JPH09503522A - Ｓ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 優れた流動性を有するＳ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方法が開示されている。粗粒のＳ（＋）−イブプロフェン結晶を溶融し、次いで溶融状態のまま非溶媒、好ましくは冷水中に微細に分散させ、急冷する。細粒の結晶質一次組織がこの急冷によって生成し、凝集して二次組織を生成する。濾別され、乾燥される生成物はこの凝集粒子の形態で沈殿する。これらの粒子は、所要に応じて錠剤化助剤を混合して、直接錠剤に成形するのに適しており、また有効物質の放出が遅延されている錠剤を製造するのに適している。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｓ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方法 本発明は、優れた流動性を有し、特にカプセル充填または錠剤成形に適したＳ （＋）−イブプロフェン粒子の製造方法に関するものである。 よく知られているように、粒子の大きさおよび結晶形は、ラセミ体のイブプロ フェンまたは光学的に純粋なイブプロフェンの製剤技術上の特性にとって決定的 なパラメータである。また、種々の反応方法によって得られるイブプロフェンは 針状結晶であるので、流動性または注入適性が極めて劣っている。このような理 由で、製剤処理の際、例えば、錠剤成形またはカプセル剤製造の際に、種々の困 難が生じる。 ラセミ体イブプロフェンを晶出操作（ＥＰ−Ａ１２０，５８７，ＷＯ９０／０ ３７８２，ＷＯ９２／０８６８６）によって処理するか、あるいは溶融操作（Ｅ Ｐ−Ａ３６２，７２８）によって処理することにより、これらの困難を克服しよ うとする試みが行われた。最初に挙げた種類の処理は、環境上の理由で問題を起 こすことの多い有機溶媒を使用する必要がある。実際に、この欠点は２番目に挙 げた種類の処理によって回避されるが、そこに記載されている方法は多大な設備 費を必要とする。それは、ラセミ混合物を溶融し、次いで接触表面上で冷却する からである。 これにより、特別な粉砕条件下に粉砕する必要のある鱗片状組織が得られる。 このために必要となる設備費は極めて多大であるので、経済的な処理ができない 。 さらに、薬剤としての活性がラセミ混合物の薬剤としての活性より著しく大き いＳ（＋）−イブプロフェンは、ラセミ混合物の融点（７５〜７８℃）より著し く低い融点（５０〜５４℃）を有するほか、完全に異なる物理特性、例えば、従 来の溶媒中で異なる溶解特性を示すので、これらの理由からＳ（＋）−イブプロ フェンに対する上述の方法を実施することができない。 本発明の目的は、優れた流動性を有し、特にカプセル充填または錠剤成形に適 したＳ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方法であって、操作が経済的に行われ 、 従って大規模においても、多量の有機溶媒を使用せずに、従って環境に悪い影響 を及ぼすことなく、経済的に行うことができ、僅かな設備費を必要とするにすぎ ず、また連続的に実施することができる製造方法を提供することにある。 本発明においては、粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを溶融し、次いで 溶融状態のまま非溶媒、好ましくは冷水中に微細に分散させ、急冷して細粒の結 晶質一次組織を生成し、その後、二次組織として凝集粒子の形態で得られた生成 物を濾別し、乾燥することを特徴とするＳ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方 法によって、上述の目的を達成する。溶融したＳ（＋）−イブプロフェンに対す る非溶媒の作用によって生じる急激な温度低下は、溶融した有効物質を固化させ 、顆粒形状に驚く程極めて類似している粒子形状で晶出させる。この際、長さ対 幅の比が約１：２以下である不規則な形状をしたクリスタリットの形態の一次組 織が生成するのは全く驚くべきことである。