CZ287998B6 - Způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu - Google Patents
Způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287998B6 CZ287998B6 CZ19962131A CZ213196A CZ287998B6 CZ 287998 B6 CZ287998 B6 CZ 287998B6 CZ 19962131 A CZ19962131 A CZ 19962131A CZ 213196 A CZ213196 A CZ 213196A CZ 287998 B6 CZ287998 B6 CZ 287998B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ibuprofen
- crystalline
- added
- molten
- product
- Prior art date
Links
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012809 cooling fluid Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 claims 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000110 cooling liquid Substances 0.000 abstract 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 7
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 7
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Abstract
Způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu se zlepšenou tekutostí prováděný tak, že se roztavený, hrubě krystalický S(+)-ibuprofen disperguje do chladicí tekutiny, ve které se nerozpustí, ale schladí za vzniku jemně krystalické primární struktury, načež se produkt přefiltruje a vysuší ve formě vzniklých aglomerátů jako nově vzniklý sekundární produkt. Takto získané částice jsou velmi vhodné k přímému slisování do tablet a s přídavkem pomocných prostředků k výrobě tablet se zpožděným uvolňováním účinné látky.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby částic S(+)-ibuprofenu se zlepšenou tekutostí, zvláště k plnění do kapslí nebo ke slisování do tablet.
Dosavadní stav techniky
Jsou známy parametry ovlivňující velikost částic a krystalickou formu pro farmaceutickotechnologické vlastnosti racemického, resp. opticky čistého ibuprofenu. Rovněž je známo, že různými reakčními cestami získaný ibuprofen vykazuje jehlovité krystaly, které mají velmi špatnou tekutost a smáčivost. Z těchto důvodů dochází k těžkostem při lékárenském zpracování, např. při slisovávání tablet nebo při výrobě kapslí. Zkoušelo se překonat tyto potíže tím, že racemický ibuprofen byl zpracováván překrystalizací, o čemž hovoří spisy EP-A-120587, WO 90/03782 a WO 92/08686, nebo zpracováván roztavením, což je zase předmětem EP-A362728. Prvně zmíněný způsob zpracování je podmíněn použitím organického ředidla, což je z ekologických důvodů často problematické. Tato nevýhoda je sice u jako druhého jmenovaného způsobu odstraněna, ale tato metoda zase vyžaduje velké a drahé přístrojové vybavení, neboť racemát se taví a následně se na kontaktních plochách ochladí. Získá se šupinatá struktura, která se pak speciálním způsobem musí rozemlít. S tím spojená potřeba přístrojů je příliš velká na to, aby výroba byla ekonomická.
K tomu je třeba vzít v úvahu, že S(+)-ibuprofen, jehož farmaceutická účinnost daleko přesahuje účinnost racemátu, nemá v porovnání s racemátem (75 až 78 °C) pouze nižší bod tavení a to 50 až 54 °C, ale i zcela jiné fyzikální vlastnosti, jako je např. jiné chování při rozpouštění v běžných rozpouštědlech, takže výše uvedené postupy se pro S(+)-ibuprofen z těchto důvodů vůbec nehodí.
Vynález si klade za cíl představit způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu se zlepšenou tekutostí, zvláště k plnění do kapslí nebo ke slisování do tablet, kteiý by dovolil ekonomickou výrobu ve velkém množství bez použití organických rozpouštědel a tak bez škodlivého vlivu na životní prostředí a přitom aby byla jen malá náročnost na přístrojové vybavení, přičemž by se však zajistila kontinuální výroba.
Podstata vynálezu
Výše uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se roztavený, hrubě krystalický S(+)-ibuprofen disperguje do chladicí tekutiny, ve které se nerozpustí, ale schladí za vzniku jemně krystalické primární struktury, načež se produkt přefiltruje a vysuší ve formě vzniklých aglomerátů jako nově vzniklý sekundární produkt. Náhlý pokles teploty, ke kterému dojde působením tekutiny na roztavený S(+)-ibuprofen, způsobí ztuhnutí roztavené látky a vykrystalizaci do tvaru částic, které se překvapivě podobají granulátu. Překvapivé je především to, že jako primární struktura se objeví ve formě nepravidelně tvarovaných krystalů, jejichž poměr délky k šířce je v zásadě 1:2. Tyto krystaly aglomerují do sekundární struktury, která je ve tvaru zrnek všeobecně o průměru kolem 1 mm, která jsou v zásadě sféroidní a proto dobře smáčivá. Tyto částečky se dají potom při použití běžných prostředků lisovat do tablet nebo může proběhnout přesné dávkování pro výrobu tablet, kapslí nebo jiných galenických forem. Rozdrcení získaných zrnek není zpravidla nutné, jen tehdy pokud je potřeba zrnek v jednotné velikosti, lze zrna roztřídit např. přesíváním.
