WO2009128489A1 - 塩酸バンコマイシンを含有する錠剤 - Google Patents

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tablet
weight
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vancomycin hydrochloride
test
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聡 佐久間
拓男 杉田
豪 木村
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塩野義製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a vancomycin-containing oral preparation. More specifically, the present invention relates to a vancomycin hydrochloride-containing tablet which is dissolved in the intestine after taking and is effective for treating infectious enteritis and the like.
  • Vancomycin hydrochloride is a glycopeptide antibiotic derived from Streptomyces orientalis, and is effective against MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), which is difficult for other antibiotics to be effective. Yes. Vancomycin hydrochloride is usually used as an injection because it is hardly absorbed from the digestive tract even when administered orally. For example, a lyophilized preparation of vancomycin hydrochloride disclosed in PCT International Patent Publication (see Patent Document 1 below) is basically understood as an injection. On the other hand, oral administration is effective for the treatment of infectious enteritis by MRSA or for the purpose of sterilization in the digestive tract at the time of bone marrow transplantation, and vancomycin hydrochloride powder is commercially available.
  • Patent Document 2 describes a drug that easily absorbs moisture and a solid dispersant containing PEG 8000, but does not describe specific tablet production.
  • Patent Document 3 describes a pellet for controlling the elution of vancomycin hydrochloride, but the polymer used is polyethylene oxide, not polyethylene glycol. The pellets are intended for the sustainability of vancomycin hydrochloride, and are not intended for improving dosing properties, bitterness and the like.
  • vancomycin hydrochloride tablets that can be easily taken, the present inventors have studied various polymer matrix tablets.
  • One of the problems with vancomycin hydrochloride is the strong bitterness of vancomycin hydrochloride.
  • the surface of the tablet is made into a film, bitterness can be overcome, but a separate formulation process is required for coating, and the dissolution is slowed by that amount, and the effective ingredient vancomycin hydrochloride is 100% in the intestine. It becomes difficult to release.
  • a solvent such as water is used in the coating, there is a possibility of adversely affecting vancomycin hydrochloride which is highly hygroscopic and easily decomposes under moisture absorption.
  • hydrochloride which is frequently used as an active ingredient of vancomycin hydrochloride, makes it difficult to produce tablets.
  • Various excipients and binders for tablet production are known, but in this case, it is stable and imparts appropriate hardness as a tablet, and does not disintegrate in the oral cavity but completely disintegrates after entering the intestine. Such a tablet design is required.
  • matrix tablets using specific polyethylene glycol can not only provide tablets with moderate hardness, but also can suppress the bitter taste at the time of taking and give preferable release characteristics of active ingredients.
  • a tablet containing vancomycin hydrochloride characterized by containing 10 to 80 parts by weight of polyethylene glycol having an average molecular weight of 2600 to 3800 and / or polyethylene glycol having an average molecular weight of 7300 to 9300 with respect to 100 parts by weight of vancomycin hydrochloride.
  • the tablet according to 1 above further containing a fluidizing agent.
  • the tablet according to 2 above, wherein the fluidizing agent is silicon dioxide. 4).
  • the tablet according to 3 above, wherein the fluidizing agent is hydrous silicon dioxide. 5). 5.
  • the excipient is crystalline cellulose, erythritol, D-sorbitol, xylitol, D-mannitol, maltitol, sucrose, glucose, lactose, reduced maltose starch syrup, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium metasilicate aluminate, synthetic hydrotalcite, 8.
  • the tablet according to 7 above which is one or more selected from precipitated calcium carbonate, magnesium carbonate, corn starch and partially pregelatinized starch.
  • the tablet according to 8 above, wherein the excipient is crystalline cellulose.
  • 10. 10 The tablet according to any one of 1 to 9 above, wherein the excipient is 2.5 to 25 parts by weight with respect to 100 parts by weight of vancomycin hydrochloride. 11.