これらのクリスタリットは、全般的 に１ｍｍ未満の直径を有し、ほぼスフェロイド（spheroid）の形をしており、従 って良好な注入適性を有する粒子の形態の二次組織に凝集する。このような粒子 は、従来の助剤を使用して直接錠剤に成形することができ、また錠剤、カプセル 剤または他の形態の薬剤を製造するために正確に分配することができる。一般的 に、得られた粒子を粉砕することはもはや必要でなく、ほぼ均一な大きさの粒子 を得るのが望ましい場合にのみ、所要に応じて、分粒工程を、例えば、ふるい分 けることにより行うことができる。 本発明方法は有機溶媒を使用せずに実施することができるので、環境問題を回 避することができる。本発明方法は高収率であり、収率を９９％より大きくする ことができ、有機溶媒を使用する方法より生産量を多くすることができる。設備 費および所要時間は上述のすべての方法より著しく小さくすることができる。さ らに、プロセスパラメータを変えることにより得られる生成物の粒子の大きさに 影響を及ぼすことができ、この点については後で詳述する。本発明方法は、回分 式ででも連続式ででも実施することができ、ラセミ混合物から光学的に純粋なＳ （＋）−イブプロフェンを従来法によって製造した直後、またはヘキサンからの 晶出による従来の最終精製工程の直後に実施することができる。一般的に、商業 的に入手できるＳ（＋）−イブプロフェンは、少くとも９８％の含有量を有し、 含有量の小さいＲ（−）−イブプロフェンは本発明方法に悪い影響を及ぼさない 。本発明方法およびこの方法で得られる生成物の利点は、出発原料が純粋であれ ばある程明瞭である。 さらに、本発明方法には、この方法で得られる生成物には、製剤加工用助剤の 使用量を減少させることができるという利点があり、その結果薬剤の利用可能性 が増大する。 本発明方法によってクリスタリットからなる粒子の長さ対幅の比が１：１から ほとんど相違していない顆粒状粒子が得られる理由は、未だ完全には解明されて いない。しかし、非溶媒に作用する大きなせん断力が重要な因子であると考えら れ、その理由は、せん断作用の量が生成するＳ（＋）−イブプロフェン凝集粒子 の粒子の大きさ、従って溶解速度を決定的に決めるので、せん断作用の量によっ てそれぞれの必要なパラメータに対する適合が可能になり、また添加された溶融 Ｓ（＋）−イブプロフェンが一層迅速に分布するよう非溶媒をかきまぜることが できるからである。従って、本発明においては、溶融Ｓ（＋）−イブプロフェン が強力なかきまぜ作用下に非溶媒に添加されるように、実施するのが好ましい。 既に、説明したように、強力なかきまぜ作用およびせん断作用の量が、生成する Ｓ（＋）−イブプロフェンの粒子の大きさに決定的な影響を及ぼす。高速かくは ん装置（例えば、ウルトラ・ツラックス（ultra-turrax）かきまぜ機またはター ボかきまぜ機）を使用するのが好ましく、その理由は、これにより粒子の大きさ の小さい凝集粒子を得ることができ、得られた生成物を後で機械粉砕する操作を 省くことができるからである。本発明方法において、溶融温度は６２℃以下であ る。この温度において、いわゆるかさばった製品（bulkware）であるＳ（＋）− イブプロフェンは完全に溶融する。 晶出生成物の最後の乾燥工程を４０℃以下で実施して、Ｓ（＋）−イブプロフ ェンが再溶融するのを回避する。この乾燥工程は棚付き区画室内または真空の作 用下に行うのが適当である。真空乾燥は、生成物の再溶融を容易に回避できるの で、特に有利である。 実施した研究の結果を評価した際に、非溶媒の重量％で表わした使用量を、作 用を受けるＳ（＋）−イブプロフェンの重量％で表わした使用量の３〜７倍にす るのが適当であり、後者の量の５倍にするのが好ましい。水量がこの好ましい値 を超えて実質的に増加すると、生成物の性質は改善されない。冷非溶媒のこのよ うな少ない使用量は、有機溶媒を使用する方法と比較して、処理するバッチの大 きさを大きくすることができる。