SI9520030A

SI9520030A - Process for producing s(+)- ibuprofen-particles

Info

Publication number: SI9520030A
Application number: SI9520030A
Authority: SI
Inventors: Torsten Moeller; Gerhard Hantich; Ernst Hesse
Original assignee: Gebro Broschek Gmbh
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-26
Publication date: 1996-12-31
Also published as: NO962966D0; EP0741565B1; ATE191848T1; GR3033841T3; WO1995020382A1; PT741565E; SK282433B6; HU9602013D0; DK0741565T3; PL179095B1; HU217798B; SK96496A3; CZ287998B6; AU689531B2; FI112030B; ATA15894A; US5869101A; EP0741565A1; FI962866A; FI962866A0

Description

GEBRO Broschek Gesellschaft m.b.H.

Postopek za pripravo S(+)-ibuprofenskih delcev

Izum se nanaša na postopek za pripravo S(+)-ibuprofenskih delcev z izboljšanimi lastnostmi tečenja, zlasti za polnjenje v kapsule ali za stiskanje v tablete.

Znano je, da sta velikost delcev in kristalna oblika odločujoča parametra za farmacevtsko-tehnološke lastnosti racemnega oz. optično čistega ibuprofena. Prav tako je znano, da ima ibuprofen, dobljen po različnih reakcijskih poteh, iglasto oblikovane kristale, ki imajo zelo slabe lastnosti tečenja oz. lastnosti sipanja. Zaradi teh razlogov prihaja pri galenski predelavi do težav npr. pri stiskanju v tablete ali pri pripravi kapsul. Te težave so poskušali premostiti tako, da so racemni ibuprofen obdelali s prekristalizacijo (EP-A 120.587, WO 90/03782, WO 92/08686) ali s postopkom taljenja (EP-A-362.728). Prvo navedeni način obdelave pogojuje uporabo organskih topil, kar je zaradi ekoloških razlogov pogosto problematično. Tej pomankljivosti se pri drugoimenovanemu načinu obdelave sicer izognemo, vendar pa zahteva tam opisano ravnanje povišane aparativne izdatke, saj racemat stalijo in takoj nato na kontaktni površini ohladijo. Dobijo luskaste tvorbe, ki jih je potrebno pod posebnimi mlelnimi pogoji zdrobiti. S tem pogojen aparaturni izdatek je prevelik, da bi lahko delali ekonomično.

Poleg tega, da ima S(+)-ibuprofen, katerega farmacevtska učinkovitost daleč presega tisto od racemata, ne le znatno nižje tališče (50-54 °C) v primerjavi z racematom (75-78 °C), ampak ima tudi povsem drugačne fizikalne lastnosti, npr. drugačno obnašanje pri raztapljanju v običajnih topilih, tako da izvedba zgoraj navedenih postopkov za S(+)-ibuprofen tudi zaradi teh razlogov ni možna.

Izum si postavlja za nalogo izvesti postopek za pripravo S(+)-ibuprofenskih delcev z z

izboljšanimi lastnostmi tečenja, zlasti za polnjenje v kapsule ali za stiskanje v tablete, ki deluje ekonomično in ki ga je zatorej možno izvesti v velikem merilu ekonomično in brez bistvene uporabe organskih topil in s tem brez obremenitve okolja, ki potrebuje majhen aparaturni strošek in omogoča tudi kontinuirni postopek. Izum rešuje to nalogo tako, da grobokristalinični S(+)-ibuprofen stalimo in ga nato v staljenem stanju fino porazdelimo v ne-topilu, prednostno hladni vodi in za doseganje drobnokristalinične primarne strukture na hitro ohladimo, nakar v aglomeratih kot sekundarni strukturi, izpadli produkt odfiltriramo in posušimo. Nenaden padec temperature, ki je posledica delovanja ne-topila na staljeni S(+)-ibuprofen, ima za posledico strditev staljene aktivne snovi in izkristalizacijo delcev v obliki, ki je na presenetljiv način zelo podobna granulatni obliki. Tu je predvsem presenetljivo, da nastane primarna struktura v obliki nepravilno oblikovanih kristalitov, katerih razmerje dolžina proti širini ne gre preko okoli 1:2. Ti kristaliti aglomerirajo v sekundarno strukturo v obliki zrnc, v splošnem s premerom pod 1 mm, ki so v bistvu sferoidni in imajo zato dobro sposobnost sipanja. Tovrstne delce lahko direktno z običajnimi pomožnimi snovmi stisnemo v tablete oz. izvedemo lahko natančno doziranje za pripravo tablet, kapsul ali drugih galenskih oblik. Drobljenje dobljenih zrnc praviloma ni potrebno, le tam, kjer je bistvena v bistvu enotna velikost zrnc, je lahko v danem primeru potrebno klasiranje, npr. s sejanjem.