  • a method for producing a tablet comprising the following steps: i) tableting powder containing vancomycin hydrochloride; ii) crushing the tablet obtained in step i) iii) tableting the solid material obtained in the step ii) iv) A step of drying the tablet obtained in the step iii) at a humidity of 0.1 to 2% at room temperature.
  • a method for controlling the dissolution rate of vancomycin hydrochloride in a tablet comprising containing polyethylene glycol having an average molecular weight of 2600 to 3800 and / or polyethylene glycol having an average molecular weight of 7300 to 9300. 21. 21.
  • a method for controlling the dissolution rate of a drug in a tablet comprising containing polyethylene glycol having an average molecular weight of 2600 to 3800 and / or polyethylene glycol having an average molecular weight of 7300 to 9300. 24. 24. The method according to 23 above, wherein in the dissolution test according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method, the dissolution rate of the drug 60 minutes after the start of the test in the first solution is controlled to 90% or more. 25. 23.
  • an oral tablet of vancomycin hydrochloride useful for the treatment of infectious enteritis and the like, in which an active ingredient is released from the stomach when transferred to the small intestine without causing a bitter taste when taken.
  • Vancomycin hydrochloride used in the present invention can be produced, for example, by the method described in US Pat. No. 30,670,995. Commercially available pharmaceutical grade drug substances can also be used. Since the free base of vancomycin hydrochloride is hardly soluble in water, it is not preferable as a drug substance for formulation as it is, and is often used after converting the free base to a water-soluble salt. Accordingly, the pharmaceutically acceptable salt of vancomycin hydrochloride used in the present invention includes water-soluble salts, for example, water-soluble inorganic salts such as hydrochloride and sulfate, and water-soluble organic salts. Hydrochloride is particularly preferable.
  • the content of vancomycin hydrochloride is 10 to 99 parts by weight, preferably 20 to 90 parts by weight, more preferably 30 to 80 parts by weight, based on the total amount of the preparation. If it is less than this amount, the dose of the tablet may be increased, and if it is more, the hygroscopicity of vancomycin hydrochloride may not be sufficiently suppressed.
  • the vancomycin hydrochloride tablet of the present invention comprises vancomycin hydrochloride as an active ingredient and polyethylene glycol as a binder.
  • the polyethylene glycol used here has an average molecular weight (measured by an average molecular weight test described in the 15th revised Japanese Pharmacopeia, Macrogol 4000 section) in the range of 300 to 20000.
  • a polyethylene glycol having an average molecular weight of 2600 to 3800 or an average molecular weight of 7300 to 9300 is preferably used, and specifically, PEG 4000, PEG 6000, Macrogol 4000, and Macrogol 6000 are used.
  • the content of polyethylene glycol is 10 to 80 parts by weight, preferably 12.5 to 75 parts by weight, more preferably 15 to 70 parts by weight with respect to 100 parts by weight of vancomycin hydrochloride.
  • the amount is 1 to 50 parts by weight, preferably 3 to 45 parts by weight, more preferably 5 to 40 parts by weight, based on the total amount of the preparation. If it is less than this amount, there is a risk that the hardness of the tablet that guarantees the retention of a stable shape as a product may not be obtained. If it is more than this amount, the disintegration time of the tablet may be delayed, and at the same time vancomycin hydrochloride The elution rate of can be slow.
  • the vancomycin hydrochloride-containing tablet of the present invention can contain a fluidizing agent, an excipient, and a lubricant in addition to the polyethylene glycol.
  • a fluidizing agent those generally used pharmaceutically can be used, and specific examples include silicon dioxide, titanium oxide and the like. Specific examples of silicon dioxide include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, heavy anhydrous silicic acid, and the like, and preferably hydrous silicon dioxide is preferably used.
  • the content of the fluidizing agent is 0.5 to 20 parts by weight, preferably 1 to 17.5 parts by weight, more preferably 3 to 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of vancomycin hydrochloride.
  • it is 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.5 to 8 parts by weight, more preferably 1 to 7 parts by weight, based on the total amount of the preparation. If it is less than this amount, the drug substance itself of vancomycin hydrochloride has a hygroscopic property, so that the fluidity may be further deteriorated, and if it is more, the content of vancomycin hydrochloride itself may be relatively lowered.