-1CZ 287998 B6
Způsob podle vynálezu lze realizovat bez použití organických rozpouštědel a zamezit tak negativním dopadům na životní prostředí. Lze dosáhnout vysoké výnosnosti přes 99 % a v porovnání s metodami, které pracují při použití organických rozpouštědel vyššího výkonu. Náročnost na vybavení přístroji a na čas je v porovnání se známými metodami podstatně menší. Dále přináší 5 možnost nastavením variabilních parametrů určovat velikost zrn konečného produktu, o čemž bude ještě pojednáno později. Způsob se dá použít při výrobě po dávkách nebo při kontinuální produkci a může následovat hned po běžné výrobě opticky čistého S(+)-ibuprofenu z racemátu, respektive po běžném konečném čištění pomocí krystalizace z hexanu. Na trhu běžný S(+)ibuprofen má zpravidla minimální obsah asi 98% látky, nepatrné podíly R(-)-ibuprofenu ío nepůsobí při způsobu podle vynálezu rušivě. Výhody způsobu podle vynálezu a kvalita výrobku jsou o to zřetelnější, čím čistší je výchozí substance.
U způsobu podle vynálezu je dále výhodné, že získaný produkt umožňuje redukovat množství pomocné látky pro další galenické zpracování, což umožní větší rozsah možností při galenickém 15 zpracování.
Důvod proč při způsobu podle vynálezu vznikají granulím podobné částice, jejichž poměr délky k šířce je zhruba 1:1, zatím není znám. Dá se předpokládat, že mezi tekutinou a vlévanou látkou je podstatným faktorem vytvořený silný střih, neboť velikost střihu určuje rozhodujícím 20 způsobem o velikosti zma a tím také o rychlosti rozpouštění vznikajícího aglomerátu S(+>ibuprofenu, takže úpravou střihu lze také nastavit potřebné parametry stejně jako pohybem prostředku neobsahujícího rozpouštědlo způsobené rychlé rozdělení přidávaného roztaveného S(+)-ibuprofenu.
Ve výhodném provedení se roztavený S(+)-ibuprofen přidá do tekutiny za míchání. Míra míchání a velikost střihu rozhodují podstatně o velikosti zma vznikajícího S(+)-ibuprofenu. Je výhodné, když míchání probíhá za vysokých otáček. Lze užít např. přístroje Ultra-Turrax nebo turbomíchadla, protože takto se dosáhne malé velikosti zma aglomerátu a odpadne pak následné mechanické drcení získaného produktu.
Roztavený S(+)-ibuprofen je možné přidávat do tekutiny nalitím souvislým proudem nebo vstřikováním při současném ohřevu.
Ve výhodném provedení je taviči teplota S(+)-ibuprofenu až 62 °C. Při této teplotě dojde 35 k úplnému roztavení.
Je rovněž výhodné, když se krystalický produkt suší při teplotě nejvýše 40 °C, s výhodou ve vakuu. Při této teplotě se zamezí případnému novému roztavení. Sušení ve vakuu je zvláště výhodné, protože se tak snáze zabrání opětovnému roztavení.
Při vyhodnocování výsledků vyplynulo, že je výhodné, když je procento hmotností tekutiny třikrát až sedmkrát větší než procento hmotnosti S(+)-ibuprofenu, s výhodou pětkrát větší. Zvýšení hmotnostního podílu tekutiny nad doporučenou mez vlastnosti produktu nezlepšuje. Toto poměrně malé množství umožní větší dávky než při způsobu s použitím organických 45 rozpouštědel. Jako tekutinu je nej výhodnější použít studenou vodu.
Pro ochlazení však lze využít směsi vody s malým procentním přídavkem alespoň jedné organické kapaliny, např. metanolu, etanolu apod., přičemž parametry, zvláště teplota použité kapaliny a/nebo množství nasazeného S(+)-ibuprofenu, jsou zvoleny tak, aby nedošlo k žádnému 50 podstatnějšímu rozpuštění účinné látky, tzn., že při podmínkách způsobu zůstane zachována schopnost ochlazovací tekutiny nerozpouštět ibuprofen nebo není podstatně dotčena. Přípustné je rozpuštění pouze nepatrného podílu účinné látky.