Postopek v smislu izuma lahko izvedemo brez organskih topil, s čimer se izognemo vsakršnim problemom okolja. Ima visok izkoristek, ki lahko leži preko 99 % in ima v primerjavi s postopki, ki delujejo z uporabo organskih topil, višjo pretočnost. Poraba aparatur in časa je v primerjavi z vsemi zgoraj omenjenimi postopki bistveno nižja. Nadalje obstaja možnost, da vplivamo na velikost zrn produkta z variabilnimi parametri postopka, k čemur se bomo bliže vrnili še kasneje. Postopek v smislu izuma lahko izvedemo tako šaržno, kot tudi kontinuirno in izvedemo ga lahko neposredno po običajni pripravi optično čistega S(+)-ibuprofena iz racemata oz. po tam običajnem končnem koraku čiščenja s pomočjo kristalizacije iz heksana. Tržno običajen S(+)-ibuprofen ima praviloma minimalno vsebnost okoli 98 %, nebistveni deleži R(-)-ibuprofena pa pri postopku v smislu izuma ne delujejo moteče. Prednosti postopka v smislu izuma in z njim pripravljenih produktov se kažejo tem bolj izrazito, kolikor bolj čista je izhodna substanca.

Nadalje je pri postopku v smislu izuma ugodno, da dobljeni produkt omogoča zmanjšanje količine pomožnih snovi za nadaljnjo galensko obdelavo, kar ima za posledico večjo raznovrstnost galenskih možnostih.

Razlog, zakaj pri postopku v smislu izuma dobimo granulatu podobne delce, pri čemer razmerje dolžine proti širini delcev, ki nastanejo iz kristalitov, ne odstopa bistveno od 1:1, še ni raziskan. Predvidevamo lahko, daje bistveni faktor močan strig, ki učinkuje na ne-topilo, saj obseg striga zagotovo odločilno določa velikost zrn in s tem hitrost raztapljanja oborjenih S(+)-ibuprofenskih aglomeratov, tako da je z obsegom striga možna naravnava na vsakokrat potrebne parametre, prav tako kot tudi gibanja ne-topila zaradi hitrejše porazdelitve dodanega staljenega S(+)-ibuprofena. Pri postopku v smislu izuma zato prednostno postopamo tako, da staljeni S(+)ibuprofen dodamo k ne-topilu ob močnem mešanju. Kot smo omenili, uporaba močnega mešanja, kakor tudi obseg striga, odločilno določata velikost zrn izpadlega S(+)-ibuprofena. Za postopek mešanja je ugodna uporaba hitro vrtečih orodij (npr. uporaba Ultra-Turrax-a ali turbo mešala), saj lahko na ta način dosežemo majhne velikosti zrn aglomerata in s tem si lahko prihranimo sledeče mehansko drobljenje dobljenega produkta. Temperatura taljenja znaša v okviru postopka v smislu izuma do 62 °C. Pri tej temperaturi je S(+)-ibuprofen popolnoma staljen kot tako imenovan Bulk Ware.

