WO2006068166A1 - 乾式造粒物及びその製造方法 - Google Patents

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dry granulated
dry
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Kenichi Abe
Norio Shimogaki
Tadashi Kumazawa
Minoru Hashizume
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an improvement of a dry granulated product, and more particularly, to a dry granulated product containing light anhydrous anhydrous, a low melting point substance and a medicinal component, and a method for producing the same.
  • Examples of dosage forms of oral solid preparations include tablets, capsules, granules, powders, and the like. These are usually drugs as they are, or drugs, excipients, binders, disintegrants and others.
  • the appropriate additive is added and formulated into a powder or granule.
  • the granulation method for producing granules can be classified according to whether or not a solvent and heat are used, and (1) a wet granulation method in which a solvent is added to the powder for granulation, and (2) a binder that dissolves in the powder by heating.
  • Melt granulation method that granulates by heating and heating for example, see Patent Document 1: Japanese Patent Laid-Open No. 58-214333), (3) Dry granulation method that compresses and granulates powder (for example, Patent Document 2: Refer to Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-35517).
  • the wet granulation in the above (1) uses a solvent, so it cannot be used for a solvent-labile drug, and requires heat at the time of drying. If the time and cost increase due to the unsuitability and the increased number of drying steps, there are disadvantages.
  • melt granulation method in the above (2) does not require the use of a solvent, but heat for inducing dissolution is essential, and thus has a drawback that it cannot be applied to a thermally unstable drug.
  • the dry granulation method in (3) described above does not require a solvent and does not require a drying step because the powder is compressed and molded as it is, and then pulverized to an appropriate size for granulation. For this reason, it is suitable for drugs that are unstable to solvents and drugs that are unstable to heat during drying, and because high-density granules can be obtained, miniaturization is possible when filling capsules. It is However, depending on the physical properties of the drug, if the fluidity is poor, the powder cannot be properly supplied to the machine that performs compression molding, and if the compression moldability is too poor, the molded product cannot be obtained and cannot be applied. is there. This problem is particularly pronounced in the case of high-content formulations. No means have been reported to solve these two problems during dry granulation at the same time.
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-234832.
  • This Patent Document 3 uses sucrose fatty acid ester, hydrogenated oil, and polyethylene glycol for the purpose of preventing disintegration delay, and teaches anything about improvement of fluidity and compression moldability during dry granulation. Not give.
  • An object of the present invention is to provide a dry granulated product that ensures excellent fluidity regardless of the physical properties of a drug, and maintains high compression moldability, particularly in a preparation having a high drug content. There is to do.
  • the low melting point material is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, higher alcohols, waxes, hydrogenated oils, fatty acid esters and polyhydric alcohols,
  • Polyethylene glycol power The dry granulated product according to items 1 to 3 above, which is polyethylene glycol having an average molecular weight (number or weight) of 600 to 20000,
  • Polyethylene glycol strength The dry granulated product according to item 3 or 4 above, which is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6 000 and polyethylene glycol 20000,
  • a method for producing a dry granulated product comprising dry granulating a mixture containing (1) light anhydrous caustic acid, (2) a low-melting-point substance that is in a solid state at room temperature, and (3) a medicinal component,
  • the low melting point material is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, higher alcohols, waxes, hydrogenated oils, fatty acid esters and polyhydric alcohols,
  • the dry granulated product of the present invention is not affected by the physical properties of the drug, has excellent filling properties to the machine during dry granulation, and can obtain a uniform molded product. However, a granulated product can be obtained in a simple and high yield with less generation of fine powder. Further, since the obtained dry granulated product is excellent in fluidity and compression moldability, when it is used for tableting, a tablet having an appropriate hardness with excellent content uniformity and improved friability is obtained. It is possible to obtain.
  • the dry granulated product according to the present invention comprises (1) light anhydrous caustic acid, (2) a low-melting-point substance that is in a solid state at room temperature, and (3) a medicinal component.
  • the light caustic anhydride used in the present invention contains 98.0% or more of dioxydioxide (Si 0: 60.08) with respect to the converted pyrogen when quantified.
  • Erosinole Erosinole
  • Carplex manufactured by Shionogi & Co., Ltd.
  • Adorida I-101 manufactured by Freund Sangyo
  • the addition amount of the light anhydrous caustic anhydride can be adjusted as appropriate.
  • weight% with respect to the medicinal component 0.:! To 5 weight% can be used, preferably 0.2 to 3 weight%. More preferably, 0.25 to 2% by weight can be used. If it is less than 0.1% by weight, the expected fluidity improving effect cannot be obtained. On the other hand, if it exceeds 5% by weight, the expected moldability cannot be obtained.
  • the low melting point substance used in the present invention is a substance that is solid at room temperature as long as it is a highly safe substance, for example, a compound that is generally recognized as a pharmaceutical additive.
  • room temperature used in the light means a temperature in the range of 15 to 25 ° C.
  • the melting point of the low melting point substance is usually about 35 to 80 ° C, preferably about 40 to 75 ° C, more preferably about 45 to 65 ° C. When the melting point is 35 ° C or lower, it is difficult to maintain a solid, and it is difficult to obtain an appropriate hardness even if it is solid. On the other hand, if it exceeds 80 ° C, the compression moldability improvement effect expected during dry granulation cannot be obtained.
  • low melting point material examples include polyethylene glycol, higher alcohol, waxes, hydrogenated oil, fatty acid ester, polyhydric alcohol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • polyethylene glycol is particularly preferred.