Přidáním různých pomocných látek, např. rozkládacích nebo spojovacích látek, se dají parametry 55 galeniky upravit. V průběhu zkoumání se překvapivě ukázalo, že při použití S(+}-ibuprofenu
-2CZ 287998 B6 vyrobeného způsobem podle vynálezu je možné nejen přímé lisování tablet, tzn. bez nákladných granulovacích kroků, ale že je také možná výroba orálních dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním účinné látky, tzv. retardačních tablet. Dá se předpokládat, že jemně krystalická forma získaných krystalů při aglomeraci na sféroidní částečky sekundární struktury má za následek zhutnění těchto částeček, takže rozpustnost částeček účinné látky se zmenšením povrchové plochy sníží. Tak se získá výhoda, že není nutná žádná zvláštní matrice, aby se dosáhlo retardačního účinku galenického produktu. Takto se rovněž rozšíří vějíř galenických možností.
Ve výhodném provedení se k tavenině z S(+)-ibuprofenu přidají prostředky urychlující rozpad, např. příčně síťovaná karboxymetylcelulóza, příčně síťovaný polyvinylpyrrolidon nebo mikrokrystalická celulóza a/nebo pojivo jako jsou např. deriváty celulózy, zvláště hydroxypropylmethylcelulóza.
Způsobem podle vynálezu se získají částice S(+)-ibuprofenu podle vynálezu, které sestávají z krystalů s jemnou primární krystalickou strukturou, aglomerovaných do aglomerátů jakožto sekundární struktury.
Popis obrázků na výkresech
Obr. 1 až 4 znázorňují různé grafy, které byly vytvořeny při zkoumání chování účinné látky při různém zpracování, na obr. 5 až 12 jsou zvětšené tvary krystalů vzniklé při výrobě účinné látky při různých vstupních hodnotách a obr. 13 a 14 představují zvětšený pohled na odebrané vzorky, při porovnávání látky vyrobené stávajícím způsobem a způsobem podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
100,0 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se ohřeje v nádobě z ušlechtilé oceli pomocí ohřevné desky. Při teplotě 60 °C se účinná látka zcela roztaví.
500,0 g studené vody o 20 °C se vlije do vhodné nádoby z pohárového skla a zamíchá magnetovým míchadlem.
Tavenina S(+)-ibuprofenu se přidá nalitím při pokračujícím míchání do vody. Po krátkém čase se vytvoří pevný granulovitý produkt, který je následně oddělen vhodným filtrem od vodné fáze. Konečný produkt je sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu a nakonec se přeseje přes síto o velikosti ok 1,25 mm. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 27 °C.
Příklad 2
100,0 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu přejde nájemně krystalickou strukturu stejně jako u příkladu 1 v 500,0 g studené vody. Místo turbomíchání se požije míchadlo Ultra-Turrax. Konečný produkt je sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu a přesetí jako u příkladu 1 není nutné, protože velikost zrn je menší než 1,25 mm. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 27 °C.
-3CZ 287998 B6
Příklad 3
120,0 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se roztaví stejně jako u příkladu 1 nebo 2 a do taveniny se přidá za magnetového míchání 13,0 g vápenné karboxymethylcelulózy. Disperze se přilije do 800,0 g studené vody při míchání míchadlem Ultra-Turrax. Konečný produkt je sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu a přesetí jako u příkladu 1 není nutné, protože velikost zrn je menší než 1,25 mm. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 23 °C.
Příklad 4 kg hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se ohřeje v nádobě z ušlechtilé oceli pomocí ohřevné desky. Při teplotě produktu 62 °C se účinná látka zcela roztaví.
kg studené vody o teplotě 20 °C se vleje do nádoby z niklové nerezoceli typu 1501 a zamíchá turbomíchadlem.
Tavenina S(+)-ibuprofenu se přidá nalitím při pokračujícím míchání do vody. Po 20 vteřinách produkt vykrystalizuje, je následně odfiltrován a sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu a nakonec se přeseje přes síto o velikosti ok 1,25 mm. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 26 °C.
Příklad 5
200 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se ohřeje v nádobě z ušlechtilé oceli pomocí ohřevné desky. Při teplotě produktu 60 °C se účinná látka zcela roztaví.
1000 g studené vody o teplotě 20 °C se vleje do nádoby z pohárového skla a zamíchá míchadlem Ultra-Turrax.
Tavenina S(+)-ibuprofenu se přidá kontinuálním kapáním přičemž se získá produkt s jemnou krystalickou strukturou. Tento je následně sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu. Drcení není nutné. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 28 °C.
