JP2011528712A - 高含量イブプロフェンナトリウム顆粒、その調製、および非発泡性固体剤形を調製する際のその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ても、本発明により可能になる有利な結果を達成できることが発見された。当然ながら、顆粒が2wt%の炭酸ナトリウムのみを含有する本発明の顆粒から優れた錠剤を生成することが可能であることが発見された。
A) イブプロフェンナトリウム2水和物の高度に分散可能な自由流動顆粒を調製する過程であって、その方法は、
● (i)乾燥ベースで少なくとも80重量部のイブプロフェンナトリウム2水和物と、
(ii)乾燥ベースで1重量部から4重量部の炭酸ナトリウムと、(iii)乾燥ベ
ースで1重量部から15重量部の非架橋ポリビニルピロリドンと、(iv)湿潤混合
物を形成するための、(i)、(ii)、(iii)、および(iv)の全重量に基
づく8重量部から12重量部の水とから構成される成分を、高せん断造粒器にまとめ
ることと、
● 湿潤顆粒を形成するために、上記高せん断造粒器において上記湿潤混合物を造粒する
ことと、
● 110℃における重量損失の測定により決定可能である約11wt%から15wt%
の範囲、好ましくは、約12wt%から15wt%の範囲の含水量を有する乾燥顆粒
を形成するように、湿潤顆粒を乾燥することと、
● 16メッシュを超える粒径を有する乾燥顆粒を篩過することによって除去することと
、
を含む、過程を提供する。
B) 上記高せん断造粒器における上記湿潤混合物の造粒は、上記湿潤混合物の乾燥後に、乾燥顆粒が示差走査熱量測定中に約100℃から約102℃の範囲でピークに達する相転移を呈するように、ある時間の間行なわれ、固体から固体への相転移に対応するDSCピークのサイズが、グラム当たり少なくとも約150ジュールである、A)における過程。
C) 高含量のイブプロフェンナトリウム2水和物を有する高度に分散可能な自由流動顆粒組成物であって、(i)乾燥ベースで80重量部から98重量部のイブプロフェンナトリウム2水和物と、(ii)乾燥ベースで1重量部から4重量部の無水炭酸ナトリウムと、(iii)乾燥ベースで1重量部から15重量部の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む粉末形状の成分から形成される組成物。
D) ロータリープレスを使用する固体剤形の調製に適合されるイブプロフェンナトリウム2水和物製剤であって、
● 約40wt%から約100wt%のC)における顆粒組成物、
● 0wt%から約25wt%の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、またはそ
の両方、
● 0wt%から約8wt%のクロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム、
● 0wt%から約0.5wt%のコロイド状シリカ、
● 0wt%から約10wt%のでんぷん、および
● 0wt%から約2wt%のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはその両
方、
を含む成分から形成される製剤。
E) 上記製剤は、示差走査熱量測定中に約100℃から約102℃の範囲でピークに達する相転移を呈し、固体から固体への相転移に対応するDSCピークのサイズが、グラム当たり少なくとも約150ジュールである、D)における製剤。
本発明の顆粒の調製
好適な顆粒および顆粒製剤
E)と示す製剤のように適切に製剤化される場合に、ロータリープレスにおいて優れた処理特徴を有する固体製剤を生成し、それによって、高品質の固体剤形が生成され、現在の規制要件への順守が確実になる。顆粒およびその結果生じた製剤が、示差走査熱量測定(DSC)中に前述の熱的特徴を有することを確実にする種々の方式が存在する。例えば、顆粒試料が、このような熱的特徴を呈さない場合:
● 前述のDSCの熱的特徴を達成するのに十分な温度と時間で顆粒を加熱することがで
きる。提案する加熱条件は、約5分から約50分の間、約30℃から約70℃で加熱
することを含む;
● 湿潤造粒を行う時間を延長することができる。ベンチスケールの動作では、湿潤造粒
のこの全時間は、少なくとも約12分から16分であることが分かっている。この動
作をより大きなスケールで行う場合、湿潤造粒の全時間は、所望のDSCの熱的特徴
を達成するために12分から16分とは少なくともいくらか異なり得るため、より大
きな規模で動作する場合に、湿潤造粒の適切な時間を決定するために、必要に応じて
