)中,加入无水甲醇60g,开启搅拌和冷冻机,使得瓶内温度降至-5℃,备用。
另一带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中,加入异维A酸10g,无水甲醇300g,开启水浴锅加热,升温至60℃,使得瓶内物料溶解完全,加入活性炭2g,保温脱色半小时。过滤,滤液转移至滴液漏斗中,缓慢滴加到预冷的无水甲醇中,搅拌转速240转/分钟,控制瓶内温度不超过12℃。滴加完毕,然后用冷媒快速降温至0℃,抽滤,滤饼于60℃减压干燥得产品。检测粒度。
结果:见表5。
表5本发明方法得到的微粒
结论:从上表可以看出,采用“温差法”制备微粒,可以得到40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm的异维A酸微粒。
实验例本发明产品的稳定性试验
取本发明实施例6制备的异维A酸产品为考察对象,通过加速试验留样考察产品的质量稳定性。
本实施例加速实验6个月,分别于0月(加速实验前取样检测)、1月、2月、3月、6月取样考察,考察数据如表6所示,由表6可知,样品加速试验(温度为40℃±2℃,相对湿度为75%±5%)6个月,质量稳定。
表6异维A酸微粒稳定性试验结果
所得到的异维A酸微粒,只要在在通常包装和合适条件下(湿度和温度相对稳定)贮藏,其粒度发生变化很小,这是本领域技术人员的共识。
实施例8~14为用本发明另一种方法(选用特定溶剂采用晶种法进行结晶)制备异维A酸微粒。
实施例8~14所得产物异维A酸微粒的粒度分布图分别见图4~10。
实施例8
带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶置于水浴锅中,加入异维A酸10g,异丙醇140g,开启水浴锅加热,升温至60℃,使得瓶内物料溶解完全,自然降温至55℃,加入粒径D50为89.0μm异维A酸0.2g,搅拌转速200转/分钟,采用自来水和冷媒梯度降温,降温速率为0.45℃/min。当降温至0℃,抽滤,滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为245μm。
实施例9
带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶置于水浴锅中,加入异维A酸10g,乙醇120g,开启水浴锅加热,升温至60℃,使得瓶内物料溶解完全,自然降温至58℃,加入粒径D50为60.0μm异维A酸0.2g,搅拌转速200转/分钟,采用自来水和冷媒梯度降温,降温速率为0.6℃/min。当降温至0℃,抽滤,滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为184μm。
实施例10
带有搅拌器和温度计的250ml三口瓶置于水浴锅中,加入异维A酸10g,甲醇120g,开启水浴锅加热,升温至60℃,使得瓶内物料溶解完全,自然降温至58℃,加入粒径D50为60.0μm异维A酸0.2g,搅拌转速150转/分钟,采用自来水和冷媒梯度降温,降温速率为0.3℃/min。当降温至-2℃,抽滤,滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为293μm。
实施例11
带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中,加入异维A酸20g,乙醇240g,开启水浴锅加热,升温至60℃,使得瓶内物料溶解完全,自然降温至57℃,加入粒径D50为137.0μm异维A酸0.2g,搅拌转速150转/分钟,采用自来水和冷媒梯度降温,降温速率为0.4℃/min。当降温至0℃,抽滤,滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为273μm。
实施例12
带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中,加入异维A酸20g,甲醇240g,开启水浴锅加热,升温至60℃,使得瓶内物料溶解完全,自然降温至57℃,加入粒径D50为137.0μm异维A酸0.2g,搅拌转速150转/分钟,采用自来水和冷媒梯度降温,降温速率为0.5℃/min。当降温至-1℃,抽滤,滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为299μm。
实施例13
带有搅拌器和温度计的5000ml三口瓶置于水浴锅中,加入异维A酸100g,甲醇1200g,开启水浴锅加热,升温至60℃,使得瓶内物料溶解完全,自然降温至56℃,加入粒径D50为184.0μm异维A酸4.5g,搅拌转速200转/分钟,采用自来水和冷媒梯度降温,降温速率为0.5℃/min。当降温至-2℃,抽滤,滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为251μm。
实施例14
带有搅拌器和温度计的5000ml三口瓶置于水浴锅中,加入异维A酸300g,乙醇3600g,开启水浴锅加热,升温至60℃,使得瓶内物料溶解完全,自然降温至56℃,加入粒径D50为184.0μm异维A酸9.0g,搅拌转速150转/分钟,采用自来水和冷媒梯度降温,降温速率为0.5℃/min。当降温至-2℃,抽滤,滤饼于60℃减压干燥得微粒。检测粒度D50为250μm。
Claims (2)
1.一种制备规定粒径的异维A酸微粒的方法,其特征是:产物异维A酸微粒的粒径为:40μm≤D50≤100μm,且D90≤180μm;操作步骤是:
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中,过滤得到滤液;
2)搅拌下,将滤液滴加到预冷的溶剂B中,继续搅拌,析出微粒结晶;
3)抽滤去除溶剂,得到产物;
所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种;且溶剂A和溶剂B相同;所述搅拌转速控制在200转/分钟~300转/分钟;
所述预冷的温度是-5℃~5℃;
所述滴加,是将体系温度控制在0℃~20℃进行滴加;
所述析出微粒结晶,是将体系温度控制在0℃~5℃时进行析晶;
所述溶剂A与异维A酸用量的重量比为13:1~30:1;溶剂B与异维A酸用量的重量比为4:1~6:1;步骤1)中,过滤前用活性炭进行脱色。
2.一种粒径为150μm≤D50≤300μm异维A酸微粒的制备方法,操作步骤是:
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中,得到溶液;
2)搅拌下,降至一定温度,然后加入一定粒径的异维A酸作为晶种,控制降温速率和转速,析出微粒结晶;
3)抽滤去除溶剂,得到产物;
所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种;
溶剂A与异维A酸用量的重量比为12:1~14:1;
步骤2)中,加晶种时的体系温度为50℃~60℃;
所述晶种异维A酸的粒径D50范围为50μm≤D50≤200μm;
所述晶种异维A酸的量为初始异维A酸投料量的1.0%~5.0%,为质量百分比;
所述降温速率范围为0.3℃/min~0.6℃/min;
所述搅拌转速控制在150转/分钟~200转/分钟。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2016105972009 | 2016-07-27 | ||