Dokončno sušenje izkristaliziranega produkta poteka pri maksimalno 40 °C, da preprečimo ponovno taljenje S(+)-ibuprofena. Sušenje izvedemo smiselno v omari s pladnji pod vakuumom. Vakuumsko sušenje je Še posebno ugodno, saj z njim lažje preprečimo ponovno taljenje.

Pri ovrednotenju izvedenih raziskav seje izkazalo, da znaša uporabljena količina netopila v masnih odstotkih smiselno 3- do 7-kratno količino v masnih odstotkih uporabljenega S(+)-ibuprofena, prednostno 5-kratno količino. Bistveno povišanje deleža vode preko te prednostne vrednosti ne izboljša lastnosti produkta. Te majhne količine uporabljenega hladnega ne-topila omogočajo večje šarže kot pri postopku z uporabo organskih topil. Uporaba hladne vode kot ne-topila je najbolj smiselna, za postopek hitrega ohlajanja pa lahko uporabimo tudi druga znana ne-topila, npr. zmesi vode z deležem malo odstotkov organske tekočine, kot metanola, etanola, itd., pri čemer moramo tekom postopka izbrati zlasti temperaturo uporabljenega netopila in oz. ali količino uporabljene aktivne snovi tako, da ne pride do bistvenega raztapljanja aktivne snovi, t.j., da se pri pogojih postopka ohrani moč ne-topnosti zmesi hitro hladilnega sredstva za ibuprofen oz. da le-ta ni znatno okrnjena. Izraz ne-topilo naj bi pomenil, da je dopustno raztapljanje nebistvenih deležev aktivne snovi.

Z uporabo različnih pomožnih snovi, npr. pomožnih dezintegracijskih snovi ali veziv, lahko vplivamo na parametre postopka galenike. Tekom raziskav se je presenetljivo pokazalo, da z uporabo S(+)-ibuprofena, pripravljenega v smislu izuma, ni brez problemov možno rešiti le neposrednega stiskanja tablet s hitrim sproščanjem, torej brez potratnih korakov granuliranja, ampak tudi pripravo oralnih dajalnih oblik z zadrževanim sproščanjem aktivne snovi, npr. tablet z zakasnjenim sproščanjem. Predvidevamo lahko, da ima drobno kristalinična oblika dobljenih kristalitov pri aglomeriranju v sferoidne delce sekundarne strukture za posledico gostejše zlaganje teh delcev, tako da se topnost delcev aktivne snovi z zmanjšanjem proste površine zniža. S tem se izrazi prednost, da ni potrebna nobena posebna matrica, da bi dobili zavirano delovanje galenskih produktov. S tem se poveča tudi obsežnost galenskih možnosti.

V danem primeru lahko k talini S(+)-ibuprofena dodamo pomožna dezintegracijska sredstva npr. premreženo karboksimetilcelulozo, premrežen polivinilpirolidon ali mikrokristalinično celulozo, da dosežemo hitrejše raztapljanje z namenom hitrejšega sproščanja aktivne snovi. Prav tako lahko uporabimo tudi običajna veziva, npr. celulozne derivate, zlasti hidroksipropilmetilcelulozo.

V nadaljevanju bomo opisali postopek v smislu izuma s pomočjo nekaj primerov:

Primer 1

100,0 g grobokristaliničnega S(+)-ibuprofena segrejemo v posodi iz nerjavnega jekla s pomočjo grelne plošče. Pri temperaturi produkta 60 °C je aktivna snov popolnoma staljena.

500,0 g hladne vode (sobna temperatura približno 20 °C) damo v ustrezno posodo (stekleno čašo) in mešamo z magnetnim mešalom.

Talino S(+)-ibuprofena dodamo na en mah ob nadaljevanju mešanja k vodi. Po kratkem času se tvori trden produkt v obliki granulata, ki ga takoj nato s pomočjo ustreznega filtra ločimo od vodne faze. Končni produkt sušimo 2 uri pri 40 °C pod vakuumom in nato presejemo skozi 1,25 mm-Frewitt sito. (Končna temperatura vode po izvedenem strjevanju taline je znašala 27 °C).