  • the excipient may be those generally used pharmaceutically, and specifically, crystalline cellulose, erythritol, D-sorbitol, xylitol, D-mannitol, maltitol, sucrose, glucose, lactose, reduced maltose starch syrup
  • Anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium carbonate, corn starch, partially pregelatinized starch, etc. are exemplified, and crystalline cellulose is preferably used.
  • the content of the excipient is 2.5 to 25 parts by weight, preferably 5 to 22.5 parts by weight, more preferably 7.5 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of vancomycin hydrochloride.
  • the amount is 1 to 20 parts by weight, preferably 2.5 to 17.5 parts by weight, more preferably 5 to 15 parts by weight, based on the total amount of the preparation.
  • the lubricant examples include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, talc, hydrous silicon dioxide, calcium stearate and the like, preferably magnesium stearate is preferably used.
  • the content of the lubricant is 0.01 to 5 parts by weight, preferably 0.05 to 4 parts by weight, more preferably 0.1 to 3 parts by weight with respect to 100 parts by weight of vancomycin hydrochloride.
  • the amount is 0.01 to 5 parts by weight, preferably 0.05 to 4 parts by weight, more preferably 0.1 to 3 parts by weight, based on the total amount of the preparation.
  • additives include a corrigent (eg, ascorbic acid), a fragrance (eg, menthol), and the like.
  • the preferred embodiments of the tablet are as follows. That is, 10 to 99 parts by weight of vancomycin hydrochloride, 1 to 50 parts by weight of polyethylene glycol having an average molecular weight of 2600 to 3800 and / or polyethylene glycol having an average molecular weight of 7300 to 9300, and 0.1% of a fluidizing agent are used with respect to the total amount of the preparation. -10 parts by weight, excipients 1-20 parts by weight, lubricants 0.01-5 parts by weight.
  • vancomycin hydrochloride is 20 to 90 parts by weight, polyethylene glycol having an average molecular weight of 2600 to 3800 and / or polyethylene glycol having an average molecular weight of 7300 to 9300 is 3 to 45 parts by weight, and the fluidizing agent is 0. 5 to 8 parts by weight, excipient is 2.5 to 17.5 parts by weight, and lubricant is 0.05 to 4 parts by weight. More preferably, 30 to 80 parts by weight of vancomycin hydrochloride, 5 to 40 parts by weight of polyethylene glycol having an average molecular weight of 2600 to 3800 and / or polyethylene glycol having an average molecular weight of 7300 to 9300, and 1 fluidizing agent to the total amount of the preparation. -7 parts by weight, excipients 5-15 parts by weight, and lubricants 0.1-3 parts by weight.
  • vancomycin hydrochloride is 10 to 99 parts by weight
  • macrogol 4000 and / or macrogol 6000 is 1 to 50 parts by weight
  • hydrous silicon dioxide is 0.1 to 10 parts by weight
  • crystalline cellulose is 1 to 20 with respect to the total amount of the preparation.
  • Parts by weight, and magnesium stearate is 0.01 to 5 parts by weight.
  • the tablet of the present invention containing vancomycin hydrochloride suppresses the dissolution rate at the beginning of dissolution and hardly feels bitterness.
  • the dissolution behavior is preferably 90% or more after 60 minutes from the start of the test in the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method, and more preferably, 5 minutes after the start of the test in the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method, vancomycin hydrochloride.
  • the elution rate is about 20% or less and the elution rate after 60 minutes is 90% or more. Further, although depending on the water solubility of the drug, it is possible to achieve the above elution behavior even with drugs other than vancomycin hydrochloride by containing polyethylene glycol having an average molecular weight of 2600 to 3800 and / or polyethylene glycol having an average molecular weight of 7300 to 9300. it can.
  • the drug substance of vancomycin hydrochloride itself has a dissolution rate of 100% within 5 minutes from the start of the test.