Příklad 6
200 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se roztaví podobně jako v příkladu 5, přidá do vody a získá se produkt s jemnou krystalickou strukturou. Přidávání taveniny do vody probíhalo vstřikováním přes ohřívanou trysku.
Vzniklý jemný produkt je následně odfiltrován a sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu. Další drcení není nutné. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 27 °C.
Příklad 7
300,0 g hrubě krystalického S(+)-ibuprofenu se ohřeje v nádobě z pohárového skla, přičemž probíhá míchání míchadlem Ultra-Turrax. Při teplotě produktu 60 °C se účinná látka zcela roztaví.
1,5 kg studené vody o teplotě 20 °C se vleje dovnitř a při míchání vzniká konečný produkt, který je následně odfiltrován a sušen 2 hodiny při 40 °C ve vakuu. Další drcení není nutné. Konečná teplota vody po ztuhnutí taveniny byla 27 °C.
-4CZ 287998 B6
Příklad receptury pro tabletu S(+)-ibuprofenu se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu
Pro výrobu tablety se spolu smíchají následující látky:
S(+)-ibuprofen vyrobený podle příkladu 4 mikrokrystalická celulóza vápenná karboxymethylcelulóza talek
300,0 g
96,0 g
15,0 g
15,0g
Ze směsi se vyrobí tableta přímým slisováním. Hotová tableta má následující parametry:
Hmotnost tablety:
Pevnost v lomu:
Tvar:
Průměr:
Rozpad v H2O (37 °C):
425 mg
107,9 N kulatá, vypouklá mm max. 1:45 min.
Bylo zkoumáno uvolnění účinné látky z takto vyrobené tablety. Jako médium posloužil fosfátový prášek o pH 7,2. Výsledek je vidět z grafu na obr. 1, přičemž na kolmici je uvolněná účinná látka v % a na vodorovné základně je znázorněn čas.
Příklad receptury pro kapsli z tvrdé želatiny se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu
Byly smíchány následující látky:
| S(+)-ibuprofen vyrobený podle příkladu 1 talek | 100,0 g 5,0 g |
Směs se vyznačuje velmi dobrou smáčivostí. Plnění kapslí probíhalo na běžném laboratorním přístroji.
Na každou kapsli bylo použito 190,5 mg plnicí hmoty, což odpovídá 181,5 mg S(+)-ibuprofenu.
Bylo zkoumáno uvolněn účinné látky z takto vyrobené kapsle. Výsledek je vidět z grafu na obr. 2, přičemž na kolmici je uvolněná účinná látka v % a na vodorovné základně je znázorněn čas.
Příklad receptury pro retardovanou tabletu S(+)-ibuprofenu se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu
Pro výrobu tablety se spolu smíchají následující látky:
S(+)-ibuprofen vyrobený podle příkladu 4 hydroxypropylmethylcelulóza montaglykolový vosk vysoce dispergovaný oxid křemíku talek
400,0 mg
40,0 mg
40,0 mg
2,7 mg
33,3 mg
Ze směsi se vyrobí tableta přímým slisováním. Hotová tableta má následující parametry:
Hmotnost tablety: Pevnost v lomu:
516 mg
88,3 N
-5CZ 287998 B6
Tvar: kulatá, vypouklá
Průměr: 11 mm
Bylo zkoumáno uvolnění účinné látky z takto vyrobené tablety. Jako médium posloužil fosfátový prášek o pH 7,2. Zároveň se zkoumala za stejných podmínek vyrobená známá tableta s hrubým krystalem. Výsledek srovnání je vidět z grafu na obr. 3, přičemž na kolmici je uvolněná účinná látka v % a na vodorovné základně je znázorněn čas. Průběh uvolňování účinné látky u tablety se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu je znázorněn plnou čarou, zatímco čárkovaně je znázorněn průběh u známé tablety s hrubým krystalem. Je zřejmé, že průběh retardace u tablety se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu je podstatně příznivější.
Rozpustnost S(+)-ibuprofenu
Byl proveden následující pokus:
Bylo přesně odváženo 400 g S(+)-ibuprofenu a přidáno do 900 ml na 37 °C temperovaného fosfátového prášku o pH 7,2. Po 2, 4, 6, 8, 10 a 12 minutách byl proveden odběr a provedenou určení množství rozpuštěné látky. Pokusy s rozpustností byly provedeny na obvyklém testovacím přístroji pomocí metody podle Paddleho, tzn. šestinásobný odběr.