  • Polyethylene glycol is solid at room temperature and can use a weight average molecular weight of 600 to 20000. From the relationship of S and melting point, polyethylene glycol 4000, 6 000, and 20000 are preferred. These can be used alone or in combination. Among these, polyethylene glycol 4000 is more preferable. Examples of these polyethylene glycols are commercially available as Macrogol 4000 (Lion, Nippon Oil & Fats, Sanyo Chemical Industries) and Macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries, Daiichi Kogyo Seiyaku, Asahi Denka Kogyo). Can be used.
  • the amount of the low-melting-point substance can be appropriately adjusted, 2 to 30% by weight can be used as the weight% with respect to the medicinal component, and preferably 3 to 25% by weight is added. Alternatively, 5 to 20% by weight can be added. If the added amount is less than 2% by weight, the expected improvement effect of compression moldability cannot be obtained. On the other hand, if the added amount exceeds 30% by weight, the added amount of other components is reduced. ,.
  • the medicinal component that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug that can be administered orally.
  • powerful medicinal ingredients include antibiotics, chemotherapeutic agents, hypnotic sedatives, anti-anxiety agents, antiepileptic agents, antipyretic analgesic / anti-inflammatory agents, anti-parkinsonian agents, psychiatric agents, skeletal muscle relaxants, and autonomic nerves Agent, antispasmodic agent, cardiotonic agent, arrhythmia agent, diuretic agent, antihypertensive agent, vascular reinforcing agent, vasoconstrictor, vasodilator, hyperlipidemia agent, antitussive remover, bronchodilator, stop Agents, intestines, peptic ulcers, digestive ulcers, antacids, antibacterials, gastrointestinal drugs, vitamins, nourishing tonics, liver disease drugs, gout treatments, diabetes drugs, tumor drugs, Antihistamines, herbal medicines, osteop
  • Binder granulation can be performed by adding a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, a coloring agent, a corrigent, a flavoring agent, a fragrance and the like.
  • these additives can be added to the dry granulated product of the present invention and compressed into tablets. These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • excipient examples include, but are not limited to, lactose, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, starch, corn starch, anhydrous calcium phosphate, xylitol, erythritol, and the like.
  • binder examples include, but are not limited to, for example, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, canoleoxymethinoresenorelose, canoleboximethinoresenolate mouth sodium , Pullulan, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • Disintegrants are not limited to the following, but examples include low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, partially alpha-monoized starch, and the like. Can be mentioned.
  • the lubricant include, but are not limited to, the following: magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc and the like.
  • the stabilizer include, but are not limited to, sulfite, tocopherol, dibutylhydroxytoluene and the like.
  • Examples of the corrigent include, but are not limited to, citrate, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, sodium citrate, sodium chloride, aspartame, stevia sweetener, and the like.
  • Examples of the colorant include, but are not limited to, food dyes such as yellow ferric oxide, food red No. 3, food yellow No. 5, and food blue No. 1.
  • Examples of the flavoring agent 'fragrance are not limited to the following, but examples include orange essence, caramel, menthol, and sugar flavor.
  • a medicinal ingredient, light anhydrous caustic acid and a low melting point substance are mixed by a conventional method to obtain a dry granulated powder.
  • the particle size of the medicinal component and the additive is not particularly limited, but the smaller the particle size, the better the compression moldability. Yes.
  • the compression molding powder obtained in this way is filled into a dry granulator, and compression molding is performed by applying an appropriate pressure.
  • the obtained dry granulated product is passed through a particle sizer to obtain the desired granulated dry granulated product.
  • This dry granulated product can also be used for powders, granules and capsules. Further, if necessary, the tableting process can be arranged thereafter.
  • any shape can be adopted, and for example, it can be molded into a tablet shape, an oval shape, a spherical shape, or a rod shape.
  • Examples of the dry granulation apparatus for producing the dry granulated product according to the present invention include types (forms) such as a roller compactor, a pharmapactor, and a chill sonator. It is particularly good to use Patrick).
  • the pressure during compression molding of the dry granulated product is a force that may vary depending on the type of dry granulator.
  • the range is usually 5 to 20 MPa, preferably 8 to 15 MPa, more preferably 10 to 13.
  • the range is 8MPa.
  • Acetoaminophen 500g, Aerosil (Nippon Aerosil) 10g, Macrogol 6000 (Sanyo Kasei Kogyo) 50g and mixed, then using a dry granulator chill sonator (Fitzpatrick), roll pressure 13. Dry granulation was performed at 8 MPa to obtain a dry granulated product.
  • This dry granulated product is sized with a power mill (22 mesh screen), mixed with 2.5 g of magnesium stearate, mixed well, and then pressed with a tableting press (HT-P-13) at a tableting pressure of 1200 kg. Tableting was performed to obtain a tablet having an 8.5 mm diameter of 220 mg.
  • Example 2 In the operation of Example 2, instead of Macrogol 6000, HPC—L (Nippon Soda) 25 g (Comparative Example 3) or PVPK-30 (ASP Japan) 25 g (Comparative Example 4) was used, or Macrogol 6000 Was added (Comparative Example 5), and the same operation was performed to obtain a tablet.
  • dry granulation was performed at a roll pressure of 13.8 MPa using a dry granulator chill sonator to obtain a dry granulated product.