  • the hardness of the tablet of the present invention may be a hardness that can withstand normal doses, and may be a hardness of a tablet that does not damage the tablet even when it is packaged in bulk, specifically 30 N or more, preferably 35 N or more. More preferably, it is 40 N or more.
  • the vancomycin hydrochloride tablet of the present invention can be preferably produced by the following method (Method A or Method B). 1. Method A If vancomycin hydrochloride is allowed to stand, it absorbs a certain amount of water, and then reaches equilibrium with moisture in the atmosphere, that is, adsorption equilibrium (this is called a moisture-absorbed drug substance).
  • This moisture-absorbed drug substance can be handled in the same manner as a general drug substance that is non-hygroscopic, and after the tablet containing the moisture-absorbed drug substance is produced according to a normal formulation method,
  • the vancomycin hydrochloride tablet of the invention is obtained (see Test Example 1 below).
  • the drug substance of vancomycin hydrochloride is preferably left to stand for 24 hours or more in an environment of 25 ° C. and a relative humidity of 60%.
  • the moisture-absorbed drug substance is measured for moisture value using a halogen moisture meter, and the amount of additive is determined in consideration of this moisture value. 2.
  • Method B Hygroscopic vancomycin hydrochloride and each additive are weighed, mixed and compressed to produce vancomycin hydrochloride tablets (hereinafter referred to as “slag tablets”).
  • the hygroscopicity of the granules obtained by pulverizing this slag tablet is sufficiently small as 3% or less in 24 hours, and the vancomycin hydrochloride contained therein can be quantified.
  • the moisture value of the granulated slag tablet is measured, and the moisture value is taken into consideration, the necessary amount of additives is weighed and mixed, the tablet obtained by tableting again is dried, The vancomycin hydrochloride tablet of the invention is obtained (see Test Example 2 below).
  • it is not necessary to manufacture the hygroscopic raw material of vancomycin hydrochloride and it is a more practical manufacturing method.
  • vancomycin hydrochloride has high hygroscopicity, it is preferable to dry the tablet obtained by tableting in the above method A or B, particularly at room temperature of low humidity (humidity of about 0.1 to 2%). Is preferred. For drying, the tablet may be left at room temperature under low humidity, or air with low humidity at room temperature may be blown onto the tablet. The humidity is particularly preferably about 0.8%.
  • magnesium stearate which is a lubricant
  • the tableted powder was tableted under the following conditions to produce tablets.
  • the manufactured tablets were dried for 90 minutes at an aeration temperature of 40 ° C., then stored as additional drying in a desiccator (relative humidity 0%) in the presence of diphosphorus pentoxide powder, and left at room temperature (25 ° C.) for about 120 hours under reduced pressure. .
  • the predetermined amount of vancomycin hydrochloride was weighed in consideration of the moisture absorption described above.
  • Tableting conditions Tableting machine ABS100S static compressor (manufactured by JT Toshi) Tableting pressure: 7kN Tablet shape: Round tablet, ⁇ 10mm, 2 steps R (R1: 22, R2: 2.5)
  • HPC-SL Hydroxypropyl cellulose
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • Tablet hardness measurement (measurement method) The tablet hardness was measured with an ERWEKA tablet hardness measuring device (manufactured by ERWEKA) (average of two tablets). (Measurement result) The tablet hardness of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 3 was measured, and the results are summarized in Table 2. As a result, Comparative Example 3 was very brittle and was broken only by lightly pressing it with hands. The other tablets are as shown in Table 2, all of which have practically no problem and exceeded the target hardness of 40N.
  • Dissolution test (test method) The test was conducted based on the dissolution test method in the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia. The dissolution test was performed by the paddle method using the first dissolution test solution (pH 1.2) (paddle rotation speed: 50 rpm). The amount of vancomycin eluted was determined by measuring the absorbance at 280 nm of the dissolution test solution by the UV-visible absorbance measurement method. (Test results) The results of the dissolution test on the tablets of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 are shown in FIG.