Primer 2

100,0 g grobokristaliničnega S(+)-ibuprofena izkristaliziramo ustrezno primeru 1 v 500,0 g hladne vode. Namesto turbo mešala uporabimo Ultra-Turrax mešalo. Nastali produkt sušimo 2 uri pri 40 °C pod vakuumom. Dokončno drobljenje oz. sejanje ustrezno primeru 1 ni potrebno, saj znaša premer delcev pod 1,25 mm. (Končna temperatura vode: 27 °C).

Primer 3

120,0 g grobokristaliničnega S(+)-ibuprofena ustrezno primeroma 1 in 2 stalimo in v talino ob mešanju z magnetom dispergiramo 13,0 g kalcijeve karboksimetilceluloze. Disperzijo takoj nato na en mah vlijemo k 800 g hladne vode ob mešanju z UltraTurrax-om. Nadaljnji delovni koraki ustrezajo primeru 2. Tudi tu zaradi majhne velikosti aglomeratov ni potrebno nadaljnje drobljenje in sejanje. (Končna temperatura vode: 23 °C).

Primer 4 kg grobokristaliničnega S(+)-ibuprofena segrejemo v posodi iz nerjavnega jekla s pomočjo grelne plošče. Pri temperaturi produkta 62 °C je aktivna snov popolnoma staljena.

kg vode (približno 20 °C) damo v 150 1 Nirosta (nerjavno) posodo in mešamo s turbo mešalom. Talino S(+)-ibuprofena na en mah vlijemo v vodo, po 20 sekundah izkristalizira produkt, ki ga odfiltriramo in pri 40 °C sušimo 2 uri pod vakuumom.

Nato končni produkt presejemo skozi 1,25 mm Frewitt sito. (Končna temperatura vode: 26 °C).

Primer 5

200 g grobokristaliničnega S(+)-ibuprofena segrejemo v posodi iz nerjavnega jekla s pomočjo grelne plošče, pri temperaturi produkta približno 60 °C je aktivna snov popolnoma staljena.

1000 g vode (približno 20 °C) damo v stekleno čašo in mešamo z Ultra-Turrax-om.

Takoj nato dodamo kontinuirno, po kapljicah, talino S(+)-ibuprofena, pri čemer izkristalizira fin produkt. Tega sušimo pri 40 °C 2 uri pod vakuumom. Drobljenje ni potrebno. (Končna temperatura vode: 28 °C).

Primer 6

200 g grobokristaliničnega S(+)-ibuprofena ustrezno primeru 5 stalimo in z dodatkom v hladno vodo izkristaliziramo. Vnos taline v ne-topilo izvedemo z vprševanjem s pomočjo ogrevane šobe.

Nastali fini produkt odfiltriramo in pri 40 °C posušimo pod vakuumom. Nadaljnje drobljenje ni potrebno. (Končna temperatura vode: 27 °C).

Primer 7

300 g grobokristaliničnega S(+)-ibuprofena stalimo v stekleni čaši (pri temperaturi produkta 60 °C) in mešamo z Ultra-Turrax-om. Nato na en mah dodamo 1,5 kg vode (20 °C); ob nadaljevanem mešanju izpade fin produkt, ki ga odfiltriramo in pri 40 °C sušimo 2 uri pod vakuumom. Nadaljnje drobljenje ni potrebno. (Končna temperatura vode: 27 °C).