、いくつかのパイロット実験を行うべきである;
● 顆粒が依然として湿潤である場合に造粒過程において成分を含めることを回避するこ
とによって、前述のDSCの熱的特徴が達成されなくなる。これに関して悪影響をも
たらすと考えられる成分は、でんぷん、グリコール酸でんぷんナトリウム、およびス
テアリン酸マグネシウムである。以下に提示する実施例から分かるように、顆粒が乾
燥すると、固体剤形の生成にお使用するための製剤における成分として、微結晶性セ
ルロースを利用することができる。当然ながら、微結晶性セルロースが、このような
製剤において使用するために好適な成分である。
実施例1
顆粒の調製
実施例2
錠剤の調製
実施例2A
よび分解を示した。最終ブレンドは、75wt%のイブプロフェンナトリウム水和物、2.37wt%のポリビニルピロリドン、1.58wt%の炭酸ナトリウム、20.95wt%の微結晶性セルロース、および0.1wt%のコロイド状シリカから構成された。
実施例2C
実施例3〜10
ツインシェルブレンダで処理された顆粒とは大幅に異なる。ツインシェルブレンダからの顆粒は、本装置で生成される顆粒よりも大幅に乾燥して見える。
生しなかったことが認められた。
K−90(Plasdone K−90,International Specialty Products Inc.,Wayne,NJ)、1.57%の無水炭酸ナトリウム、および0.10%のコロイド状シリカ(Aerosil 200;Evonik
Industries,formerly Degussa Corporation)である。この錠剤製剤は、顆粒を微結晶性セルロースおよびコロイド状シリカと混合することによって調製される。DTH調製に使用する顆粒の100重量部毎に、21.21重量部の微結晶性セルロースおよび0.127重量部のコロイド状シリカが組み込まれる。
実施例11〜20
のために顆粒を流動層乾燥機に移行することとを伴った。実施例12においてのみ、砕塊ステップを使用した。実施例12では、PVP溶液の添加前に、チョッパを2500RPMで動作し、300RPMのインペラ速度によって、イブプロフェンナトリウム2水和物を90秒間砕塊した。砕塊の終了時に、PVP溶液を造粒器内に注入し、チョッパおよびインペラ速度を、設定された時間の間、同一速度で維持した。次いで、低下したせん断で造粒可能になるように速度を低下させた。その後、造粒器を停止し、蓋を除去した。次いで、炭酸ナトリウム(<20メッシュ)をブレンド上に振りかけた。蓋を戻して、2500RPMのチョッパ速度および300RPMのインペラ速度で約5分間混合し、1000RPMのチョッパ速度および150RPMのインペラ速度でさらに5分間混合した。表8は、高せん断造粒について、砕塊動作について、およびポリビニルピロリドン(PVP)溶液の添加に関する動作パラメータについて要約する。前述のように、表8では、「CPR」は、「チョッパ」を示し、「IMP」は、「インペラ」を示す。
顆粒における応力が、乾燥前のある時間受けさせることによって放出され得るか否かを判断する目的のものである。
変動する篩サイズ分画における篩分析およびアッセイ含有量
1. 初期調製
a. 高せん断ブレンダを使用して水中でポリビニルピロリドン(PVP K−90
)を溶解する(13.33kgの精製水中に3kg)ことによって、いくつか
の工程実行に十分なPVP原液(18.37wt%)を調製する。
b. 手動で20メッシュスクリーンに通すか、または20メッシュスクリーンを装
備する粉砕機を使用するかのいずれかで、炭酸ナトリウムを篩過する。
2. 造粒
a. 38.20kgのイブプロフェンナトリウム2水和物の重量を量り、高せん断
造粒器内に装薬する。
b. 5.44kgのPVP溶液の重量を量り、高せん断下で動作中の造粒器に装薬
する。4分後、低せん断動作に切り替え、さらに4分間動作を継続する。
c. 篩過した無水炭酸ナトリウム(0.80kg)の重量を量り、高せん断下にあ
る造粒器に4分間添加し、その後、さらに4分間低せん断下にある造粒器に添
加する。
d. 顆粒を空気圧で流動層乾燥機に移行し、顆粒の静かな流動化を維持し、60℃
に設定された入口温度で乾燥を開始する。
3. 乾燥手順
a. 60℃に入口温度を設定し、ボウル温度および出口温度、試料乾燥機を定期的
に監視し、生成物の温度が約40℃に到達する際に乾燥を停止する。
b. 標的としての13.4wt%の含水量を含んで回収された試料から、含水量(
カールフィッシャーまたは110℃における水分残量)を測定する。
4. 粒径調整