非溶媒としては冷水を使用するのが最適である が、急冷工程には、他の従来使用されている非溶媒、例えば、水と数％のメタノ ール、エタノール等のような有機液体との混合物を使用することができ、本発明 を実施するに当っては、特に、使用する非溶媒の温度および有効物質の使用量を 、有効物質の実質的な溶解が起らないように選択する必要があり、これは本発明 方法の条件においてイブプロフェンに対する急冷用混合物の非溶解力が保持され ているか、あるいは実質的に低下していないことを意味する。ここに「非溶媒」 とは、少量の有効物質の溶解は許容される、と理解すべきである。 いくつかの助剤、例えば、崩壊促進助剤または結合剤を使用することにより、 製薬プロセスのパラメータに影響を及ぼすことができる。検討の結果、驚くべき ことには、本発明方法によって製造したＳ（＋）−イブプロフェンを使用するこ とにより、迅速な放出を示す錠剤を全く問題なく直接成形することができるので 、費用のかかる造粒工程が不必要になるほか、有効物質の放出が遅延されている 経口投与形態のもの、例えば、遅延錠剤の製造が可能になる。得られたクリスタ リットは微細な結晶形を有しているので、これらのクリスタリットが二次構造の スフェロイド粒子に凝集した場合には、これらの粒子の充填密度が大きくなり、 従って、有効物質粒子の溶解性は自由表面の減少により低下すると考えられる。 従って、別個のマトリックスを必要とせずに製剤の遅延作用を達成することがで きる、という利点がある。また、これにより薬剤の利用可能性における融通性が 増大する。 所要に応じて、崩壊促進助剤、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース、架 橋ポリビニルピロリドンまたは微晶質セルロースをＳ（＋）−イブプロフェンの 溶融物に添加して、有効物質の溶解を早めてその放出を早めることができる。ま た、従来使用されている結合剤、例えば、セルロース誘導体、特にヒドロキシプ ロピルメチルセルロースも使用することができる。 以下に本発明をいくつかの実施例について説明する。実施例１ １００．０ｇの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを特殊鋼容器内で加熱 板によって加熱した。生成物の温度が６０℃に達した際に、有効物質であるＳ（ ＋）−イブプロフェンは完全に溶解した。 ５，０００ｇの冷水（室温，約２０℃）を適当な容器（ガラスビーカー）に注 入し、磁気かきまぜ機によってかきまぜた。 Ｓ（＋）−イブプロフェン溶融物を１回の注入操作で冷水に加えた。短時間の 後に、固体の顆粒状生成物が生成し、次いでこの生成物を適当な濾過手段によっ て水性相から分離した。この最終生成物を真空下に４０℃で２時間乾燥し、次い で１．２５ｍｍフレウィット（Frewitt）篩によってふるい別けた。（溶融物固 化後における水の最終温度は２７℃であった）。実施例２ １００．０ｇの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを、実施例１と同様に して、５００．０ｇの冷水から晶出させた。ただし、ターボかきまぜ機の代りに 、ウルトラ・ツラックス（ultra-turrax）かきまぜ機を使用した。得られた生成 物を真空下に４０℃で２時間乾燥した。最終粉砕および実施例１におけるふるい 別けはいずれも不必要であった。それは、生成した粒子の直径が１．２５ｍｍよ り小さかったからである（水の最終温度：２７℃）。実施例３ １２０．０ｇの粗粒のＳ（＋）−イブプロフェンを実施例１および２と同様に して溶融し、磁気かきまぜ機を使用してかきまぜることにより、溶融物中に１３ ．０ｇのカルボキシメチルセルロースカルシウムを分散させた。 次いで、この分散体を１回の注入工程で、ウルトラ・ツラックスかきまぜ機に よりかきまぜながら、８００ｇの冷水に加えた。以後の操作は実施例２における と同様に行った。また、この実施例では、凝集粒子の大きさが小さかったので、 さらに粉砕およびふるい別ける工程は不必要であった。（水の最終温度：２３℃ ）。実施例４ １０ｋｇの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを特殊鋼容器内で加熱板に よって加熱した。