  • This dry granulated product is sized using a power mill (22 mesh screen), then mixed with Avicenore 301 150g, Ac-Di-Sol 45g, and Magnesium Stearate 5g sufficiently, and then mixed with a rotary tableting machine (HT_P_ According to 13), tableting was performed at a tableting pressure of 1200 kg to obtain a tablet with an 8.5 mm diameter of 220 mg.
  • Acetaminophen 1000g [5 g of Aerozinole, 100 g of Macrogonore 6000, 100 g of Abice Nore 30 1 150g, Ac-D To Sol 45g, 5 g of magnesium stearate, and mixed well, then tableted with a rotary tableting machine (HT-P-13) Tableting was performed at a pressure of 1200 kg to obtain a 8.5 mm diameter 220 mg tablet.
  • a rotary tableting machine H-P-13 Tableting was performed at a pressure of 1200 kg to obtain a 8.5 mm diameter 220 mg tablet.
  • Acetenofen 500 g is mixed with 50 g of Abysenore 301 and 50 g of Macrogonore 6000. After mixing with 10 g of Aerosil, dry granulation is performed at a roll pressure of 13.8 MPa using a dry granulator chilled sonator. Got. This dry granulated product is sized with a power mill (22 mesh screen), mixed with 2.5 g of magnesium stearate, mixed well, and then pressed with a tableting press (HT-P-13) at a tableting pressure of 1200 kg. Tableting was performed to obtain a tablet having an 8.5 mm diameter of 220 mg (Example 6). In the operation of Example 6, the same tablet was obtained with 2.5 g of added aerosol (2.5%).
  • Dry granulation was performed using only 100g of ranitidine hydrochloride, a mixture of ranitidine hydrochloride 100g mixed with Aerosil lg, and 3g of ranitidine hydrochloride 100g mixed with Aerozinole 2g, a dry granulator tilsonator. .
  • the results are shown in Table 1.
  • the product that did not flow at all with the ferrosil-free product could not be granulated, but could be granulated by adding 2% amount.
  • it was found that the fluidity of ranitidine hydrochloride was improved by adding 2% of aerosil. The liquidity was determined based on the evaluation criteria described later.
  • the hardness and disintegration time of the tablets obtained from Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 were measured.
  • the hardness of the tablets was the average value of 20 tablets measured using a Kiyama digital hardness tester (manufactured by Oki Riko).
  • the disintegration time was measured using water as the test solution in accordance with the disintegration test of the 14th revision Japanese Pharmacopoeia. That is, 6 tablets were tested, and the average value of the calculated disintegration time was shown.
  • the results are shown in Table 2.
  • the hardness of the direct hit product (Comparative Example 1) was very low, but it was found that the hardness increased by dry granulation. .
  • this increase in hardness can be further increased by dry granulation of powdered powder with added aerosol and macrogol, compared to dry granulation of the drug substance alone (Comparative Example 2). (Example 1).
  • the hardness and disintegration time of the disintegrant obtained in Example 2 were measured.
  • the hardness and disintegration time were measured in the same manner as in Test Example 2. The results are shown in Table 3.
  • Example 5 The friability of the tablets obtained from Example 5 and Comparative Example 6 was measured.
  • the friability was measured in accordance with a conventional method using 20 tablets using a tablet friability tester, and the weight loss due to wear after 100 rotations was measured.
  • the results are shown in Table 4.
  • the dry granulation (Example 5) compared to the direct hit product (Comparative Example 6) is also remarkable in terms of the abrasion resistance of the tablets. The effect of improving wrinkle was recognized.
  • the hardness and disintegration time of the tablets obtained from Examples 6 and 7 were measured.
  • the hardness and disintegration time were measured in the same manner as in Test Example 2.
  • the results are shown in Table 5.
  • the tablet hardness of the 0.25% added product (Example 7) is higher than that of 1% of Aerosil added (Example 6).
  • the tablet hardness decreased and the compression moldability decreased.
  • the hardness of the tablets obtained from Examples 8, 9, and 10 was measured.
  • the hardness was measured by the same method as in Test Example 2.
  • the results are shown in Table 6. It was observed that the tablet hardness was higher when a low molecular weight macrogol with a low melting point was added. From the results in Table 6, it was confirmed that when the same amount of low melting point substance was added, the tablet hardness after tableting was higher when a low melting point substance having a low melting point was added.
  • Example 8 Example 9 Example 1 0
  • the dry granulated product of the present invention since it has an excellent filling property to the machine during dry granulation without being affected by the physical properties of the drug, a uniform molded product can be obtained. However, a granulated product can be obtained in a simple and high yield with less generation of fine powder. In addition, since the obtained dry granulated product is excellent in fluidity and compression moldability, when it is used for tableting, a tablet having an appropriate hardness with excellent content uniformity and improved friability is obtained. It is possible.