Získané výsledky byly následovně:
Po vyhodnocení se zjistilo, že způsobem podle vynálezu získaný S(+)-ibuprofen se v prvních minutách rozpouštěl pomaleji než hrubě krystalická látka. Po 10 minutách se jak hrubě krystalický, tak i způsobem podle vynálezu získaný S(+)-ibuprofen zcela rozpustily. Pravděpodobná příčina zpožděného uvolňování je zhutnění krystalu do větších aglomerátů, takže do kontaktu s médiem přichází poměrně menší plocha látky.
Výsledky jsou znázorněny v tabulce na obr. 4, přičemž na kolmici je uvolněná účinná látka v % a na vodorovné základně je znázorněn čas. Průběh uvolňování účinné látky u tablety se zapracovanou účinnou látkou vyrobenou způsobem podle vynálezu je znázorněn plnou čarou, zatímco čárkovaně je znázorněn průběh u známé tablety s hrubým krystalem.
Strukturální charakteristika S(+)-ibuprofenu
Struktury způsobem podle vynálezu zpracovaného S(+)-ibuprofenu a u známým způsobem vyrobeného S(+)-ibuprofenu byly zkoumány pod mikroskopem. Výsledky jsou znázorněny na obr. 5 až 12, přičemž na obr. 5, 7, 9 a 11 jsou znázorněny primární struktury při 80násobném zvětšení, zatímco na obr. 6, 8,10 a 12 je sekundární struktura ve 20násobném zvětšení.
Zjistilo se, že:
a) U hrubě krystalického, běžným způsobem vyrobeného S(+)-ibuprofenu odpovídá primární struktura (obr. 5) sekundární struktuře (obr. 6). Jedná se o sklovitě průhledné sloupovité krystaly s hladkým povrchem. Materiál obsahuje relativně mnoho střepin. Délka jednotlivých krystalů je asi 500 pm, šířka až 150 pm a poměr délky k šířce v průměru 1:3.
b) U podle vynálezu s magnetickým míchadlem získaného S(+)-ibuprofenu podle příkladu 1 se získaly jako primární struktura (obr. 7) nepravidelně tvarované sféroidní krystaly s relativně jednotnou velikostí. Délka těchto krystalů byla asi 60 pm, šířka až 30 pm a poměr délky k šířce v průměru 1:1 až 1:2. Jako sekundární struktura (obr. 8) se vytvořily krystalické aglomeráty s částečně hladkým povrchem. Zčásti jsou jednotlivé krystaly zřetelné. Průměr aglomerátů silně kolísá a je v průměru asi 1,5 mm.
-6CZ 287998 B6
U s použitím Ultra-Turrax míchadla získaného S(+)-ibuprofenu.podle příkladu 2 se získaly jako primární struktura (obr. 9) nepravidelně tvarované sféroidní krystaly s relativně jednotnou velikostí. Délka těchto krystalů byla až 50 pm, šířka až 20 pm a poměr délky k šířce v průměru 1:1. Jako sekundární struktura (obr. 10) se vytvořily krystalové aglomeráty se silně strukturovaným povrchem. Průměr aglomerátů kolísá málo a je asi 1,0 mm.
Při použití vápenné karboxymethylcelulózy jako pomocné látky při výrobě S(+)-ibuprofenu podle příkladu 3 se získaly jako primární struktura (obr. 11) nepravidelně tvarované sféroidní krystaly s relativně jednotnou velikostí. Délka těchto krystalů byla až 50 pm, šířka až 30 pm a poměr délky k šířce v průměru 1:1. Jako sekundární struktura (obr. 12) se vytvořily zčásti výrazné krystalové aglomeráty s mnoha jednotlivými krystaly. Převládal lesklý povrch. Průměr aglomerátů je asi 1,0 mm.
Identifikace způsobem podle vynálezu zapracovaného S(+)-ibuprofenu v pevných lékárenských formách (tablety, dražé, kapsle)
Rozdíly ve tvaru a velikosti krystalů obvykle vyrobených hrubých krystalů a způsobem podle vynálezu získaného S(+)-ibuprofenu jsou o to zřetelnější, že je (v závislosti na množství pomocných látek) možná relativně jistá identifikace účinné látky. Zpravidla bývá obsah S(+)ibuprofenu stále velmi vysoký, takže je nutné určení hlavní součásti lékárenské formy. K tomu se šetrně zbrousí povrchy tablet, dražé nebo kapslí a získaný prášek se pozoruje pod mikroskopem.