６２℃の生成物温度において、有効物質は完全に溶融した。 ５０ｋｇの水（約２０℃）の水を１５０リットルのステンレス鋼容器に入れ、 ターボかきまぜ機によってかきまぜた。Ｓ（＋）−イブプロフェン溶融物を１回 の注入工程で上述の水に添加した。２０秒後に生成物が晶出し、これを濾別し、 真空下に４０℃で２時間乾燥した。 次いで、１．２５ｍｍ−フレウィット篩を使用して最終生成物をふるい別けた 。（水の最終温度：２６℃）。実施例５ ２００ｇの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを特殊鋼容器内で加熱板に よって加熱した。約６０℃の生成物温度において、有効物質であるＳ（＋）−イ ブプロフェンは完全に溶融した。 約２０℃の１０００ｇの水をガラスビーカーに入れ、ウルトラ・ツラックスか きまぜ機によってかきまぜた。 次いで、Ｓ（＋）−イブプロフェン溶融物を上述の水に連続的に滴下した。そ の際に、細粒生成物が生成した。この生成物を真空下に４０℃で２時間乾燥した 。粉砕は不必要であった。（水の最終温度：２８℃）。実施例６ ２００ｇの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを実施例５と同様にして溶 融し、冷水に添加することにより晶出させた。非溶媒中への溶融物の導入は、加 熱ノズルを使用して注入することにより行った。 得られた細粒生成物を濾別し、真空下に４０℃で乾燥した。さらに粉砕する必 要はなかった。（水の最終温度：２７℃）。実施例７ ３００ｇの粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンをガラスビーカー内で溶融 し（生成物温度６０℃）、ウルトラ・ツラックスかきまぜ機によってかきまぜた 。次いで、この溶融物に１．５ｋｇの水（２０℃）を１回の注入工程で加え、か きまぜを続けると、細粒生成物が生成した。この生成物を真空下に４０℃で２時 間乾燥した。さらに粉砕する必要はなかった。（水の最終温度：２７℃）。本発明方法によって製造した有効物質を含有するＳ（＋）−イブプロフェン錠剤 の配合例 （ｍｇ／錠剤で示した値） 錠剤を製造するために、次の成分を混合した： 実施例４で得たＳ（＋）−イブプロフェン ３００．０ 微結晶セルロース ９６．０ カルボキシメチルセルロースカルシウム １５．０ タルク １５．０ 生成した混合物から直接成形することにより錠剤を製造した。生成した錠剤は 次の測定値を示した： 錠剤重量 ４２６ｍｇ 破壊強さ １１ｋＰ 形状 丸味のあるかまぼこ形 直径 １１ｍｍ 水（３７℃）中の崩壊時間 最高１：４５分 このようにして得た錠剤からの有効物質の放出を試験した。媒質としてはリン 酸緩衝液ｐＨ７．２を使用した。この結果を図１に示した。図１において、縦座 標には放出された有効物質を％で示し、横座標には経過時間を分で示した。本発明方法によって製造した有効物質が硬質ゼラチンカプセル中に充填されてい るカプセル剤の配合例 （重量：１０５ｇ） 次の成分を混合した： 実施例１で製造したＳ（＋）−イブプロフェン １００．０ｇ タルク ５．０ｇ この混合物は優れた流動性を示した。従来の実験室用装置を使用して、この混 合物をカプセルに充填した。 １個のカプセル当りの充填量を１９０．５ｍｇとした。この量は１８１．５ｍ ｇのＳ（＋）−イブプロフェンに相当した。 このようにして得たカプセル剤を有効成分の放出について試験した。この結果 を図２に示した。図２において、縦座標には放出された有効物質を％で示し、横 座標には経過時間を分で示した。本発明方法によって製造した有効物質を含有するＳ（＋）−イブプロフェン遅延 錠剤の配合例 （ｍｇ／錠剤で示した量） 次の成分を混合した： 実施例４で製造したＳ（＋）−イブプロフェン ４００．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４０．０ モンタングリコワックス（montanglycowax） ４０．０ 微細分散（microdispersed）二酸化ケイ素 ２．７ タルク ３３．３ 生成した混合物から直接成形することにより次の性質を有する錠剤を得た： 錠剤重量 ５１６．