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Abstract

　薬物の含量の高い混合粉末を、乾式造粒する際に、薬剤の流動性が悪い場合には、圧縮成型を行う機械に適切に粉体を供給できないこと、及び薬剤の圧縮成形性が余りに悪い場合には成形体を得ることが困難なことがあった。本発明によれば、薬効成分に、（１）軽質無水ケイ酸、及び（２）常温で固体状態である低融点物質を添加して乾式造粒することにより、薬物の物性による影響を受けることなく、優れた流動性を確保し、且つ、乾式造粒した後に、高度な圧縮成形性を維持した乾式造粒物及び同乾式造粒物を打錠した錠剤を得ることができる。  

Description

明 細 書
乾式造粒物及びその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、乾式造粒物の改良に係り、より詳細には、軽質無水ケィ酸、低融点物質 及び薬効成分を含む乾式造粒物、並びにその製造方法に関する。
背景技術
[0002] 経口の固形剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤等が挙げられるが、 これらは、通例、薬物をそのまま、又は薬物に賦形剤、結合剤、崩壊剤またはその他 の適当な添加剤をカ卩えて、粉末又は顆粒状にしたものを使用し製剤化を行う。顆粒 を製造する造粒方法は、溶媒及び熱の使用の有無から分類すると、（1)粉末に溶媒 を添加し造粒する湿式造粒法、 (2)粉末に加熱により溶解する結合剤をカ卩えて加熱 して造粒する溶融造粒法 (例えば、特許文献 1 :特開昭 58— 214333号公報参照）、 (3)粉末を圧縮して造粒する乾式造粒法 (例えば、特許文献 2：特開 2004— 35517 号公報参照）に大別される。
[0003] 前述の（1)における湿式造粒では、溶媒を使用することから、溶媒に不安定な薬物 に使用できないこと、また乾燥時に熱を必要とすることから、熱に不安定な薬物に適 しない、及び乾燥工程の工程数が増えることから時間及びコストが高くなるとレ、う欠点 が挙げられる。
[0004] また、前述の（2)における溶融造粒法は、溶媒を用いる必要はないが溶解を起こす ための熱が必須なことから、熱に不安定な薬物に適用できないという欠点が挙げられ る。
[0005] 一方、粉末をそのまま使用する場合、溶媒及び熱を必要としないことから、溶媒及 び熱に不安定な薬物にも使用可能であり、工程も短いことからコストも掛からないとい う利点がある。し力しながら、飛散性等の点で服用しにくい、また粉末状のものを直接 打錠し錠剤とする場合には、流動性が悪い場合には臼に均一に充填できず、重量の バラツキ、含量の均一性が確保できない等の課題がある他、薬物の圧縮成型性が悪 レ、場合には錠剤に必要な硬度が得られない、耐摩損性が得られなレ、等の問題があ る。
[0006] さらに、前述の（3)における乾式造粒法は、粉末をそのまま圧縮、成型し、適当な 大きさに粉砕して造粒することから、溶媒を必要とせず、また乾燥工程が不要な点か ら、溶媒に不安定な薬物や乾燥時の熱に不安定な薬物に適していること、密度の高 い顆粒が得られることからカプセルに充填する場合には小型化ができることが挙げら れる。但し、薬物の物性によっては、流動性が悪い場合には、圧縮成型を行う機械に 適切に粉体を供給できないこと、圧縮成形性が余りに悪い場合には成形体が得られ ず適用できない場合がある。この問題は、特に高含量の製剤の場合において顕著で ある力 この乾式造粒時の 2つの問題を同時に解決する手段は報告されていない。
[0007] 滑沢剤を添加'混合し、乾式造粒法により造粒して得られた粒状物を打錠成形する ことにより得られた錠剤においても崩壊遅延が起こらない錠剤を提供することを開示 した先行技術がある（例えば、特許文献 3 :特開 2002-234832号公報参照）。この 特許文献 3では、崩壊遅延を防止する目的でショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリエ チレングリコールを使用しているものである力 乾式造粒時の流動性改善及び圧縮 成形性改善に関しては何ら教示を与えていない。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、特に薬物の含量の高い製剤において、薬物の物性によらずに優 れた流動性を確保し、尚且つ高度な圧縮成形性を維持した乾式造粒物を提供する ことにある。
課題を解決するための手段
[0009] 力かる課題を解決するべぐ本願の発明者らは鋭意研究を重ねた結果、意外にも 乾式造粒を行う際に、薬物の流動性が悪く機械に適切に粉体を供給できない場合、 適切量の軽質無水ケィ酸を添加することにより、流動性が改善すること、及び軽質無 水ケィ酸の添加は、圧縮成形性の低下を引き起こすが、低融点物質を適度に加える ことにより圧縮成形性を向上させることができ、結果として薬物物性に影響されること なく優れた流動性と高度な圧縮成形性を維持した乾式造粒物を得られることを発見 し、本発明を完成するに至った。 [0010] すなわち、本発明の第一の態様では、
1. (1)軽質無水ケィ酸、 （2)常温で固体状態である低融点物質、及び (3)薬効成分 を含有する、乾式造粒物、
2.軽質無水ケィ酸、低融点物質、及び薬効成分の重量比が（1)： (2)： (3) =0.：!〜 5 : 2〜30: 100である、前項 1.に記載の乾式造粒物、
3.低融点物質が、ポリエチレングリコール、高級アルコール、ロウ類、硬化油、脂肪 酸エステル及び多価アルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つである、前項
1.又は 2. に記載の乾式造粒物、
4.ポリエチレングリコール力 600から 20000の平均分子量 (数又は重量）を有する ポリエチレングリコールである、前項 1.乃至 3.に記載の乾式造粒物、
5.ポリエチレングリコール力 ポリエチレングリコール 4000、ポリエチレングリコール 6 000及びポリエチレングリコール 20000からなる群から選ばれる少なくとも一つである 、前項 3.又は 4.に記載の乾式造粒物、