Na obr. 13 a 14 je vidět vzorek obvyklým způsobem vyrobené hrubě krystalické účinné látky (obr. 13) a látky získané způsobem podle vynálezu (obr. 14), vždy v asi 90násobném zvětšení.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu, vyznačující se tím, že se roztavený, hrubě krystalický S(+)-ibuprofen disperguje do chladicí tekutiny, ve které se nerozpustí, ale zchladí za vzniku jemně krystalické primární struktury, načež se produkt přefiltruje a vysuší ve formě vzniklých aglomerátů jako nově vzniklý sekundární produkt.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztavený S(+)-ibuprofen se přidá do chladicí tekutiny za stálého míchání.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že míchání probíhá za vysokých otáček.
- 4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že roztavený S(+)- ibuprofen se do chladicí tekutiny přidá v jednom souvislém proudu.
- 5. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že roztavený S(+)- ibuprofen se do chladicí tekutiny přidá vstřikováním při jeho současném ohřevu.
- 6. Způsob podle jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že taviči teplota S(+)-ibuprofenu je až 62 °C.
- 7. Způsob podle jednoho z nároků laž6, vyznačující se tím, že krystalický produkt se suší při teplotě nejvýše 40 °C.-7CZ 287998 B6
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím., že kiystalický produkt se suší ve vakuu.
- 9. Způsob podle jednoho z nároků laž8, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr mezi S(+)-ibuprofenem a chladicí tekutinou je 1:3 až 1:7.
- 10. Způsob podle jednoho z nároků laž9, vyznačující se tím, že chladicí tekutinou, ve které se hrubě kiystalický S(+)-ibuprofen nerozpustí, je studená voda.
- 11. Způsob podle jednoho z nároků lažlO, vyznačující se tím, že do vody se přidá alespoň jedna organická kapalina, jako je metanol a etanol, přičemž parametry, zvláště teplota přidané kapaliny a/nebo množství nasazeného S(+)-ibuprofenu, jsou zvoleny tak, aby nedošlo k jeho podstatnějšímu rozpuštění.
- 12. Způsob podle jednoho z nároků lažll, vyznačující se tím, že do roztaveného S(+)-ibuprofenu se přidají prostředky urychlující rozpad, jako jsou příčně síťovaná karboxymethylcelulóza, příčně síťovaný polyvinylpyrrolidon nebo mikrokrystalická celulóza a/nebo pojivo jako jsou deriváty celulózy, zvláště hydroxypropylmethylcelulóza.
- 13. Částice S(+)-ibuprofenu vyrobitelné způsobem podle jednoho z nároků 1 až 12, a sestávající z krystalů s jemnou primární krystalickou strukturou, aglomerovaných do aglomerátů jakožto sekundární struktury.
- 14. Použití částic S(+)-ibuprofenu vyrobených způsobem podle nároků 2 až 13, k výrobě farmaceutického prostředku pro přímé podávání, které jsou zvláště ve formě tablet nebo kapslí obalených v tvrdé želatině.
- 15. Použití částic S(+)-ibuprofenu podle nároku 14 pro výrobu tablet se zpožděným uvolňováním účinné látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0015894A AT401871B (de) | 1994-01-28 | 1994-01-28 | Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ213196A3 CZ213196A3 (en) | 1996-10-16 |
| CZ287998B6 true CZ287998B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=3483086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962131A CZ287998B6 (cs) | 1994-01-28 | 1995-01-26 | Způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5869101A (cs) |
| EP (1) | EP0741565B1 (cs) |
| JP (1) | JP2840132B2 (cs) |
| AT (2) | AT401871B (cs) |
| AU (1) | AU689531B2 (cs) |
| CA (1) | CA2181810C (cs) |
| CZ (1) | CZ287998B6 (cs) |
| DE (1) | DE59508198D1 (cs) |
| DK (1) | DK0741565T3 (cs) |
| ES (1) | ES2146744T3 (cs) |
| FI (1) | FI112030B (cs) |
| GR (1) | GR3033841T3 (cs) |
| HU (1) | HU217798B (cs) |
| NO (1) | NO313982B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ278551A (cs) |
| PL (1) | PL179095B1 (cs) |
| PT (1) | PT741565E (cs) |
| SI (1) | SI9520030A (cs) |
| SK (1) | SK282433B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995020382A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI225402B (en) | 1996-03-13 | 2004-12-21 | Biochemie Gmbh | Auxiliary-free agglomerates |
| GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