a. 乾燥顆粒を16メッシュ篩に通過させて、>16メッシュの粒子を除去する。
>16メッシュ材料の重量を記録する。
b. >16メッシュ顆粒をサイズ低減器に通して粉砕し、<16メッシュ部分に添
加する。
c. 品質管理のために数百グラム保持し、残りの<16メッシュ生成物の重量を量
る。
d. 錠剤の調製に使用しない場合、ポリエチレン裏当てを含むファイバードラムに
顆粒を保管する。
5. 分析
a. 16、20、40、60、80、100、および200メッシュスクリーンを
使用して篩過することによって粒子分布を行う。
b. 含水量を測定する(カールフィッシャーまたは110℃における水分残量)。
1. 混合に利用可能な上述のように生成された顆粒の量を適切な変換係数と乗算するこ
とによって、3つの賦形剤(微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、
およびコロイド状シリカ)の必要な量を決定する。例えば、製剤DTHの調製のため
に40kgの顆粒を混合する場合、微結晶性セルロース(MCC)の必要量は、8.
34kg(40kgx0.2084、後者の数字は、MCCの変換係数)であり、ク
ロスカルメロースナトリウムの必要量は、2.56kg(40kgx0.0637、
後者の数字は、クロスカルメロースナトリウムの変換係数)であり、コロイド状シリ
カの必要量は、0.051kg(40kgx0.00127、後者の数字は、コロイ
ド状シリカの変換係数)である。
2. MCCおよびクロスカルメロースナトリウムを別々に16メッシュスクリーンに通
して篩過し、これらの2つの別々の賦形剤のそれぞれの必要とされる量を取っておく
。約500グラムのMCCをプラスチック袋に取っておく(例えば、2〜5リットル
サイズの袋を使用する)。
3. コロイド状シリカの重量を量って、MCCを含有する袋に添加し、その袋の含有物
を混合し、任意の塊を手で破壊し、その混合物を、20メッシュスクリーンを通して
スクリーンにかける。
4. 顆粒、MCC、クロスカルメロースナトリウム、および事前ブレンドを、ツインシ
ェルブレンダ内に装薬し、低せん断下で10分間混合する。
5. ポリエチレン裏当てを含むファイバードラム内にこのブレンドを排出し、500グ
ラムの試料を保持する。
6. 分析
a. 16、20、40、60、80、100、および200メッシュスクリー
ンから成る束の篩を使用して篩過することによる粒子分布。
b. 含水量(カールフィッシャーまたは110℃における水分残量)。
c. 流動特徴(Flodexおよび流動性指数)。
7. 従来の条件下で動作するロータリープレスを使用して、製剤DTHから錠剤を調製
する。
製剤AA)は、
● 粉末形状の成分から形成される顆粒組成物を含む成分であって、(i)乾燥ベースで
80重量部から98重量部のイブプロフェンナトリウム2水和物と、(ii)乾燥ベ
ースで1重量部から4重量部の無水炭酸ナトリウムと、(iii)乾燥ベースで1重
量部から15重量部の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む成分から形成される約4
0wt%から約100wt%の製剤;
● 0wt%から約25wt%の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、またはそ
の両方;
● 0wt%から約8wt%のクロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムと;● 0wt%から約0.5wt%のコロイド状シリカ;
● 0wt%から約10wt%のでんぷん;および
● 0wt%から約2wt%のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはその両
方;
を含む、製剤である。
晶性セルロース、リン酸水素カルシウム2水和物、またはその両方の量が、0wt%から約10wt%であり、でんぷんの量が、0wt%から約6wt%であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が、0wt%から約5wt%であり、コロイド状シリカの量が、0wt%から約0.25wt%であり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またなその両方の量が、0wt%から約2wt%である製剤である。
また、以下の請求項は、現在時制(「備える」、「である」等)で物質、成分、および/または要素に言及し得るが、物質、成分、または要素は、本開示に従って1つもしくは複数の他の物質、成分、および/または要素と最初に接触、混合、または混合される直前の時点に存在したものとして言及されている。