を提供する。
[0011] また、本発明の第二の態様では、
6.前項 1.乃至前項 5.のいずれか 1項に記載の乾式造粒物を打錠して得られる錠 剤、
を提供する。
[0012] さらに、本発明の第三の態様では、
7. (1)軽質無水ケィ酸、 （2)常温で固体状態である低融点物質、及び (3)薬効成分 を含有する混合物を乾式造粒する、乾式造粒物の製造方法、
8.混合する軽質無水ケィ酸、低融点物質、及び薬効成分の重量比が（（1)： (2)： (3 ) =0.：!〜 5 : 2〜30:100である、前項 7に記載の乾式造粒物の製造方法、
9.低融点物質が、ポリエチレングリコール、高級アルコール、ロウ類、硬化油、脂肪 酸エステル及び多価アルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つである、前項
7.又は 8. に記載の乾式造粒物、
10.ポリエチレングリコール力 600から 20000の平均分子量（数又は重量）を有す るポリエチレングリコールである、前項 9.に記載の乾式造粒物の製造方法、 11.ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール 4000、ポリエチレングリコール 6000及びポリエチレングリコール 20000からなる群力 選ばれる少なくとも一つであ る、前項 9.又は 10.に記載の乾式造粒物の製造方法、
を提供する。
発明の効果
[0013] 本発明の乾式造粒物では、薬物物性に影響されず、乾式造粒時の機械への優れ た充填性を有すると共に、均質な成形体が得られることから、その後の整粒工程でも 微粉の発生が少なぐ簡便かつ高収率に造粒物を得ることができる。また、得られた 乾式造粒物は、流動性、圧縮成形性に優れるため、これを用いて打錠した場合、含 量均一性に優れ、摩損度が改善された適切な硬度をもつ錠剤を得ることが可能であ る。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下に示す本発明の実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する 力 これらは例示的なものであり、本発明は以下の具体例に制限されるものではない
。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を実施することができ
、力かる変更は本願特許請求の範囲に包含される。
[0015] 本発明に係る乾式造粒物は、（1 )軽質無水ケィ酸、（2)常温で固体状態である低 融点物質、及び (3)薬効成分を含む。以下、本発明に用いる各成分を詳述する。
[0016] 本発明で用いる軽質無水ケィ酸とは、定量するとき、換算した強熱物に対し、二酸 化ケィ素（Si〇：60.08) 98.0%以上を含むものであり、例えば、ァエロジル（日本ァ
2
エロジノレ製）、カープレックス (塩野義製薬製）、アドソリダ一- 101 (フロイント産業製） として市販されているものを用いることができる。軽質無水ケィ酸の添加量は、適宜調 整することが可能である力 薬効成分に対する重量％としては、 0.：!〜 5重量％が使 用可能であり、好ましくは 0.2〜3重量％、より好ましくは 0.25〜2重量％使用すること 力できる。 0.1重量％未満では期待する流動性改善効果が得られず、一方、 5重量 %を越えると期待する成形性が得られなくなることから好ましくない。
[0017] 本発明で用いる低融点物質は、安全性の高い物質、例えば、通常医薬品添加剤と して認められている化合物であればよぐ常温で固体状の物質である。ここで、本発 明で用いる用語「常温」とは、 15〜25°Cの範囲にある温度をいう。低融点物質の融 点は、通常 35〜80°C、好ましくは 40〜75°C、より好ましくは 45〜65°C程度である。 融点が 35°C以下では通常固体を維持することが難しく固体状であっても適切な硬さ が得られない。一方で、 80°Cを越えると乾式造粒時に期待する圧縮成形性改善効 果を得ることができなレ、。低融点物質としては、ポリエチレングリコール、高級アルコ ール、ロウ類、硬化油、脂肪酸エステル、多価アルコール等が挙げられ、これらを単 独で、又は複数組み合わせて用いることができる。これらの低融点物質のうち特に好 ましいものは、ポリエチレングリコールである。
[0018] ポリエチレングリコールは、常温で固体である重量平均分子量が 600力ら 20000ま でのものを使用することができる力 S、融点の関係からポリエチレングリコール 4000、 6 000、及び 20000が好ましぐこれらを単独で、又は複数組み合わせて使用すること ができる。これらのうちより好ましいものとしてはポリエチレングリコール 4000が挙げら れる。これらのポリエチレングリコールとしては、例えば、マクロゴール 4000 (ライオン 、 日本油脂、三洋化成工業製)、マクロゴール 6000 (三洋化成工業、第一工業製薬 、旭電化工業製）として市販されており、これらを用いることができる。
[0019] 低融点物質の添加量は適宜調整することが可能であるが、薬効成分に対する重量 %としては、 2〜30重量％が使用可能であり、好ましくは 3〜25重量％添加、より好ま しくは 5〜20重量％添カ卩することができる。添加量が 2重量％未満では期待する圧縮 成形性の改善効果が得られず、一方 30重量％を越えると他成分の添加量が少なく なること力ら、やはり期待する成形性が得られなレ、。