  • Test Example 2 Examination of blending amount of binder (water-soluble polymer) Tablet Production Method
  • the tablet production method is the same as in Test Example 1. Tablets were produced according to the formulation shown in Table 3. Macrogol 6000 was used as a binder, and the blending ratio of vancomycin hydrochloride and macrogol 6000 was changed.
  • Dissolution test The dissolution test was conducted in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in FIG. As a result, although the dissolution rate tends to decrease slightly as the ratio of macrogol 6000 to vancomycin hydrochloride increases, the dissolution rate after 60 minutes from the start of the test is almost 100% for all the preparations of Examples 3 to 5. there were.
  • Process for producing final tablet Slag tablets are pulverized with a Fitzmill or a power mill so that granules of 500 ⁇ m or more are 10% or less and granules of 150 ⁇ m or less are 50% or less to obtain granulated granules.
  • the moisture content of the granulated granules is measured using a halogen moisture meter, a predetermined amount of macrogol 6000 and crystalline cellulose are added and mixed, and magnesium stearate, which is a lubricant, is added to the mixed granules to form tablet granules.
  • the granules are compression molded with a tableting machine under the following tableting conditions.
  • the crystalline cellulose is added so that the whole tablet becomes 100% by weight in consideration of the moisture absorption moisture of vancomycin hydrochloride.
  • the compressed tablet was dried by blowing low-humidity (humidity 0.8%) compressed air to produce a final tablet (Example 6).
  • the present invention can provide a vancomycin hydrochloride tablet for oral administration, which has no bitter taste when taken and is useful for the treatment of infectious enteritis and the like.

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Abstract

　本発明は、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールを含有することを特徴とする、薬物の好ましい放出特性を有する経口用錠剤を提供する。

Description

塩酸バンコマイシンを含有する錠剤
　本発明はバンコマイシン含有経口剤に関する。より詳しくは、服用後に腸内で溶解され、感染性腸炎の治療その他に有効である塩酸バンコマイシン含有の錠剤に関する。
　塩酸バンコマイシンはストレプトマイセス・オリエンタリス（Streptomyces orientalis）由来のグリコペプチド系抗生物質であり、他の抗生物質が効きにくいＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に有効であるため、抗ＭＲＳＡ剤として多用されている。