Primer recepture za S(+)-ibuprofensko tableto z aktivno snovjo obdelano v smislu izuma (Podatki v mg/tableto)

Za izdelavo tablete smo medsebojno zmešali naslednje sestavine:

S(+)-ibuprofen pripravljen po primeru 4 mikrokristalinična celuloza kalcijeva karboksimetilceluloza smukec

300,0

96,0

15,0

Iz zmesi smo z direktnim stiskanjem izdelali tableto. Gotova tableta je imela naslednje podatke:

masa tablete 426 mg prelomna trdnost 107,9 N (11 kp) oblika: okrogla, izbočena premer: 11 mm razpad v Η_?Ο (37 °C): maks. 1:45 min

Raziskali smo sproščanje aktivne snovi iz tako pripravljenih tablet. Kot medij je služil fosfatni pufer pH 7,2. Rezultat je predstavljen v obliki diagrama na sl. 1, pri čemer je na ordinato naneseno sproščanje aktivne snovi v % in na absciso čas v minutah.

Primer recepture za trdo želatinsko kapsulo z aktivno snovjo obdelano v smislu izuma (Nastavek: 105 g)

Zmešali smo naslednje sestavine:

S(+)-ibuprofen pripravljen po primeru 1 100,0 g smukec 5,0 g

Zmes seje odlikovala z zelo dobro sipkostjo. Polnjenje kapsul smo izvedli na običajni laboratorijski napravi.

Na kapsulo smo uporabili 190,5 mg mase za polnjenje kapsul, kar ustreza 181,5 mg S(+)-ibuprofena.

Na tako pripravljenih kapsulah smo raziskali sproščanje aktivne snovi. Rezultati so predstavljeni na diagramu na sl. 2, pri čemer je na ordinato nanesena sproščena aktivna snov v % in na absciso čas v minutah.

s

Primer recepture za S(+)-ibuprofensko tableto z zaviranim sproščanjem z aktivno snovjo obdelano v smislu izuma (Podatki v mg/tableto)

Zmešali smo naslednje sestavine:

S(+)-ibuprofen pripravljen po primeru 4 400,0 hidroksipropilmetilceluloza 40,0 gorski glikolni vosek 40,0 visokodisperzni silicijev dioksid 2,7 smukec 33,3

Iz zmesi smo z direktnim stiskanjem izdelali tablete, ki so imele naslednje lastnosti:

masa tablete 516,0 mg prelomna trdnost 88,25 N (9 kp) oblika: okrogla, izbočena premer: 11 mm

Tako pripravljene tablete smo raziskali glede na sproščanje aktivne snovi, pri čemer smo kot medij uporabili fosfatni pufer pH 7,2. Pod enakimi pogoji smo preiskali tablete po identični recepturi z grobokristalinično, na običajen način pripravljeno aktivno snovjo. Dobljeni rezultati so v diagramu na sl. 3, v katerem je na ordinati podana sproščena aktivna snov v % in na abscisi čas v urah. Tablete, pripravljene z aktivno snovjo obdelano v smislu izuma, so dale potek sproščanja predstavljen s polno črto, v nasprotju z njo pa je potek sproščanja primerjalnih tablet, pripravljenih z grobo kristalinično aktivno snovjo, predstavljen s črtkano črto. Očitno je, da je zaviralno obnašanje tablet, dobljenih z aktivno snovjo obdelano v smislu izuma, znatno bolj ugodno.

Obnašanje S(+)-ibuprofena pri raztapljanju

Uporabili smo naslednje preizkuševalno zaporedje:

400 mg S(+)-ibuprofena smo natančno stehtali in dali v 900 ml temperiranega fosfatnega pufra (37 °C) pH 7,2. Po 2, 4, 6, 8, 10 in 12 minutah smo vsakokrat odvzeli vzorec in takoj nato določili raztopljeno aktivno snov. Poizkuse raztapljanja smo izvedli na običajni testni aparaturi s pomočjo metode z lopatico (Paddle-Methode) (6kratna določitev).