[0020] 本発明で使用することができる薬効成分としては、経口投与可能な薬物であれば 特に限定されない。力かる薬効成分としては、例えば、抗生物質、化学療法剤、催眠 鎮静剤、抗不安剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経 用剤、骨格筋弛緩剤、 自律神経用剤、鎮けい剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血 圧降下剤、血管補強剤、血管収縮剤、血管拡張剤、高脂血症用剤、鎮咳去たん剤、 気管支拡張剤、止しや剤、整腸剤、消化性潰瘍剤、健胃消化剤、制酸剤、利胆剤、 胃腸薬、ビタミン剤、滋養強壮薬、肝臓疾患用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、腫瘍 用薬、抗ヒスタミン剤、生薬、骨粗鬆症用剤などが挙げられる。 [0021] 本発明の乾式造粒物の製造の際には、軽質無水ケィ酸、常温で固体状態である 低融点物質及び薬効成分の他に通常医薬品に使用可能な添加剤として賦形剤、結 合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、着香剤、香料等を添加して乾 式造粒することができる。また、本発明の乾式造粒物に、これらの添加剤を添加し打 錠を行い錠剤にすることも可能である。尚、これらの添加剤は一種又は二種以上で 使用すること力 Sできる。
[0022] 賦形剤としては、以下のものに限定されるわけではないが、例えば、乳糖、結晶セ ルロース、 白糖、マンニトール、デンプン、コーンスターチ、無水リン酸カルシウム、キ シリトール、エリスリトール等が挙げられる。結合剤としては、以下のものに限定される わけではないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキ シプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレ口 ースナトリウム、プルラン、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、以下 のものに限定されるわけではなレ、が、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナ トリウム、部分アルファ一化デンプン等が挙げられる。滑沢剤としては、以下のものに 限定されるわけではないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ ゥム、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。安定化剤としては、以下のものに限定さ れるわけではないが、例えば、亜硫酸塩，トコフエロール，ジブチルヒドロキシトルエン 等が挙げられる。矯味剤としては、以下のものに限定されるわけではないが、例えば 、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸、クェン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ァ スパルテーム，ステビア系甘味剤などが挙げられる。着色剤としては、以下のものに 限定されるわけではないが、例えば、黄色三二酸化鉄、食用赤色 3号、食用黄色 5号 、食用青色 1号などの食用色素などが挙げられる。着香剤'香料としては，以下のも のに限定されるわけではないが、例えば、オレンジエッセンス、カラメル、メントール， シュガーフレーバー等を例示することができる。
[0023] 本発明に係る乾式造粒物の調製法としては、薬効成分と軽質無水ケィ酸及び低融 点物質を常法により混合して乾式造粒用末とする。本発明において、薬効成分及び 添加物の粒子径は特に限定されないが、粒子径が小さい方が圧縮成形性に優れて いる。このようにして得られた圧縮成形用末を乾式造粒機に充填し、適切な圧力を加 え圧縮成形する。得られた乾式造粒物を整粒機にかけて目的とする粒子形の乾式 造粒物を得る。この乾式造粒物は、散剤、顆粒剤、カプセル剤に使用することもでき る。また、必要により、その後に打錠工程をカ卩えることもできる。成形に関しては、どの ような形状をも採用することができ、例えば、タブレット型、楕円形、球形、棒状型の形 状に成形することができる。
[0024] 本発明に係る乾式造粒物を製造するための乾式造粒装置としては、例えば、ロー ラーコンパクタ一、ファーマパクタ、チルソネーターなどのタイプ（形式）のものがある 力 これらのうちチルソネーター（フィッツパトリック社製）などを用いるのが特に良い。 乾式造粒物を圧縮成形する際の圧力としては、乾式造粒装置の種類によって異なる こともある力 その範囲は、通常 5〜20MPa、好ましくは 8〜： 15MPa、より好ましくは 1 0〜： 13. 8MPaの範囲である。
[0025] 以下に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるもので はない。
[0026] (実施例 1)
ァセトァミノフェン（岩城製薬） 500gにァエロジル（日本ァエロジル） 10g、マクロゴー ル 6000 (三洋化成工業）を 50g加え混合後、乾式造粒機チルソネーター（フィッツパ トリック社製）を使用し、ロール圧力 13. 8MPaにて乾式造粒を行レ、、乾式造粒物を 得た。この乾式造粒物をパワーミル（昭和技研製、 22メッシュスクリーン)で整粒した のち、セォラス 802 (旭化成） 75g、 Ac_Di_Sol (旭化成） 25g、ステアリン酸マグネシゥ ム (太平化学産業） 2. 5gを加え十分混合後、ロータリー打錠機 (畑鉄工所製、 HT- P— 13)により打錠圧 1200kgで打錠成形し、 8. 5mm径 220mgの錠剤を得た。
[0027] (比較例 1)
ァセトァミノフェン 500g、ァエロジノレ 10g、マクロゴーノレ 6000 50g、セ才ラス 802 75g、 Ac-Di-Sol 25g、ステアリン酸マグネシウム 2. 5gをそれぞれ加え十分混合後 、ロータリー打定機（HT_p_ i3)により打錠圧 1 2C)0kgで打錠成形し、 8. 5mm径
220mgの錠剤を得た。