　塩酸バンコマイシンは経口投与しても消化器官からは殆ど吸収されないので、通常、注射剤として用いられる。例えば、ＰＣＴ国際特許公開公報（下記特許文献１参照）に開示された塩酸バンコマイシンの凍結乾燥製剤は基本的には注射剤と理解される。
　一方、ＭＲＳＡによる感染性腸炎の治療や、骨髄移植時の消化管内殺菌を目的とする場合等には経口投与が有効であり、塩酸バンコマイシンの散剤が市販されている。しかし、用時にこの散剤を適宜溶解して服用しなければならず、製剤の調製が煩雑である。また、散剤を溶解した溶液を服用した場合、苦味、渋味があり、服用しにくい。従って、服用性や苦味等の欠点を克服した錠剤が望まれている。
　しかし、塩酸バンコマイシン自体が大変吸湿しやすく、錠剤を製造すること自体困難である。特許文献２には、吸湿しやすい薬物とＰＥＧ８０００を含有する固体分散剤について記載されているが、具体的な錠剤の製造については記載されていない。また、特許文献３には、塩酸バンコマイシンの溶出を制御するペレットについて記載されているが、使用されているポリマーは、ポリエチレングリコールではなくポリエチレンオキシドである。また該ペレットは、塩酸バンコマイシンの持続性を目的としたものであり、服用性や苦味等の改善を目的としたものではない。
国際公開第０１／４７５４２号パンフレット 特表２００６－５１４０５２ 特表２０００－５１３０２８
　本発明者らは簡便に服用することができる塩酸バンコマイシンの錠剤を得る目的で、高分子マトリクス錠剤を種々検討した。塩酸バンコマイシン経口剤の問題点のひとつは、塩酸バンコマイシンの強い苦味である。例えば錠剤の表面を皮膜化すれば、苦味の克服は可能であるが、コーティングのための製剤工程が別途必要となる他、溶出がその分遅くなって腸内で有効成分の塩酸バンコマイシンを１００％放出させることが困難となる。また、コーティングにおいて、水等の溶媒を使用するため、高吸湿性で吸湿下において分解しやすい塩酸バンコマイシンに悪影響を与える可能性がある。
　また、塩酸バンコマイシンの原薬として多用される塩酸塩の吸湿性が錠剤の製造を困難としている。錠剤製造のための賦形剤・結合剤は多種知られているが、本件の場合、安定で錠剤としての適度な硬度を付与し、かつ口腔内では崩壊せず腸内移行後は完全に崩壊するような錠剤設計が求められる。
　検討の結果、特定のポリエチレングリコールを用いたマトリクス錠剤が適度な硬度の錠剤を提供するのみならず、服用時の苦味を抑制しかつ有効成分の好ましい放出特性を与え得ることが明らかとなった。
　すなわち、本発明は、以下の発明に関する。
１．塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコール１０～８０重量部を含有することを特徴とする、塩酸バンコマイシンを含有する錠剤。
２．さらに流動化剤を含有する上記１記載の錠剤。
３．流動化剤が二酸化ケイ素である上記２記載の錠剤。
４．流動化剤が含水二酸化ケイ素である上記３記載の錠剤。
５．塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、流動化剤が０．５～２０重量部である、上記１～４のいずれかに記載の錠剤。
６．さらに賦形剤を含有する上記１～５のいずれかに記載の錠剤。
７．賦形剤がセルロース類、糖類、糖アルコール類および無機物質から選択される１または２以上である上記６記載の錠剤。
８．賦形剤が結晶セルロース、エリスリトール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、Ｄ－マンニトール、マルチトール、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水飴、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コーンスターチおよび部分α化デンプンから選択される１または２以上である上記７記載の錠剤。
９．賦形剤が結晶セルロースである上記８記載の錠剤。
１０．塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、賦形剤が２．５～２５重量部である、上記１～９のいずれかに記載の錠剤。
１１．さらに滑沢剤を含有する上記１～１０のいずれかに記載の錠剤。
１２．滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである上記１１記載の錠剤。
１３．塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、滑沢剤が０．０１～５重量部である、上記１～１２のいずれかに記載の錠剤。
１４．製剤全量に対し、塩酸バンコマイシン１０～９９重量部、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコール１～５０重量部、含水二酸化ケイ素０．１～１０重量部、結晶セルロース１～２０重量部、ならびにステアリン酸マグネシウム０．０１～５重量部を含有する、上記１～１３のいずれかに記載の錠剤。
１５．錠剤の硬度が３０Ｎ以上である上記１～１４のいずれかに記載の錠剤。
１６．日本薬局方溶出試験法において、第１液における試験開始６０分後の塩酸バンコマイシンの溶出率が９０％以上である上記１～１５のいずれかに記載の錠剤。