Dobili smo naslednje rezultate:

Ovrednotenje raziskav je pokazalo, da se S(+)-ibuprofen obdelan v smislu izuma v prvih minutah v mediju raztaplja nekoliko počasneje, kot grobokristalinična aktivna snov. Po okoli 10 minutah je tako grobo kristalinični, kot tudi S(+)-ibuprofen obdelan v smislu izuma, popolnoma raztopljen. Verjetni razlogi tega upočasnjenega obnašanja raztapljanja je skepitev kristalitov v večje aglomerate, tako da je primerjalno manjša površina aktivne snovi v stiku z medijem.

Rezultati so predstavljeni na diagramu na sl. 4, v katerem je na ordinato nanesena raztopljena aktivna snov v % in na absciso čas v minutah. S polno črto predstavljen potek ustreza S(+)-ibuprofenu obdelanem v smislu izuma, nasprotno pa s črtkano črto predstavljen potek ustreza grobo kristaliničnemu, na običajen način pripravljenemu S(+)-ibuprofenu.

Karakterizacija strukture Sf+j-ibuprofena

Strukturi S(+)-ibuprofena obdelanega na način v smislu izuma in na običajen način pripravljenega S(+)-ibuprofena smo preiskali pod mikroskopom. Rezultati so predstavljeni v sl. 5 do 12, pri čemer je na sl. 5, 7, 9 in 11 vsakokrat predstavljena primarna struktura v okoli 80-kratni povečavi, na sl. 6, 8, 10 in 12 pa sekundarna struktura v okoli 20-kratni povečavi.

Razvidno je:

1. Za grobo kristalinični, na običajen način obdelan S(+)-ibuprofen:

Primarna struktura (sl. 5) ustreza sekundarni strukturi (sl. 6). Gre za steklaste prozorne kristale z izgledom v obliki stebrov, ki imajo gladko površino. Material vsebuje relativno veliko drobirja. Dolžina posameznih kristalov znaša do 500 μ,ηι, širina do 150 μτη, razmerje dolžine proti širini je v povprečju približno 1:3.

2. S(+)-ibuprofen obdelan v smislu izuma po primeru 1 s pomočjo magnetnega mešala:

Kot primarno strukturo (sl. 7) dobimo nepravilno oblikovane sferoidne kristalite z razmeroma enotno velikostjo. Dolžina teh kristalov znaša do 60 μτη, širina do 30 μ,ηι, razmerje dolžine proti širini je v povprečju 1:1 do 1:2.

Kot sekundarna struktura (sl. 8) se kažejo kristalitni aglomerati z delno gladkimi površinami. Delno lahko razpoznamo posamezne kristalite. Premer aglomeratov močno niha in znaša do okoli 1,5 mm.

3. S(+)-ibuprofen obdelan v smislu izuma po primeru 2 s pomočjo UltraTurrax-a:

Primarna struktura (sl. 9) kaže neenakomerno oblikovane sferoidne kristalite z razmeroma enotno velikostjo. Dolžina znaša do 50 μ,πι, širina do 20 /xm, razmerje dolžine proti širini je v povprečju približno 1:1.

Kot sekundarno strukturo (sl. 10) dobimo kristalitno aglomeracijo z močno strukturirano površino. Premer aglomeratov niha razmeroma malo, znaša do 1,0 mm.

4. S(+)-ibuprofen obdelan v smislu izuma po primeru 3 s kalcijevo karboksimetilcelulozo kot pomožno snovjo:

Kot primarno strukturo (sl. 11) dobimo nepravilno oblikovane sferoidne kristalite z razmeroma enotno velikostjo. Dolžina teh kristalitov znaša do 50 μτη, širina do 30 μτη, razmerje dolžine proti širini je v povprečju 1:1.

Kot sekundarno strukturo (sl. 12), dobimo le delno izraženo kristalitno aglomeracijo z mnogimi posameznimi kristaliti. Prevladujejo gladke sijoče površine. Premer aglomeratov znaša 1,5 mm.

Identifikacija S(+)-ibuprofena obdelanega v smislu izuma v trdnih zdravilnih oblikah (tabletah, dražejih, kapsulah).