０ｍｇ 破壊強さ ９ｋＰ 形状 丸味のあるかまぼこ形 直径 １１ｍｍ このようにして得た錠剤を有効物質の放出について試験した。媒質としてはリ ン酸緩衝液ｐＨ７．２を使用した。また、従来方法で製造した粗粒の結晶質有効 物質を含有する同一配合の錠剤を同じ条件下に試験した。その結果を図３に示し た。図３において、縦座標には放出された有効物質を％で示し、横座標には経過 時間を時間で示した。本発明方法によって製造した有効物質を含有する錠剤の場 合の放出過程を実線で示し、粗粒の結晶質有効物質を含有する比較対照の錠剤の 場合の放出過程を破線で示した。本発明方法によって製造した有効物質を含有す る錠剤の遅延特性が著しく一層好ましいのは明らかである。Ｓ（＋）−イブプロフェンの溶解特性 次の方法を使用した： ４００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンを正確に秤量し、９００ｍｌの温リン 酸緩衝液（３７℃）ｐＨ７．２に加えた。２，４，６，８，１０および１２分経 過後に試料を採取し、次いで有効物質溶解量を測定した。溶解試験は、バドル（ Paddle）法を使用して普通の試験装置により行った（６回測定）。 次の結果を得た： 試験結果の解析によって、本発明方法によって製造したＳ（＋）−イブプロフ ェンは初期の数分間では粗粒の結晶質有効物質よりやや緩やかに媒質中に溶解す る、ことが判った。約１０分経過後に、粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェン および本発明方法により製造したＳ（＋）−イブプロフェンは完全に溶解した。 このような溶解遅延特性の理由は、クリスタリットが凝集して一層大きい凝集粒 子になり、媒質と接触する有効物質の表面積が比較的小さくなったからである、 と考えられる。 試験結果を図４に示す。図４において、縦座標には溶解した有効物質を％で示 し、横座標には経過時間を分で示した。実線で示した過程は本発明方法によって 製造したＳ（＋）−イブプロフェンのものであり、破線で示した過程は従来法に よって製造した粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンのものである。Ｓ（＋）−イブプロフェンの組織特性 本発明方法によって製造したＳ（＋）−イブプロフェンおよび従来法によって 製造したＳ（＋）−イブプロフェンの組織を、顕微鏡によって調べた。その結果 は図５〜１２に示す通りであって、図５，７，９および１１は、いずれも倍率約 ８０倍の一次組織を示し、図６，８，１０および１２は、いずれも倍率約２０倍 の二次組織を示す。これは次の結果を意味する： １．従来法で製造した粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェン： 一次組織（図５）は二次組織（図６）に対応する。平滑表面を有する柱様形状 のガラス状透明結晶が存在していた。この物質は比較多量の断片状物質を含有し ていた。単結晶の長さは５００μｍ以下であり、幅は１５０μｍ以下であり、長 さ：幅の比は平均約１：３であった。 ２．磁気かきまぜ機を使用して実施例１記載の本発明方法により製造したＳ（ ＋）−イブプロフェン： 一次組織（図７）として、比較的均一な大きさを有する不規則な形状をしたス フェロイドクリスタリットを得た。これらのクリスタリットの長さは６０μｍ以 下であり、幅は３０μｍ以下であり、長さ：幅の比は平均して１：１〜１：２で あった。 二次組織（図８）として、部分的に平滑表面を有するクリスタリット凝集粒子 を得た。一部に単一クリスタリットを認めることができた。これらの凝集粒子の 直径は可成り変動していたが、約１．５ｎｍ以下であった。 ３．ウルトラ・ツラックスかきまぜ機を使用して実施例２記載の本発明方法に より製造したＳ（＋）−イブプロフェン： 一次組織（図９）は比較的均一な大きさを有する不規則な形状をしたスフェロ イドクリスタリットを示した。これらのクリスタリットの長さは５０μｍ以下で あり、幅は２０μｍ以下であり、長さ：幅の比は平均約１：１であった。 