１７．日本薬局方溶出試験法において、第１液における試験開始５分後の塩酸バンコマイシンの溶出率が２０％以下であり、かつ６０分後の塩酸バンコマイシンの溶出率が９０％以上である上記１６記載の錠剤。
１８．吸湿平衡状態となった塩酸バンコマイシンを含む粉末を、打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法。
１９．以下の工程を含む錠剤の製造方法：
　i）塩酸バンコマイシンを含む粉末を打錠する工程、
　ii）前記i）工程で得られた錠剤を粉砕する工程、
　iii）前記ii）工程で得られた固形物を打錠する工程、
　iv）前記iii）工程で得られた錠剤を湿度０．１～２％の室温下で乾燥させる工程。
２０．錠剤において塩酸バンコマイシンの溶出率を制御する方法であって、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールを含有させることを含んでなる方法。
２１．日本薬局方溶出試験法に従う溶出試験において、第１液における試験開始６０分後の塩酸バンコマシンの溶出率を９０％以上に制御する、上記２０に記載の方法。
２２．日本薬局方溶出試験法に従う溶出試験において、第１液における試験開始５分後の塩酸バンコマイシンの溶出率を２０％以下とし、かつ６０分後の塩酸バンコマイシンの溶出率を９０％以上に制御する上記２０記載の方法。
２３．錠剤において薬物の溶出率を制御する方法であって、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールを含有させることを含んでなる方法。
２４．日本薬局方溶出試験法に従う溶出試験において、第１液における試験開始６０分後の薬物の溶出率を９０％以上に制御する、上記２３に記載の方法。
２５．日本薬局方溶出試験法に従う溶出試験において、第１液における試験開始５分後の薬物の溶出率を２０％以下とし、かつ６０分後の薬物の溶出率を９０％以上に制御する上記２３記載の方法。
　本発明によれば、服用時に苦味を感じさせず、かつ、胃から小腸移行時に有効成分が放出される、感染性腸炎の治療等に有用な塩酸バンコマイシンの経口用錠剤が提供される。
Ａ法による錠剤の製造工程 種々の結合剤（水溶性高分子）を用いた場合の塩酸バンコマイシンの溶出率 結合剤（水溶性高分子）の配合量を変更した場合の塩酸バンコマイシンの溶出率 Ｂ法による錠剤の製造工程
　本発明に用いる塩酸バンコマイシンは、例えば米国特許第３０６７０９９号記載の方法により製造することができる。また市販の医薬品グレードの原薬を用いることもできる。塩酸バンコマイシンの遊離塩基は水に難溶であるため、そのままでは製剤化の原薬としては好ましくなく、遊離塩基を水溶性塩に変換したのち使用される場合が多い。従って本発明に用いる塩酸バンコマイシンの薬学的に許容される塩としては、水溶性塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩など水溶性の無機塩および水溶性の有機塩が挙げられる。とりわけ塩酸塩が好ましい。
　塩酸バンコマイシンの含有量は、製剤全量に対し、１０～９９重量部、好ましくは２０～９０重量部、より好ましくは３０～８０重量部である。この量よりも少なければ、錠剤の服用量が多くなる可能性があり、多ければ、塩酸バンコマイシンの吸湿性を十分に抑制することができない恐れがある。
　本発明の塩酸バンコマイシン錠剤は、有効成分としての塩酸バンコマイシンと結合剤としてのポリエチレングリコールを含んでなる。ここで使用されるポリエチレングリコールとしては、その平均分子量（第１５改正日本薬局方、マクロゴール４０００の項において記載される平均分子量試験によって測定）は、３００～２００００の範囲のものであり、具体的にはＰＥＧ３００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５４０、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００）、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等があげられる。好ましくは、平均分子量２６００～３８００または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールのものが好適に用いられ、具体的にはＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００である。
　ポリエチレングリコールの含有量は、塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、１０～８０重量部、好ましくは１２．５～７５重量部、より好ましくは１５～７０重量部である。また、製剤全量に対し、１～５０重量部、好ましくは３～４５重量部、より好ましくは５～４０重量部である。この量よりも少なければ、製品として安定な形状の保持を保証する錠剤の硬度が得られない恐れがあり、この量よりも多ければ、錠剤の崩壊時間が遅くなる可能性があり、同時に塩酸バンコマイシンの溶出速度が遅くなる可能性がある。
　本発明の塩酸バンコマイシン含有錠剤は、上記ポリエチレングリコールの他、流動化剤、賦形剤、滑沢剤を含むことができる。