Claims (22)
- イブプロフェンナトリウム2水和物の高度に分散可能な自由流動顆粒を調製する過程であって、その方法が、
● (i)乾燥ベースで少なくとも80重量部のイブプロフェンナトリウム2水和物と、
(ii)乾燥ベースで1重量部から4重量部の炭酸ナトリウムと、(iii)乾燥ベ
ースで1重量部から15重量部の非架橋ポリビニルピロリドンと、(iv)湿潤混合
物を形成するための、(i)、(ii)、(iii)、および(iv)の全重量に基
づく8重量部から12重量部の水とから構成される成分を、高せん断造粒器内に一つ
にまとめることと、
● 湿潤顆粒を形成するために、前記高せん断造粒器において前記湿潤混合物を造粒する
ことと、
● 110℃における重量損失の測定により決定可能である約12.5wt%から15w
t%の範囲の含水量を有する乾燥顆粒を形成するように、湿潤顆粒を乾燥することと
、
● 16メッシュを超える粒径を有する乾燥顆粒を篩過することによって除去することと
、
を含む、過程。 - 前記高せん断造粒器における前記湿潤混合物の前記造粒が、前記湿潤混合物の乾燥後に、前記乾燥顆粒が示差走査熱量測定中に約100℃から約102℃の範囲でピークに達する相転移を呈するように、ある時間の間行われ、固体から固体への相転移に対応するDSCピークのサイズが、グラム当たり少なくとも約150ジュールである、請求項1に記載の過程。
- 前記成分(iii)および(iv)を事前に混合して溶液を形成し、前記溶液と(i)および(ii)とを前記高せん断造粒器内に一つにまとめ、任意選択により、前記溶液を、成分(i)を含有する前記高せん断造粒器内に導入し、得られた混合物を前記造粒器において混合した後に、成分(ii)を前記造粒器内に導入し、次いで、得られた混合物を造粒する、請求項2に記載の過程。
- 前記造粒が、造粒中に生成された過剰な熱を除去するために、必要に応じて冷却を使用して、約15℃から約35℃の範囲の温度で行われる、請求項1〜3のいずれかに記載の過程。
- 前記湿潤顆粒が、110℃における重量損失の測定により決定可能である約12wt%から約15wt%の範囲の含水量まで乾燥される、請求項1〜2のいずれかに記載の過程。
- 前記湿潤造粒の完了時に、前記顆粒が、空気圧で流動層乾燥機に移行され、その中で迅速に乾燥される、請求項1〜3のいずれかに記載の過程。
- 前記乾燥が、60℃から約70℃の範囲の入口空気温度で動作する流動層乾燥機において行われ、前記乾燥機の動作が、出口空気の温度が約40℃に到達する際に停止される、請求項1〜3のいずれかに記載の過程。
- 前記造粒が、造粒中に生成された過剰な熱を除去するために、必要に応じて冷却を使用して、約15℃から約35℃の範囲の温度で行われ、前記湿潤造粒の完了時に、前記顆粒が、空気圧で流動層乾燥機に移行され、60℃から約70℃の範囲の入口空気温度を有する前記乾燥機を動作することによって、その中で迅速に乾燥され、前記乾燥機の動作が、
出口空気の温度が約40℃に到達する際に停止される、請求項1〜3のいずれかに記載の過程。 - 高含量のイブプロフェンナトリウム2水和物を有する高度に分散可能な自由流動顆粒組成物であって、粉末形状の成分であって、(i)乾燥ベースで80重量部から98重量部のイブプロフェンナトリウム2水和物と、(ii)乾燥ベースで1重量部から4重量部の無水炭酸ナトリウムと、(iii)乾燥ベースで1重量部から15重量部の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む成分から形成される、組成物。
- 前記組成物が、(i)乾燥ベースで約95重量部のイブプロフェンナトリウム2水和物と、(ii)乾燥ベースで約2重量部から3重量部の無水炭酸ナトリウムと、(iii)乾燥ベースで約2重量部から3重量部の非架橋ポリビニルピロリドンとを含む成分から形成される、請求項9に記載の顆粒組成物。
- 前記乾燥顆粒が、示差走査熱量測定中に約100℃から約102℃の範囲でピークに達する相転移を呈し、固体から固体への相転移に対応するDSCピークのサイズは、グラム当たり少なくとも約150ジュールである、請求項9または10のいずれかに記載の顆粒組成物。
- 前記顆粒は、110℃における重量損失の測定により決定可能である約11wt%から約15wt%の範囲の含水量を有する、請求項9〜11のいずれかに記載の顆粒組成物。