| IT1301966B1 (it) | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
| AU3817300A (en) | 1999-04-01 | 2000-08-01 | Dsm N.V. | Agglomerates by crystallisation |
| EP1235558B1 (en) * | 1999-12-09 | 2006-05-03 | The Boots Company PLC | Compressed tablet composition comprising a nsaid |
| KR100700721B1 (ko) * | 2000-09-08 | 2007-03-27 | 지상철 | 안정성 및 용출율이 향상된 ｓ(+)-이부프로펜의 정제 |
| GB0113839D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| ES2600577T3 (es) * | 2003-12-04 | 2017-02-09 | Bend Research, Inc. | Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| AU2004294817B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-01-25 | Pfizer Products Inc. | Method for making pharmaceutical multiparticulates |
| WO2005053651A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| BRPI0416535A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | processo de congelamento por vaporização empregando um extrusor para preparar composições de azitromicina de multiparticulado contendo preferivelmente um poloxámero e um glicerìdeo |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| CN1889933A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 由基于液体的工艺制备的阿奇霉素多颗粒剂型 |
| CZ297830B6 (cs) * | 2005-08-30 | 2007-04-11 | I.Q.A., A. S. | Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující |
| CN105963259A (zh) * | 2016-05-25 | 2016-09-28 | 山东理工大学 | 一种采用常压过滤制备布洛芬微球的方法 |
| CN109956860B (zh) * | 2019-03-08 | 2022-03-01 | 天津大学 | 一种布洛芬球形晶体的制备方法 |
| CN110041191A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-07-23 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 一种培比洛芬的纯化方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4086346A (en) * | 1974-04-06 | 1978-04-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Preparation of melt-sprayed spherical phenacetin granules |
| JPS52111533A (en) * | 1976-03-12 | 1977-09-19 | Kanebo Ltd | Preparation of fine powder of ibuprophene |
| US4476248A (en) * | 1983-02-28 | 1984-10-09 | The Upjohn Company | Crystallization of ibuprofen |
| US4609675A (en) * | 1984-08-17 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing |
| DE3669103D1 (de) * | 1986-11-14 | 1990-04-05 | Puetter Medice Chem Pharm | Ibuprofen enthaltendes arzneimittel. |
| GB8716975D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5198568A (en) * | 1988-04-07 | 1993-03-30 | Sepracor, Inc. | Compounds useful in enzymatic resolution systems and their preparation |
| DE3833446A1 (de) * | 1988-10-01 | 1990-04-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von arzneimittelwirkstoff-partikeln mit verbesserten fliess-, lager- und formulierungseigenschaften sowie arzneimittel, die diese arzneimittelwirkstoff-partikeln enthalten |
| DE3833448A1 (de) * | 1988-10-01 | 1990-04-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur gewinnung von ibuprofen fuer die direkttablettierung |
| KR0132576B1 (ko) * | 1988-10-05 | 1998-04-17 | 로렌스 티. 웰츠 | 항-용매 내로의 침전을 통한 미분 고형물 결정 분말의 제조 방법 |
| JPH082781B2 (ja) * | 1988-10-18 | 1996-01-17 | 嘉明 川島 | 中空顆粒状医薬及びその製法 |
| US5104656A (en) * | 1989-06-16 | 1992-04-14 | Seth Pyare L | Percutaneous treatment with a high potency non-steroidal anti-inflammatory agent |
| JP3167327B2 (ja) * | 1990-11-19 | 2001-05-21 | アルベマール・コーポレーシヨン | 結晶性イブプロフェンの流れ特性を改良する方法 |
| DE4122591C1 (en) * | 1991-07-08 | 1993-02-18 | Roland 8012 Ottobrunn De Bodmeier | Producing microcapsules of water insoluble polymer and active agent - includes dissolving or dispersing active agent in aq. polymer contg. gellable assistants |
| US5191114A (en) * | 1991-10-09 | 1993-03-02 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen |
| DE4140179C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
-
1994
- 1994-01-28 AT AT0015894A patent/AT401871B/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-26 NZ NZ278551A patent/NZ278551A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 JP JP7519783A patent/JP2840132B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-26 CA CA002181810A patent/CA2181810C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-26 SK SK964-96A patent/SK282433B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 SI SI9520030A patent/SI9520030A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 DK DK95906207T patent/DK0741565T3/da active
- 1995-01-26 EP EP95906207A patent/EP0741565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 WO PCT/AT1995/000014 patent/WO1995020382A1/de active IP Right Grant
- 1995-01-26 DE DE59508198T patent/DE59508198D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 PL PL95315655A patent/PL179095B1/pl unknown
- 1995-01-26 ES ES95906207T patent/ES2146744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 AU AU14499/95A patent/AU689531B2/en not_active Ceased
- 1995-01-26 US US08/682,515 patent/US5869101A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 HU HU9602013A patent/HU217798B/hu unknown
- 1995-01-26 AT AT95906207T patent/ATE191848T1/de active
- 1995-01-26 CZ CZ19962131A patent/CZ287998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 PT PT95906207T patent/PT741565E/pt unknown
-
1996
- 1996-07-15 NO NO19962966A patent/NO313982B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 FI FI962866A patent/FI112030B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401542T patent/GR3033841T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI962866L (fi) | 1996-07-16 |
| ATA15894A (de) | 1996-05-15 |
| ATE191848T1 (de) | 2000-05-15 |
| NO962966L (no) | 1996-07-15 |
| ES2146744T3 (es) | 2000-08-16 |
| WO1995020382A1 (de) | 1995-08-03 |
| EP0741565B1 (de) | 2000-04-19 |
| AU689531B2 (en) | 1998-04-02 |
| NO313982B1 (no) | 2003-01-13 |
| HUT74853A (en) | 1997-02-28 |
| PL315655A1 (en) | 1996-11-25 |
| SK282433B6 (sk) | 2002-02-05 |
| JPH09503522A (ja) | 1997-04-08 |
| SI9520030A (en) | 1996-12-31 |
| HU217798B (hu) | 2000-04-28 |
| DE59508198D1 (de) | 2000-05-25 |
| NO962966D0 (no) | 1996-07-15 |
| EP0741565A1 (de) | 1996-11-13 |
| FI112030B (fi) | 2003-10-31 |
| US5869101A (en) | 1999-02-09 |
| FI962866A0 (fi) | 1996-07-16 |
| HU9602013D0 (en) | 1996-09-30 |
| DK0741565T3 (da) | 2000-09-04 |
| CA2181810C (en) | 2000-10-24 |
| AT401871B (de) | 1996-12-27 |
| SK96496A3 (en) | 1997-01-08 |
| NZ278551A (en) | 1997-10-24 |
| CZ213196A3 (en) | 1996-10-16 |
| PL179095B1 (pl) | 2000-07-31 |
| JP2840132B2 (ja) | 1998-12-24 |
| GR3033841T3 (en) | 2000-10-31 |
| PT741565E (pt) | 2000-09-29 |
| AU1449995A (en) | 1995-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287998B6 (cs) | Způsob výroby částic S(+)-ibuprofenu | |
| IE913592A1 (en) | Solvent-free pharmaceutical formulation to be administered orally having delayed release of active ingredient and process for its preparation | |
| SK13312001A3 (sk) | Spôsob prípravy stabilnej nehygroskopickej soli L(-)-karnitínu, granulát alebo prášok s obsahom kyslého fumarátu L(-)-karnitínu | |
| JPH11152227A (ja) | フェノフィブレートを含んで成る改良された薬理組成物 | |
| AT3413U2 (de) | Arzneimittel mit kontrollierter freisetzung von tramadol | |
| CS247079B2 (en) | Production method of the divisable tablet with retarded realising of its effective substance | |
| EP0239172B1 (en) | Improved spray dried lactose and process for preparing the same | |
| EP0841062B1 (en) | Process for producing a granular preparation | |
| DE2057239B2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines stabilen Antischaummittel | |
| KR20030024833A (ko) | 시탈로프람을 함유하는 약학 조성물 | |
| CZ88899A3 (cs) | Způsob výroby farmaceutických lékových forem | |
| JP2002511413A (ja) | カルベジロール製剤 | |
| JP2002516255A (ja) | カタツムリの駆除剤および駆除方法 | |
| Gahoi et al. | Influence of novel ‘dispersed fusion technique’on dissolution and pharmacotechnical properties of pharmaceutical solid dispersion | |
| CN115957238B (zh) | 一种磷酸钠盐颗粒剂的制备方法 | |
| JPH11343187A (ja) | 粒状水酸化苦土肥料及びその製造法 | |
| CN108272931A (zh) | 一种甘铋镁复方药物及其制备方法 | |
| JPS61212533A (ja) | ２−ヒドロキシナフタリン−３−カルボン酸の顆粒の製造法 | |
| CA2227443C (en) | Granular preparation and producing process thereof | |
| KR100319338B1 (ko) | 반도체 칩 성형용 에폭시 수지 밀봉 재료 및 그 제조 방법 | |
| HK1008491B (en) | Process for producing a granular preparation | |
| EP0131950A2 (de) | Schnell resorbierbare Zubereitung von Glibenclamid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120126 |