Razlike v kristalni obliki in velikosti običajnega grobo kristaliničnega S(+)ibuprofena in S(+)-ibuprofena v smislu izuma so velike, tako da je (v odvisnosti od uporabljenih pomožnih snovi) možna razmeroma zanesljiva identifikacija geneze aktivne snovi. Praviloma bo vsebnost S(+)-ibuprofena vedno zelo visoka, tako da je potrebna le presoja glavne sestavine zdravilne oblike. Za to tableto oz. draže oz. vsebino kapsule s pomočjo možnarja in pestila dobro stremo in nastali prah opazujemo pod mikroskopom.

Sl. 13 in 14 kažeta po en vzorec z na običajen način obdelano grobo kristalinično aktivno snovjo (sl. 13) in z aktivno snovjo obdelano v smislu izuma (sl. 14), vsakokrat v okoli 90-kratni povečavi.

Claims

Patentni zahtevki

1. Postopek za pripravo S(+)-ibuprofenskih delcev z izboljšano lastnostjo tečenja, zlasti za polnjenje v kapsule ali za stiskanje v tablete, označen s tem, da grobo kristalinični S(+)-ibuprofen stalimo in nato v staljenem stanju fino porazdelimo v ne-topilu, prednostno hladni vodi in pri čemer za doseganje fino kristalinične primarne strukture talino S(+)-ibuprofena hitro ohladimo, nakar v aglomeratih, kot sekundarna struktura izpadli produkt odfiltriramo in posušimo.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da staljeni S(+)-ibuprofen dodamo k netopilu ob močnem mešanju.
3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da mešanje poteka s pomočjo orodja z velikim številom vrtljajev.
4. Postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, da staljeni S(+)-ibuprofen dodamo k ne-topilu na en mah.
5. Postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, da staljeni S(+)-ibuprofen dodamo k ne-topilu z vbrizganjem s pomočjo ogrete šobe.
6. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 5, označen s tem, da znaša temperatura taljenja do 62 °C.
7. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da izkristalizirani produkt posušimo pri največ 40 °C, prednostno pod vakuumom ali v omari s pladnji.
8. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 7, označen s tem, da znaša uporabljena količina ne-topila v masnih odstotkih 3- do 7-kratno količino masnih odstotkov S(+)ibuprofena, prednostno 5-kratno količino.
9. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 8, označen s tem, da uporabimo kot netopilo vodo z nizkim odstotnim deležem vsaj ene organske tekočine, npr. metanola, etanola itd., pri čemer vodimo postopek, zlasti pa izberemo temperaturo uporabljenega ne-topila in oz. ali količino uporabljenega S(+)-ibuprofena tako, da ne pride do bistvenega raztapljanja aktivne snovi.
10. Postopek po enem od zahtevkov i do 9, označen s tem, da dodamo k talini S(+)ibuprofena pomožno dezintegracijsko sredstvo, npr. premreženo karboksimetilcelulozo, premrežen polivinilpirolidon ali mikrokristalinično celulozo in oz. ali vezivo npr. celulozne derivate, zlasti hidroksipropilmetilcelulozo.
11. S(+)-ibuprofenski delci, označeni s tem, da imajo kristalite s fino kristalinično primarno strukturo, ki aglomerirajo v aglomerate kot sekundarno strukturo.
12. S(+)-ibuprofenski delci, označeni s tem, da jih pripravimo po enem od postopkov po enem ali več zahtevkih 1 do 10.
13. Uporaba S(+)-ibuprofenskih delcev po zahtevku 12, v danem primeru ob dodatku pomožnih in/ali nosilnih snovi, za pripravo zdravilnih-dajalnih oblik, zlasti za neposredno stiskane tablete ali trde želatinske kapsule.
14. Uporaba po zahtevku 13, za pripravo, ob dodatku tabletirnih pomožnih snovi, tablet z zadrževanim sproščanjem aktivne snovi.