- 高含量のイブプロフェンナトリウム2水和物を有する湿潤顆粒組成物であって、粉末形状の成分であって、(i)乾燥ベースで少なくとも80wt%の量のイブプロフェンナトリウム2水和物と、(ii)乾燥ベースで1wt%から4wt%の範囲の量の無水炭酸ナトリウムと、(iii)乾燥ベースで1wt%から15wt%の量の非架橋ポリビニルピロリドンと、(iv)(i)、(ii)、(iii)、および(iv)の全重量に基づく8wt%から12wt%の範囲の量の水とを含む成分から形成される、組成物。
- 前記組成物が、(i)乾燥ベースで約95wt%の量のイブプロフェンナトリウム2水和物と、(ii)乾燥ベースで2wt%から3wt%の量の無水炭酸ナトリウムと、(iii)乾燥ベースで3wt%から2wt%の量の非架橋ポリビニルピロリドンと、(iv)(i)、(ii)、(iii)、および(iv)の全重量に基づく約8wt%から12wt%の範囲の量の水とを含む成分から形成される、請求項13に記載の湿潤顆粒組成物。
- ロータリープレスを使用する固体剤形の調製に適合されるイブプロフェンナトリウム2水和物製剤であって、
● 約40wt%から約100wt%の請求項9〜11のいずれかに記載の顆粒組成物、● 0wt%から約25wt%の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、またはそ
の両方、
● 0wt%から約8wt%のクロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム、
● 0wt%から約0.5wt%のコロイド状シリカ、
● 0wt%から約10wt%のでんぷん、および
● 0wt%から約2wt%のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはその両
方、
を含む成分から形成される、製剤。 - 前記顆粒組成物の量が、約70wt%から約100wt%の範囲にあり、微結晶性セルロースの量が、0wt%から約20wt%であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロ
ースナトリウムの量が、0wt%から約8wt%であり、コロイド状シリカの量は、0wt%から約0.2wt%である、請求項15に記載の製剤。 - 前記顆粒組成物の量が、約90wt%から約100wt%の範囲にあり、微結晶性セルロースの量が、0wt%から約10wt%であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が、0wt%から約6wt%であり、コロイド状シリカの量が、0wt%から約0.2wt%である、請求項15に記載の製剤。
- 前記顆粒組成物の量が、約60wt%から約90wt%の範囲にあり、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム2水和物、またはその両方の量が、約10wt%から約30wt%であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が、0wt%から約6wt%であり、でんぷんの量は、0wt%から約6wt%であり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはその両方の量が、0wt%から約2wt%であり、コロイド状シリカの量が、0wt%から約0.25wt%である、請求項15に記載の製剤。
- 前記顆粒組成物の量が、約85wt%から約100wt%の範囲にあり、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム2水和物、またはその両方の量が、約0wt%から約10wt%であり、でんぷんの量が、0wt%から約6wt%であり、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムの量が、0wt%から約5wt%であり、コロイド状シリカの量が、0wt%から約0.25wt%であり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはその両方の量が、0wt%から約2wt%である、請求項15に記載の製剤。
- 請求項15〜19のいずれかに記載の製剤から形成される固体剤形。
- 請求項9〜11のいずれかに記載の顆粒組成物を含有するハードシェルカプセルを備える剤形。
- イブプロフェンナトリウム2水和物の固体剤形を調製する方法であって、請求項9〜11のいずれかに記載の顆粒組成物をロータリープレスにおいて圧縮することを含む、方法。
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