二次組織（図１０）として、凹凸の激しい表面（intensively structured sur face）を有するクリスタリット凝集粒子を得た。これらの凝集粒子の直径は比較 的僅か変動しているにすぎず、直径は１．０ｍｍ以下であった。 ４．助剤としてカルボキシメチルセルロースカルシウムを使用して実施例３記 載の本発明方法によって製造したＳ（＋）−イブプロフェン： 一次構造（図１１）として、比較的均一な大きさを有する不規則な形状をした スフェロイドクリスタリットを得た。これらのクリスタリットの長さは５０μｍ 以下であり、幅は３０μｍ以下であり、長さ：幅の比は平均して約１：１であっ た。 二次組織（図１２）として、個々のクリスタリットを多数含有していて部分的 にのみはっきりしたクリスタリット凝集粒子を得た。輝きを有する平滑な表面が 支配的であった。凝集粒子の直径は１．５ｍｍ以下であった。固体薬剤（錠剤、被覆錠剤、カプセル剤）中の本発明方法によって製造したＳ（ ＋）−イブプロフェンの同定 従来の粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンと本発明方法によって得たＳ（ ＋）−イブプロフェンとの間における結晶形および結晶の大きさの相違は重大で あって、（使用した助剤とは無関係に）有効物質の製造方法の比較的信頼できる 同定が可能であった。一般的に、Ｓ（＋）−イブプロフェン含有量は常に極めて 大きいので、薬剤の主成分のみを調べる必要があった。このために、錠剤、被覆 錠剤またはカプセル剤内容物を、乳鉢および乳棒によって注意深く粉砕し、生成 した粉末を顕微鏡により調べた。 図１３および図１４は、それぞれ、従来法で製造した粗粒の結晶質有効物質を 含有する試料（図１３）、および本発明方法により製造した有効物質を含有する 試料（図１４）を、約９０倍の倍率で示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１２月１３日 【補正内容】 請求の範囲 １．優れた流動性を有し、特にカプセル充填または錠剤成形に適したＳ（＋）− イブプロフェン粒子を製造するに当り、 粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを溶融し、次いで溶融状態のまま非 溶媒、好ましくは冷水中に微細に分散させ、これにより前記Ｓ（＋）−イブプロ フェン溶融物を急冷して細粒の結晶質一次組織を生成し、その後、二次組織とし て凝集粒子の形態で得られた生成物を濾別し、乾燥することを特徴とするＳ（＋ ）−イブプロフェン粒子の製造方法。 ２．溶融したＳ（＋）−イブプロフェンを強いかきまぜ作用下に非溶媒に添加す ることを特徴とする請求項１記載の方法。 ３．高速運動する工具を使用してかきまぜを行うことを特徴とする請求項２記載 の方法。 ４．溶融したＳ（＋）−イブプロフェンを１回の注入工程で容器内の非溶媒に添 加する請求項１〜３のいずれか一つの項に記載の方法。 ５．溶融したＳ（＋）−イブプロフェンを加熱ノズルによって非溶媒中に注入す る請求項１〜３のいずれか一つの項に記載の方法。 ６．溶融温度を６２℃以下とする請求項１〜５のいずれか一つの項に記載の方法 。 ７．晶出した生成物を、好ましくは真空下または棚付き区画室内において、最高 ４０℃で乾燥する請求項１〜６のいずれか一つの項に記載の方法。 ８．重量％で表わした非溶媒量が、重量％で表わした溶融したＳ（＋）−イブプ ロフェン量の３〜７倍、好ましくは５倍である請求項１〜７のいずれか一つの項 に記載の方法。 ９．少くとも１種の有機液体、例えば、メタノール、エタノール等を少量含有す る水を非溶媒として使用し、この際特に使用した非溶媒の温度およびＳ（＋）ー イブプロフェン使用量の少くとも一方を有効物質の溶解が実質的に生じないよう に選定する請求項１〜８のいずれか一つの項に記載の方法。 １０．架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンまたは微晶 質セルロースのような崩壊促進剤、およびセルロース誘導体、特にヒドロキシ プロピルメチルセルロースのような結合剤の少くとも一方を、溶融したＳ（＋） −イブプロフェンに添加する請求項１〜９のいずれか一つの項に記載の方法。 １１．細粒の結晶質一次組織を有し、二次組織として凝集粒子に凝集しているク リスタリットであることを特徴とするＳ（＋）−イブプロフェン粒子。 １２．請求項１〜１０のいずれか一つの項に記載の方法によって製造したもので あることを特徴とするＳ（＋）−イブプロフェン粒子。 １３．請求項１２記載のＳ（＋）−イブプロフェン粒子を、所要に応じて助剤お よび担体物質の少くとも一方と組み合わせて、投与形態の薬剤、特に直接成形錠 剤または硬質ゼラチンカプセル剤の製造に使用することを特徴とするＳ（＋）− イブプロフェン粒子の用途。 １４．放出の遅延された有効物質を含有する錠剤であって、その製造中に錠剤化 助剤が添加されている錠剤の製造に使用することを特徴とする請求項１３記載の 用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ヘッセ エルンスト オーストリア国 アー−6391 フィーバー ブルン ライトリフトウェッハ 18

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．優れた流動性を有し、特にカプセル充填または錠剤成形に適したＳ（＋）− イブプロフェン粒子を製造するに当り、 粗粒の結晶質Ｓ（＋）−イブプロフェンを溶融し、次いで溶融状態のまま非 溶媒、好ましくは冷水中に微細に分散させ、急冷して細粒の結晶質一次組織を生 成し、その後、二次組織として凝集粒子の形態で得られた生成物を濾別し、乾燥 することを特徴とするＳ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方法。 ２．溶融したＳ（＋）−イブプロフェンを強いかきまぜ作用下に非溶媒に添加す ることを特徴とする請求項１記載の方法。 ３．高速運動する工具を使用してかきまぜを行うことを特徴とする請求項２記載 の方法。 ４．溶融したＳ（＋）−イブプロフェンを１回の注入工程で容器内の非溶媒に添 加する請求項１〜３のいずれか一つの項に記載の方法。 ５．溶融したＳ（＋）−イブプロフェンを加熱ノズルによって非溶媒中に注入す る請求項１〜３のいずれか一つの項に記載の方法。 ６．溶融温度を６２℃以下とする請求項１〜５のいずれか一つの項に記載の方法 。 ７．晶出した生成物を、好ましくは真空下または棚付き区画室内において、最高 ４０℃で乾燥する請求項１〜６のいずれか一つの項に記載の方法。 ８．重量％で表わした非溶媒量が、重量％で表わした溶融したＳ（＋）−イブプ ロフェン量の３〜７倍、好ましくは５倍である請求項１〜７のいずれか一つの項 に記載の方法。 ９．少くとも１種の有機液体、例えば、メタノール、エタノール等を少量含有す る水を非溶媒として使用し、この際特に使用した非溶媒の温度およびＳ（＋）− イブプロフェン使用量の少くとも一方を有効物質の溶解が実質的に生じないよう に選定する請求項１〜８のいずれか一つの項に記載の方法。 １０．架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンまたは微晶 質セルロースのような崩壊促進剤、およびセルロース誘導体、特にヒドロキシプ ロピルメチルセルロースのような結合剤の少くとも一方を、溶融したＳ（＋） −イブプロフェンに添加する請求項１〜９のいずれか一つの項に記載の方法。 １１．細粒の結晶質一次組織を有し、二次組織として凝集粒子に凝集しているク リスタリットであることを特徴とするＳ（＋）−イブプロフェン粒子。 １２．請求項１〜１０のいずれか一つの項に記載の方法によって製造したもので あることを特徴とするＳ（＋）−イブプロフェン粒子。 １３．請求項１２記載のＳ（＋）−イブプロフェン粒子を、所要に応じて助剤お よび担体物質の少くとも一方と組み合わせて、投与形態の薬剤、特に直接成形錠 剤または硬質ゼラチンカプセル剤の製造に使用することを特徴とするＳ（＋）− イブプロフェン粒子の用途。 １４．放出の遅延された有効物質を含有する錠剤であって、その製造中に錠剤化 助剤が添加されている錠剤の製造に使用することを特徴とする請求項１３記載の 用途。