CN201610597200.9A CN106074395A (zh) | 2016-07-27 | 2016-07-27 | 一种异维a酸微粒的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106580888A CN106580888A (zh) | 2017-04-26 |
CN106580888B true CN106580888B (zh) | 2020-02-11 |
Family
ID=57450588
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610597200.9A Pending CN106074395A (zh) | 2016-07-27 | 2016-07-27 | 一种异维a酸微粒的制备方法 |
CN201611163993.XA Active CN106580888B (zh) | 2016-07-27 | 2016-12-16 | 一种异维a酸微粒的制备方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610597200.9A Pending CN106074395A (zh) | 2016-07-27 | 2016-07-27 | 一种异维a酸微粒的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN106074395A (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109232344A (zh) * | 2018-11-09 | 2019-01-18 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种工业化生产异维a酸微粒的方法 |
CN111423348B (zh) * | 2020-04-26 | 2021-10-22 | 上海新华联制药有限公司 | 一种异维a酸及其制备方法和应用 |
CN118580169A (zh) * | 2024-08-07 | 2024-09-03 | 南京海鲸药业股份有限公司 | 一种异维a酸结晶制品及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1400046A (zh) * | 2001-07-30 | 2003-03-05 | 巴斯福股份公司 | 小颗粒-调节结晶方法 |
CN104447459A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-25 | 重庆华邦制药有限公司 | 异维a酸的新晶型及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1564209A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-17 | Helsinn Advanced Synthesis SA | Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid |
-
2016
- 2016-07-27 CN CN201610597200.9A patent/CN106074395A/zh active Pending
- 2016-12-16 CN CN201611163993.XA patent/CN106580888B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1400046A (zh) * | 2001-07-30 | 2003-03-05 | 巴斯福股份公司 | 小颗粒-调节结晶方法 |
CN104447459A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-25 | 重庆华邦制药有限公司 | 异维a酸的新晶型及其制备方法与应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106074395A (zh) | 2016-11-09 |
CN106580888A (zh) | 2017-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106580888B (zh) | 一种异维a酸微粒的制备方法 | |
JP2650807B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
CN109400602B (zh) | 一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法 | |
JP2840132B2 (ja) | S(+)−イブプロフェン粒子の製造方法 | |
JP2008520751A (ja) | 大粒子サイズを有するタダラフィル及びそれを調製する方法 | |
CN104042580B (zh) | 一种缬沙坦分散片及其制备方法 | |
WO2021010447A1 (ja) | 結晶性のソルビトール粉末の製造方法 | |
JP5768131B2 (ja) | 結晶性5−アミノサリチル酸の製造方法 | |
CN113200810B (zh) | 一种番茄红素晶体及番茄红素结晶工艺 | |
CN110656206A (zh) | 一种新型可控制粒度的蔗糖精制方法 | |
EP3835462A1 (en) | D-allose crystal and production method thereof | |
US20160279246A1 (en) | Methods and systems for continuous heterogeneous crystallization | |
CN110003193B (zh) | 一种制备易于粉碎的利伐沙班及其制备方法 | |
CN114456125B (zh) | 一种小粒度依帕司他结晶的制备方法 | |
Dittanet et al. | Co-precipitation of mefenamic acid− polyvinylpyrrolidone K30 composites using Gas Anti-Solvent | |
CN113845423B (zh) | 一种均一片形结构的药用辅料硬脂富马酸钠及其制备方法 | |
CN108031142A (zh) | 一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置及方法 | |
CN113105439A (zh) | 一种小粒度奥美沙坦酯的结晶制备方法 | |
CN104324008A (zh) | 一种工业化制备微粉化伊潘立酮的方法 | |
CN111454255B (zh) | 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法 | |
CN112603894A (zh) | 一种缬沙坦颗粒的制备方法 | |
CN115160197A (zh) | 一种羧甲司坦原料药的制备方法 | |
EP3431487B1 (en) | Crystal of reduced glutathione and method for producing same | |
CN115160218B (zh) | 一种具有高流散性的维生素b6颗粒及其制备方法 | |
CN110051634A (zh) | 一种l-苏氨酸湿法造粒方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |