JP2840132B2 - Ｓ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方法 - Google Patents

Ｓ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、優れた流動性を有し、特にカプセル充填ま
たは錠剤成形に適したＳ（＋）−イブプロフェン粒子の
製造方法に関するものである。
よく知られているように、粒子の大きさおよび結晶形
は、ラセミ体のイブプロフェンまたは光学的に純粋なイ
ブプロフェンの製剤技術上の特性にとって決定的なパラ
メータである。また、種々の反応方法によって得られる
イブプロフェンは針状結晶であるので、流動性または注
入適性が極めて劣っている。このような理由で、製剤処
理の際、例えば、錠剤成形またはカプセル剤製造の際
に、種々の困難が生じる。
ラセミ体イブプロフェンを晶出操作（EP−A120,587,W
O90/03782,WO92/08686）によって処理するか、あるいは
溶融操作（EP−A362,728）によって処理することによ
り、これらの困難を克服しようとする試みが行われた。
最初に挙げた種類の処理は、環境上の理由で問題を起こ
すことの多い有機溶媒を使用する必要がある。実際に、
この欠点は２番目に挙げた種類の処理によって回避され
るが、そこに記載されている方法は多大な設備費を必要
とする。それは、ラセミ混合物を溶融し、次いで接触表
面上で冷却するからである。
これにより、特別な粉砕条件下に粉砕する必要のある
鱗片状組織が得られる。このために必要となる設備費は
極めて多大であるので、経済的な処理ができない。
さらに、薬剤としての活性がラセミ混合物の薬剤とし
ての活性より著しく大きいＳ（＋）−イブプロフェン
は、ラセミ混合物の融点（75〜78℃）より著しく低い融
点（50〜54℃）を有するほか、完全に異なる物質特性、
例えば、従来の溶媒中で異なる溶解特性を示すので、こ
れらの理由からＳ（＋）−イブプロフェンに対する上述
の方法を実施することができない。
本発明の目的は、優れた流動性を有し、特にカプセル
充填または錠剤成形に適したＳ（＋）−イブプロフェン
粒子の製造方法であって、操作が経済的に行われ、従っ
て大規模においても、多量の有機溶媒を使用せずに、従
って環境に悪い影響を及ぼすことなく、経済的に行うこ
とができ、僅かな設備費を必要とするにすぎず、また連
続的に実施することができる製造方法を提供することに
ある。
本発明においては、粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロ
フェンを溶融し、次いで溶融状態のまま非溶媒、好まし
くは冷水中に微細に分散させ、急冷して細粒の結晶質一
次組織を生成し、その後、二次組織として凝集粒子の形
態で得られた生成物を濾別し、乾燥することを特徴とす
るＳ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方法によって、
上述の目的を達成する。溶融したＳ（＋）−イブプロフ
ェンに対する非溶媒の作用によって生じる急激な温度低
下は、溶融した有効物質を固化させ、顆粒形状に驚く程
極めて類似している粒子形状で晶出させる。この際、長
さ対幅の比が約1:2以下である不規則な形状をしたクリ
スタリットの形態の一次組織が生成するのは全く驚くべ
きことである。これらのクリスタリットは、全般的に1m
m未満の直径を有し、ほぼスフェロイド（spheroid）の
形をしており、従って良好な注入適性を有する粒子の形
態の二次組織に凝集する。このような粒子は、従来の助
剤を使用して直接錠剤に成形することができ、また錠
剤、カプセル剤または他の形態の薬剤を製造するために
正確に分配することができる。一般的に、得られた粒子
を粉砕することはもはや必要でなく、ほぼ均一な大きさ
の粒子を得るのが望ましい場合にのみ、所要に応じて、
分粒工程を、例えば、ふるい分けることにより行うこと
ができる。
本発明方法は有機溶媒を使用せずに実施することがで
きるので、環境問題を回避することができる。本発明方
法は高収率であり、収率を99％より大きくすることがで
き、有機溶媒を使用する方法より生産量を多くすること
ができる。設備費および所要時間は上述のすべての方法
より著しく小さくすることができる。さらに、プロセス
パラメータを変えることにより得られる生成物の粒子の
大きさに影響を及ぼすことができ、この点については後
で詳述する。本発明方法は、回分式ででも連続式ででも
実施することができ、ラセミ混合物から光学的に純粋な
Ｓ（＋）−イブプロフェンを従来法によって製造した直
後、またはヘキサンからの晶出による従来の最終精製工
程の直後に実施することができる。一般的に、商業的に
入手できるＳ（＋）−イブプロフェンは、少くとも98％
の含有量を有し、含有量の小さいＲ（−）−イブプロフ
ェンは本発明方法に悪い影響を及ぼさない。本発明方法
およびこの方法で得られる生成物の利点は、出発原料が
純粋であればある程明瞭である。
さらに、本発明方法には、この方法で得られる生成物
には、製剤加工用助剤の使用量を減少させることができ
るという利点があり、その結果薬剤の利用可能性が増大
する。
本発明方法によってクリスタリットからなる粒子の長
さ対幅の比が1:1からほとんど相違していない顆粒状粒
子が得られる理由は、未だ完全には解明されていない。
しかし、非溶媒に作用する大きなせん断力が重要な因子
であると考えられ、その理由は、せん断作用の量が生成
するＳ（＋）−イブプロフェン凝集粒子の粒子の大き
さ、従って溶解速度を決定的に決めるので、せん断作用
の量によってそれぞれの必要なパラメータに対する適合
が可能になり、また添加された溶融Ｓ（＋）−イブプロ
フェンが一層迅速に分布するよう非溶媒をかきまぜるこ
とができるからである。従って、本発明においては、溶
融Ｓ（＋）−イブプロフェンが強力なかきまぜ作用下に
非溶媒に添加されるように、実施するのが好ましい。既
に、説明したように、強力なかきまぜ作用およびせん断
作用の量が、生成するＳ（＋）−イブプロフェンの粒子
の大きさに決定的な影響を及ぼす。高速かくはん装置
（例えば、ウルトラ・ツラックス（ultra−turrax）か
きまぜ機またはターボかきまぜ機）を使用するのが好ま
しく、その理由は、これにより粒子の大きさの小さい凝
集粒子を得ることができ、得られた生成物を後で機械粉
砕する操作を省くことができるからである。本発明方法
において、溶融温度は62℃以下である。この温度におい
て、いわゆるかさばった製品（bulkware）であるＳ
（＋）−イブプロフェンは完全に溶融する。
晶出生成物の最後の乾燥工程を40℃以下で実施して、
Ｓ（Ｈ）−イブプロフェンが再溶融するのを回避する。
この乾燥工程は棚付き区画室内または真空の作用下に行
うのが適当である。真空乾燥は、生成物の再溶融を容易
に回避できるので、特に有利である。
実施した研究の結果を評価した際に、非溶媒の重量％
で表わした使用量を、作用を受けるＳ（＋）−イブプロ
フェンの重量％で表わした使用量の３〜７倍にするのが
適当であり、後者の量の５倍にするのが好ましい。水量
がこの好ましい値を超えて実質的に増加すると、生成物
の性質は改善されない。冷非溶媒のこのような少ない使
用量は、有機溶媒を使用する方法と比較して、処理する
バッチの大きさを大きくすることができる。非溶媒とし
ては冷水を使用するのが最適であるが、急冷工程には、
他の従来使用されている非溶媒、例えば、水と数％のメ
タノール、エタノール等のような有機液体との混合物を
使用することができ、本発明を実施するに当っては、特
に、使用する非溶媒の温度および有効物質の使用量を、
有効物質の実質的な溶解が起らないように選択する必要
があり、これは本発明方法の条件においてイブプロフェ
ンに対する急冷用混合物の非溶解力が保持されている
か、あるいは実質的に低下していないことを意味する。
ここに「非溶媒」とは、少量の有効物質の溶解は許容さ
れる、と理解すべきである。
いくつかの助剤、例えば、崩壊促進助剤または結合剤
を使用することにより、製薬プロセスのパラメータに影
響を及ぼすことができる。検討の結果、驚くべきことに
は、本発明方法によって製造したＳ（＋）−イブプロフ
ェンを使用することにより、迅速な放出を示す錠剤を全
く問題なく直接成形することができるので、費用のかか
る造粒工程が不必要になるほか、有効物質の放出が遅延
されている経口投与形態のもの、例えば、遅延錠剤の製
造が可能になる。得られたクリスタリットは微細な結晶
形を有しているので、これらのクリスタリットが二次構
造のスフェロイド粒子に凝集した場合には、これらの粒
子の充填密度が大きくなり、従って、有効物質粒子の溶
解性は自由表面の減少により低下すると考えられる。従
って、別個のマトリックスを必要とせずに製剤の遅延作
用を達成することができる、という利点がある。また、
これにより薬剤の利用可能性における融通性が増大す
る。
所要に応じて、崩壊促進助剤、例えば、架橋カルボキ
シメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンまたは
微晶質セルロースをＳ（＋）−イブプロフェンの溶融物
に添加して、有効物質の溶解を早めてその放出を早める
ことができる。また、従来使用されている結合剤、例え
ば、セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチル
セルロースも使用することができる。
以下に本発明をいくつかの実施例について説明する。
実施例１ 100.0gの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを特
殊鋼容器内で加熱板によって加熱した。生成物の温度が
60℃に達した際に、有効物質であるＳ（＋）−イブプロ
フェンは完全に溶解した。
5,000gの冷水（室温，約20℃）を適当な容器（ガラス
ビーカー）に注入し、磁気かきまぜ機によってかきまぜ
た。
Ｓ（＋）−イブプロフェン溶融物を１回の注入操作で
冷水に加えた。短時間の後に、固体の顆粒状生成物が生
成し、次いでこの生成物を適当な濾過手段によって水性
相から分離した。この最終生成物を真空下に40℃で２時
間乾燥し、次いで1.25mmフレウィット（Frewitt）篩に
よってふるい別けた。（溶融物固化後における水の最終
温度は27℃であった）。
実施例２ 100.0gの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを、
実施例１と同様にして、500.0gの冷水から晶出させた。
ただし、ターボかきまぜ機の代りに、ウルトラ・ツラッ
クス（ultra−turrax）かきまぜ旗を使用した。得られ
た生成物を真空下に40℃で２時間乾燥した。最終粉砕お
よび実施例１におけるふるい別けはいずれも不必要であ
った。それは、生成した粒子の直径が1.25mmより小さか
ったからである（水の最終温度:27℃）。
実施例３ 120.0gの粗粒のＳ（＋）−イブプロフェンを実施例１
および２と同様にして溶融し、磁気かきまぜ機を使用し
てかきまぜることにより、溶融物中に13.0gのカルボキ
シメチルセルロースカルシウムを分散させた。
次いで、この分散体を１回の注入工程で、ウルトラ・
ツラックスかきまぜ機によりかきまぜながら、800gの冷
水に加えた。以後の操作は実施例２におけると同様に行
った。また、この実施例では、凝集粒子の大きさが小さ
かったので、さらに粉砕およびふるい別ける工程は不必
要であった。（水の最終温度:23℃）。
実施例４ 10kgの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを特殊
鋼容器内で加熱板によって加熱した。62℃の生成物温度
において、有効物質は完全に溶融した。
50kgの水（約20℃）の水を150リットルのステンレス
鋼容器に入れ、ターボかきまぜ機によってかきまぜた。
Ｓ（＋）−イブプロフェン溶融物を１回の注入工程で上
述の水に添加した。20秒後に生成物が晶出し、これを濾
別し、真空下に40℃で２時間乾燥した。
次いで、1.25mm−フレウィット篩を使用して最終生成
物をふるい別けた。（水の最終温度:26℃）。
実施例５ 200gの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを特殊
鋼容器内で加熱板によって加熱した。約60℃の生成物温
度において、有効物質であるＳ（＋）−イブプロフェン
は完全に溶融した。
約20℃の1000gの水をガラスビーカーに入れ、ウルト
ラ・ツラックスかきまぜ機によってかきまぜた。
次いで、Ｓ（＋）−イブプロフェン溶融物を上述の水
に連続的に滴下した。その際に、細粒生成物が生成し
た。この生成物を真空下に40℃で２時間乾燥した。粉砕
は不必要であった。（水の最終温度:28℃）。
実施例６ 200gの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを実施
例５と同様にして溶融し、冷水に添加することにより晶
出させた。非溶媒中への溶融物の導入は、加熱ノズルを
使用して注入することにより行った。
得られた細粒生成物を濾別し、真空下に40℃で乾燥し
た。さらに粉砕する必要はなかった。（水の最終温度:2
7℃）。
実施例７ 300gの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンをガラ
スビーカー内で溶融し（生成物温度60℃）、ウルトラ・
ツラックスかきまぜ機によってかきまぜた。次いで、こ
の溶融物に1.5kgの水（20℃）を１回の注入工程で加
え、かきまぜを続けると、細粒生成物が生成した。この
生成物を真空下に40℃で２時間乾燥した。さらに粉砕す
る必要はなかった。（水の最終温度:27℃）。
本発明方法によって製造した有効物質を含有するＳ
（＋）−イブプロフェン錠剤の配合例（mg/錠剤で示し
た値） 錠剤を製造するために、次の成分を混合した： 実施例４で得たＳ（＋）−イブプロフェン 300.0 微結晶セルロース 96.0 カルボキシメチルセルロースカルシウム 15.0 タルク 15.0 生成した混合物から直接成形することにより錠剤を製
造した。生成した錠剤は次の測定値を示した： 錠剤重量 426mg 破壊強さ 11kP 形状 丸味のあるかまぼこ形 直径 11mm 水（37℃）中の崩壊時間 最高1:45分 このようにして得た錠剤からの有効物質の放出を試験
した。媒質としてはリン酸緩衝液pH7.2を使用した。こ
の結果を図１に示した。図１において、縦座標には放出
された有効物質を％で示し、横座標には経過時間を分で
示した。
本発明方法によって製造した有効物質が硬質ゼラチンカ
プセル中に充填されているカプセル剤の配合例（重量:1
05g） 次の成分を混合した： 実施例１で製造したＳ（＋）−イブプロフェン100.0g タルク 5.0g この混合物は優れた流動性を示した。従来の実験室用
装置を使用して、この混合物をカプセルに充填した。
１個のカプセル当りの充填量を190.5mgとした。この
量は181.5mgのＳ（＋）−イブプロフェンに相当した。
このようにして得たカプセル剤を有効成分の放出につ
いて試験した。この結果を図２に示した。図２におい
て、縦座標には放出された有効物質を％で示し、横座標
には経過時間を分で示した。
本発明方法によって製造した有効物質を含有するＳ
（＋）−イブプロフェン遅延錠剤の配合例（mg/錠剤で
示した量） 次の成分を混合した： 実施例４で製造したＳ（＋）−イブプロフェン 400.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 40.0 モンタングリコワックス（montanglycowax） 40.0 微細分散（microdispersed）二酸化ケイ素 2.7 タルク 33.3 生成した混合物から直接成形することにより次の性質
を有する錠剤を得た： 錠剤重量 516.0mg 破壊強さ 9kP 形状 丸味のあるかまぼこ形 直径 11mm このようにして得た錠剤を有効物質の放出について試
験した。媒質としてはリン酸緩衝液pH7.2を使用した。
また、従来方法で製造した粗粒の結晶質有効物質を含有
する同一配合の錠剤を同じ条件下に試験した。その結果
を図３に示した。図３において、縦座標には放出された
有効物質を％で示し、横座標には経過時間を時間で示し
た。本発明方法によって製造した有効物質を含有する錠
剤の場合の放出過程を実線で示し、粗粒の結晶質有効物
質を含有する比較対照の錠剤の場合の放出過程を破線で
示した。本発明方法によって製造した有効物質を含有す
る錠剤の遅延特性が著しく一層好ましいのは明らかであ
る。
Ｓ（＋）−イブプロフェンの溶解特性 次の方法を使用した： 400mgのＳ（＋）−イブプロフェンを正確に秤量し、9
00mlの温リン酸緩衝液（37℃）pH7.2に加えた。2,4,6,
8,10および12分経過後に試料を採取し、次いで有効物質
溶解量を測定した。溶解試験は、バドル（Paddle）法を
使用して普通の試験装置により行った（６回測定）。
次の結果を得た： 試験結果の解析によって、本発明方法によって製造し
たＳ（＋）−イブプロフェンは初期の数分間では粗粒の
結晶質有効物質よりやや緩やかに媒質中に溶解する、こ
とが判った。約10分経過後に、粗粒の結晶質Ｓ（＋）−
イブプロフェンおよび本発明方法により製造したＳ
（＋）−イブプロフェンは完全に溶解した。このような
溶解遅延特性の理由は、クリスタリットが凝集して一層
大きい凝集粒子になり、媒質と接触する有効物質の表面
積が比較的小さくなったからである、と考えられる。
試験結果を図４に示す。図４において、縦座標には溶
解した有効物質を％で示し、横座標には経過時間を分で
示した。実線で示した過程は本発明方法によって製造し
たＳ（＋）−イブプロフェンのものであり、破線で示し
た過程は従来法によって製造した粗粒の結晶質Ｓ（＋）
−イブプロフェンのものである。
Ｓ（＋）−イブプロフェンの組織特性 本発明方法によって製造したＳ（＋）−イブプロフェ
ンおよび従来法によって製造したＳ（＋）−イブプロフ
ェンの組織を、顕微鏡によって調べた。その結果は図５
〜12に示す通りであって、図5,7,9および11は、いずれ
も倍率約80倍の一次組織を示し、図6,8,10および12は、
いずれも倍率約20倍の二次組織を示す。これは次の結果
を意味する： 1.従来法で製造した粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフ
ェン： 一次組織（図５）は二次組織（図６）に対応する。平
滑表面を有する柱様形状のガラス状透明結晶が存在して
いた。この物質は比較多量の断片状物質を含有してい
た。単結晶の長さは500μｍ以下であり、幅は150μｍ以
下であり、長さ：幅の比は平均約1:3であった。
2.磁気かきまぜ機を使用して実施例１記載の本発明方法
により製造したＳ（＋）−イブプロフェン： 一次組織（図７）として、比較的均一な大きさを有す
る不規則な形状をしたスフェロイドクリスタリットを得
た。これらのクリスタリットの長さは60μｍ以下であ
り、幅は30μｍ以下であり、長さ：幅の比は平均して1:
1〜1:2であった。
二次組織（図８）として、部分的に平滑表面を有する
クリスタリット凝集粒子を得た。一部に単一クリスタリ
ットを認めることができた。これらの凝集粒子の直径は
可成り変動していたが、約1.5nm以下であった。
3.ウルトラ・ツラックスかきまぜ機を使用して実施例２
記載の本発明方法により製造したＳ（＋）−イブプロフ
ェン： 一次組織（図９）は比較的均一な大きさを有する不規
則な形状をしたスフェロイドクリスタリットを示した。
これらのクリスタリットの長さは50μｍ以下であり、幅
は20μｍ以下であり、長さ：幅の比は平均約1:1であっ
た。
二次組織（図10）として、凹凸の激しい表面（intens
ively structured surface）を有するクリスタリット凝
集粒子を得た。これらの凝集粒子の直径は比較的僅か変
動しているにすぎず、直径は1.0mm以下であった。
4.助剤としてカルボキシメチルセルロースカルシウムを
使用して実施例３記載の本発明方法によって製造したＳ
（＋）−イブプロフェン： 一次構造（図11）として、比較的均一な大きさを有す
る不規則な形状をしたスフェロイドクリスタリットを得
た。これらのクリスタリットの長さは50μｍ以下であ
り、幅は30μｍ以下であり、長さ：幅の比は平均して約
1:1であった。
二次組織（図12）として、個々のクリスタリットを多
数含有していて部分的にのみはっきりしたクリスタリッ
ト凝集粒子を得た。輝きを有する平滑な表面が支配的で
あった。凝集粒子の直径は1.5mm以下であった。
固体薬剤（錠剤、被覆錠剤、カプセル剤）中の本発明方
法によって製造したＳ（＋）−イブプロフェンの同定 従来の粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンと本発
明方法によって得たＳ（＋）−イブプロフェンとの間に
おける結晶形および結晶の大きさの相違は重大であっ
て、（使用した助剤とは無関係に）有効物質の製造方法
の比較的信頼できる同定が可能であった。一般的に、Ｓ
（＋）−イブプロフェン含有量は常に極めて大きいの
で、薬剤の主成分のみを調べる必要があった。このため
に、錠剤、被覆錠剤またはカプセル剤内容物を、乳鉢お
よび乳棒によって注意深く粉砕し、生成した粉末を顕微
鏡により調べた。
図13および図14は、それぞれ、従来法で製造した粗粒
の結晶質有効物質を含有する試料（図13）、および本発
明方法により製造した有効物質を含有する試料（図14）
を、約90倍の倍率で示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｃ (72)発明者 ヘッセ エルンスト オーストリア国 アー−6391 フィーバ ーブルン ライトリフトウェッハ 18 (56)参考文献 特開 昭59−167536（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−223537（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−142724（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−500925（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−502651（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/19 A61K 9/14 A61K 47/32 A61K 47/38 C30B 29/54 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】優れた流動性を有するＳ（＋）−イブプロ
    フェン粒子を製造するに当り、粗粒の結晶質Ｓ（＋）−
    イブプロフェンを溶融し、次いで溶融状態のまま非溶媒
    に微細に分散させ、急冷して細粒の結晶質一次組織を生
    成し、その後、二次組織として凝集粒子の形態で得られ
    た生成物を濾別し、乾燥することを特徴とするＳ（＋）
    −イブプロフェン粒子の製造方法。
  2. 【請求項２】溶融したＳ（＋）−イブプロフェンを強い
    かきまぜ作用下に非溶媒に添加することを特徴とする請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】高速運動する工具を使用してかきまぜを行
    うことを特徴とする請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】溶融したＳ（＋）−イブプロフェンを１回
    の注入工程で容器内の非溶媒に添加することを特徴とす
    る請求項１〜３のいずれか一つの項に記載の方法。
  5. 【請求項５】溶融したＳ（＋）−イブプロフェンを加熱
    ノズルによって非溶媒中に注入することを特徴とする請
    求項１〜３のいずれか一つの項に記載の方法。
  6. 【請求項６】溶融温度を62℃以下とすることを特徴とす
    る請求項１〜５のいずれか一つの項に記載の方法。
  7. 【請求項７】晶出した生成物を最高40℃で乾燥すること
    を特徴とする請求項１〜６のいずれか一つの項に記載の
    方法。
  8. 【請求項８】晶出した生成物を、真空下または棚付き区
    画室内において、乾燥することを特徴とする請求項７記
    載の方法。
  9. 【請求項９】重量％で表わした非溶媒量が、重量％で表
    わした溶融したＳ（＋）−イブプロフェン量の３〜７倍
    であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一つの
    項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】重量％で表わした非溶媒量が、重量％で
    表わした溶融したＳ（＋）−イブプロフェン量の５倍で
    あることを特徴とする請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】少くとも１種の有機液体を少量含有する
    水を非溶媒として使用し、使用した非溶媒の温度および
    Ｓ（＋）−イブプロフェン使用量の少くとも一方を有効
    物質の溶解が実質的に生じないように選定することを特
    徴とする請求項１〜10のいずれか一つの項に記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】前記少なくとも１種の有機液体が、メタ
    ノールおよびエタノールからなる群から選択された少な
    くとも１種の有機液体であることを特徴とする請求項11
    記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記非溶媒が冷水であることを特徴とす
    る請求項１〜12のいずれか一つの項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】崩壊促進剤および結合剤の少なくとも一
    方を、溶融したＳ（＋）−イブプロフェンに添加する請
    求項１〜13のいずれか一つの項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記崩壊促進剤が架橋カルボキシメチル
    セルロース、架橋ポリビニルピロリドンおよび微晶質セ
    ルロースからなる群から選択された少なくとも１種の物
    質であり、前記結合剤がセルロース誘導体であることを
    特徴とする請求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記セルロース誘導体がヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項15
    記載の方法。
  17. 【請求項１７】細粒の結晶質一次組織を有し、二次組織
    として凝集粒子に凝集しているクリスタリットであるこ
    とを特徴とするＳ（＋）−イブプロフェン粒子。
  18. 【請求項１８】請求項１〜16のいずれか一つの項に記載
    の方法によって製造された粒子であることを特徴とする
    Ｓ（＋）−イブプロフェン粒子。
  19. 【請求項１９】投与形態の薬剤を製造するに当たり、 請求項18記載のＳ（＋）−イブプロフェン粒子を錠剤に
    成形することを特徴とする投与形態の薬剤の製造方法。
  20. 【請求項２０】投与形態の薬剤を製造するに当たり、 請求項18記載のＳ（＋）−イブプロフェン粒子をカプセ
    ル内に充填することを特徴とする投与形態の薬剤の製造
    方法。
  21. 【請求項２１】投与形態の薬剤を製造するに当たり、 請求項18記載のＳ（＋）−イブプロフェン粒子を助剤お
    よび担体物質の少なくとも一方と組み合わせることを特
    徴とする投与形態の薬剤の製造方法。
  22. 【請求項２２】前記助剤が錠剤化助剤であって、該錠剤
    化助剤によって放出の遅延されている有効物質を含有す
    る錠剤を生成することを特徴とする請求項21記載の方
    法。
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