[0028] (比較例 2) ァセトァミノフェン 500gを、乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力 13. 8 MPaにて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（22メ ッシュスクリーン）で整粒したのち、ァエロジノレ 10g、マクロゴーノレ 6000 50g、セオラ ス 802 75g、 Ac-Di-Sol 25g、ステアリン酸マグネシウム 2. 5gを加え十分混合後、 ロータリー打錠機（HT—P—13)により打錠圧 1200kgで打錠成形し、 8. 5mm径 22 Omgの錠剤を得た。
[0029] (実施例 2)
塩酸ラニチジン（UQIFA) 500g、アビセル 301 50g、ァエロジル 10gにマクロゴー ル 6000 25gの混合末を、乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力 13. 8M Paにて乾式造粒を行レ、、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（22メッシ ュスクリーン)で整粒したのち、ステアリン酸マグネシウム 2. 5gを加え十分混合後、口 一タリー打錠機（HT—P— 13)により打錠圧 1200kgで打錠成形し、 8. 5mm径 220 mgの錠剤を得た。
[0030] (比較例 3〜5)
実施例 2の操作において、マクロゴール 6000の代わりに HPC— L (日本曹達） 25g (比較例 3)、若しくは PVPK— 30 (アイエスピージャパン） 25g (比較例 4)を用いて、 又はマクロゴール 6000を未添加で（比較例 5)、同様の操作を行い、錠剤を得た。
[0031] (実施例 3)
ァスコルビン酸カルシウム（ロッシュビタミンジャパン） 500gにァエロジノレ 10g、ステ ァリルアルコール（高級アルコール工業）を 50g加え混合後、乾式造粒機チルソネー ター（フィッツパトリック社製）を使用しロール圧力 13. 8MPaにて乾式造粒を行い、 乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（22メッシュスクリーン）で整粒した のち、セォラス 802 75g、 Ac-Di-Sol 25g、ステアリン酸マグネシウム 2. 5gを加え 十分混合後、ロータリー打錠機 (HT_P_ 13)により打錠圧 1600kgで打錠成形し、 8. 5mm径 220mgの錠剤を得た。
[0032] (実施例 4)
了ス ノレビ、ン酸カノレシクム 2000g、了エロジノレ 60g、マクロゴーノレ 6000 100gを十 分混合した後、ローラーコンパクタ一（ターボ工業社製、 FR125 X 40型）を使用し口 ール圧力 ltonん mで乾式造粒を行レヽ、乾式造粒物を得た。
[0033] (実施例 5)
ァセトァミノフェン lOOOgにァエロジル 5g、マクロゴーノレ 6000を 100gカロえ混合後、 乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力 13. 8MPaにて乾式造粒を行レ、、乾 式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（22メッシュスクリーン）で整粒したの ち、アビセノレ 301 150g, Ac-Di-Sol 45g、ステアリン酸マグネヽシゥム 5gをカロ免十 分混合後、ロータリー打錠機 (HT_P_ 13)により打錠圧 1200kgで打錠成形し、 8 . 5mm径 220mgの錠剤を得た。
[0034] (比較例 6)
ァセトァミノフェン 1000g【こァエロジノレ 5g、マクロゴーノレ 6000 100g、アビセノレ 30 1 150g、 Ac-Dト Sol45g、ステアリン酸マグネシウム 5gを加え十分混合後、ロータリ 一打錠機（HT—P— 13)により打錠圧 1200kgで打錠成形し、 8. 5mm径 220mgの 錠剤を得た。
[0035] (実施例 6、 7)
ァセトァミノフェン 500gにアビセノレ 301 50g、マクロゴーノレ 6000を 50gカロ免、これ にァエロジル 10g混合後、乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力 13. 8MP aにて乾式造粒を行い、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（22メッシ ュスクリーン)で整粒したのち、ステアリン酸マグネシウム 2. 5gを加え十分混合後、口 一タリー打錠機（HT—P— 13)により打錠圧 1200kgで打錠成形し、 8. 5mm径 220 mgの錠剤を得た（実施例 6)。実施例 6の操作において、添加するァエロジルの量を 2. 5gとして同様の錠剤を得た (実施例 7)。
[0036] (実施例 8、 9、 10)
ァセトァミノフェン 500gにァエロジル 2. 5g、マクロゴール 4000 (三洋化成工業）を 50gカロ免（実施列 8)、又はマクロゴーノレ 4000の代わりにマクロゴーノレ 6000を 50gカロ え（実施例 9)、又はマクロゴール 20000 (三洋化成工業）を 50g加え（実施例 10)混 合後、乾式造粒機チルソネーターを使用しロール圧力 13. 8MPaにて乾式造粒を行 レ、、乾式造粒物を得た。この乾式造粒物をパワーミル（22メッシュスクリーン）で整粒 したのち、セォラス 802 75g、 Ac-Di-Sol 22. 5g、ステアリン酸マグネシウム 2· 5g を加え十分混合後、ロータリー打錠機 (HT_P_ 13)により打錠圧 1600kgで打錠 成形し、 8. 5mm径 220mgの錠剤を得た。
[0037] (試験例 1)
塩酸ラニチジン 100gのみ、塩酸ラニチジン 100gにァエロジル lgを混合した混合 末、塩酸ラニチジン 100gにァエロジノレ 2gを混合した混合末の 3種類を用レ、、乾式造 粒機チルソネーターを使用し乾式造粒を行った。結果を表 1に示す。表 1の結果から 明らかなように、ァエロジル未添加品ではまったく流動しないため造粒不可能であつ たものが、 2%量添カ卩することにより造粒可能となった。この結果、ァエロジルを 2%添 加することにより、塩酸ラニチジンの流動性が改善されることが判った。なお、流動性 は、後記する評価基準に基づき、安息角力 判断した。
[0038] [表 1]
Figure imgf000011_0001
(評価基準）
〇：安息角 <42°
△ : 42° 以上 48° 以下の安息角
X：安息角 > 48°
(試験例 2)
実施例 1及び比較例 1、 2より得られた錠剤の硬度及び崩壊時間を測定した。錠剤 の硬度は、木屋式デジタル硬度計 (大木理工製）を使用し、 20錠測定した平均値を 示した。崩壊時間の測定は、第十四改正日本薬局方の崩壊試験に準じて、試験液 に水を用い試験を行った。すなわち、 6個の錠剤につき試験を行レ、、求めた崩壊時 間の平均値を示した。結果を表 2に示す。表 2の結果から明らかなように、直打品（比 較例 1)は非常に硬度が低いが、乾式造粒を行うことにより硬度が上がることが判った 。また、この硬度上昇は原薬単品で乾式造粒を行った場合 (比較例 2)よりも、ァエロ ジル及びマクロゴールを添加した混合末を乾式造粒することにより、更に硬度が上が ることが確認できた（実施例 1)。
[表 2]
Figure imgf000012_0001
[0041] (試験例 3)
実施例 2で得られた綻剤の硬度及び崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間に っレ、ては試験例 2と同様の方法で測定した。結果を表 3に示す。
[0042] [表 3]
Figure imgf000012_0002
[0043] (試験例 4)
実施例 5及び比較例 6より得られた錠剤の摩損度を測定した。また、摩損度は常法 に従い、錠剤摩損度試験機を用いて錠剤 20錠を使用し、 100回転後の摩損による 減量の測定を行った。結果を表 4に示す。表 4の結果から明らかなように、直打品（比 較例 6)と比較し乾式造粒を行ったものは (実施例 5)、錠剤の耐摩損性に関しても著 しレヽ改善効果が認められた。
[0044] [表 4]
Figure imgf000013_0001
[0045] (試験例 5)
実施例 6及び 7より得られた錠剤の硬度及び崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊 時間については試験例 2と同様の方法で測定した。結果を表 5に示す。表 5の結果か ら明らかなように、ァエロジルの添加量が 1 %のもの（実施例 6)より 0. 25%添加品（ 実施例 7)の方が錠剤硬度は高 ァエロジノレの添カ卩量が多い場合、錠剤硬度は低く なり圧縮成形性が下がることが確認された。
[0046] [表 5]
Figure imgf000013_0002
[0047] (試験例 6)
実施例 8、 9及び 10より得られた錠剤の硬度を測定した。硬度測定は試験例 2と同 様の方法で測定した。結果を表 6に示す。融点の低い低分子量のマクロゴールを添 加した方が、錠剤硬度が高いことが観察された。表 6の結果から、添加した低融点物 質が同じ量の場合、融点が低い低融点物質を添加した方が打錠後の錠剤硬度が高 くなることが確認された。
[0048] [表 6] 実施例 8 実施例 9 実施例 1 0
平均硬度 （k g ) 7.41 6.66 4.89 産業上の利用可能性
本発明に係る乾式造粒物によれば、薬物物性に影響されず、乾式造粒時の機械 への優れた充填性を有すると共に、均質な成形体が得られることから、その後の整粒 工程でも微粉の発生が少なぐ簡便かつ高収率に造粒物を得ることができる。また、 得られた乾式造粒物は、流動性、圧縮成形性に優れるため、これを用いて打錠した 場合、含量均一性に優れ、摩損度が改善された適切な硬度をもつ錠剤を得ることが 可能である。

Claims

請求の範囲
[I] (1)軽質無水ケィ酸、 （2)常温で固体状態である低融点物質、及び (3)薬効成分を 含有する、乾式造粒物。
[2] 軽質無水ケィ酸、低融点物質、及び薬効成分の重量比が（1)： (2)： (3) =0.：!〜 5
: 2〜30: 100である、請求項 1に記載の乾式造粒物。
[3] 低融点物質が、ポリエチレングリコール、高級アルコール、ロウ類、硬化油、脂肪酸 エステル及び多価アルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つである、請求項
1又は 2に記載の乾式造粒物。
[4] ポリエチレングリコール力 S、 600から 20000の平均分子量を有するポリエチレングリ コールである、請求項 3に記載の乾式造粒物。
[5] ポリエチレングリコール力 ポリエチレングリコーノレ 4000、ポリエチレングリコール 60
00及びポリエチレングリコール 20000からなる群から選ばれる少なくとも一つである、 請求項 3又は 4に記載の乾式造粒物。
[6] 請求項 1乃至請求項 5のいずれか 1項に記載の乾式造粒物を打錠して得られる錠 剤。
[7] (1)軽質無水ケィ酸、 （2)常温で固体状態である低融点物質、及び (3)薬効成分を 含有する混合物を乾式造粒する、乾式造粒物の製造方法。
[8] 混合する軽質無水ケィ酸、低融点物質、及び薬効成分の重量比が（（1)： (2)： (3)
=0.：!〜 5： 2〜30:100である、請求項 7に記載の乾式造粒物の製造方法。
[9] 低融点物質が、ポリエチレングリコール、高級アルコール、ロウ類、硬化油、脂肪酸 エステル及び多価アルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つである、請求項
7又は 8に記載の乾式造粒物。
[10] ポリエチレングリコール力 S、 600から 20000の平均分子量を有するポリエチレングリ コールである、請求項 9に記載の乾式造粒物の製造方法。
[I I] ポリエチレングリコール力 ポリエチレングリコール 4000、ポリエチレングリコール 60 00及びポリエチレングリコール 20000からなる群から選ばれる少なくとも一つである、 請求項 9又は 10に記載の乾式造粒物の製造方法。
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