　流動化剤としては、一般に製剤学的に用いられるものでよいが、具体的には二酸化ケイ素、酸化チタン等が例示される。二酸化ケイ素として、具体的には含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸等が例示され、好ましくは含水二酸化ケイ素が好適に使用される。流動化剤の含有量としては、塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、０．５～２０重量部、好ましくは１～１７．５重量部、より好ましくは３～１５重量部である。また、製剤全量に対して、０．１～１０重量部、好ましくは０．５～８重量部、より好ましくは１～７重量部である。この量よりも少なければ、塩酸バンコマイシンの原薬自体は、吸湿性があるので、流動性がさらに悪くなる恐れがあり、多ければ塩酸バンコマイシン自体の含量が相対的に低下する可能性がある。
　賦形剤としては、一般に製剤学的に用いられるものでよいが、具体的には結晶セルロース、エリスリトール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、Ｄ－マンニトール、マルチトール、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水飴、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コーンスターチ、部分α化デンプン等が例示され、好ましくは結晶セルロースが好適に使用される。賦形剤の含有量は、塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、２．５～２５重量部、好ましくは５～２２．５重量部、より好ましくは７．５～２０重量部である。また、製剤全量に対して、１～２０重量部、好ましくは２．５～１７．５重量部、より好ましくは５～１５重量部である。
　滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム等が例示され、好ましくはステアリン酸マグネシウムが好適に使用される。滑沢剤の含有量は、塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、０．０１～５重量部、好ましくは０．０５～４重量部、より好ましくは０．１～３重量部である。また、製剤全量に対して、０．０１～５重量部、好ましくは０．０５～４重量部、より好ましくは０．１～３重量部である。
　その他の添加剤として、矯味剤（例：アスコルビン酸）、香料（例：メントール）等がある。
　本錠剤の好ましい態様としては、以下のとおりである。すなわち、製剤全量に対し、塩酸バンコマイシンが１０～９９重量部、平均分子量が２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールが１～５０重量部、流動化剤が０．１～１０重量部、賦形剤が１～２０重量部、滑沢剤が０．０１～５重量部である。好ましくは、製剤全量に対し、塩酸バンコマイシンが２０～９０重量部、平均分子量が２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールが３～４５重量部、流動化剤が０．５～８重量部、賦形剤が２．５～１７．５重量部、滑沢剤が０．０５～４重量部である。より好ましくは、製剤全量に対し、塩酸バンコマイシンが３０～８０重量部、平均分子量が２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールが５～４０重量部、流動化剤が１～７重量部、賦形剤が５～１５重量部、滑沢剤が０．１～３重量部である。
　本錠剤のより好ましい態様としては、以下のとおりである。すなわち、製剤全量に対し、塩酸バンコマイシンが１０～９９重量部、マクロゴール４０００および／またはマクロゴール６０００が１～５０重量部、含水二酸化ケイ素が０．１～１０重量部、結晶セルロースが１～２０重量部、ステアリン酸マグネシウムが０．０１～５重量部である。好ましくは、製剤全量に対し、塩酸バンコマイシンが２０～９０重量部、マクロゴール４０００および／またはマクロゴール６０００が３～４５重量部、含水二酸化ケイ素が０．５～８重量部、結晶セルロースが２．５～１７．５重量部、ステアリン酸マグネシウムが０．０５～４重量部である。より好ましくは、製剤全量に対し、塩酸バンコマイシンが３０～８０重量部、マクロゴール４０００および／またはマクロゴール６０００が５～４０重量部、含水二酸化ケイ素が１～７重量部、結晶セルロースが５～１５重量部、ステアリン酸マグネシウムが０．１～３重量部である。
　塩酸バンコマイシン原薬自体に強い苦味と渋みがあるのに対し、塩酸バンコマイシンを含有した本発明錠剤は、溶出初期の溶出率を抑制し、苦味はほとんど感じない。一方、消化管内の殺菌を行うため、ある程度の時間、好ましくは投与６０分後には、錠剤からほとんどの塩酸バンコマシンが溶出する必要がある。従って、溶出挙動として好ましくは、日本薬局方の溶出試験法において、試験開始６０分後の溶出率が９０％以上、より好ましくは日本薬局方の溶出試験法において、試験開始５分後で塩酸バンコマイシンの溶出率が約２０％以下であり、６０分後の溶出率は９０％以上であることが望ましい。また、薬物の水溶解度にもよるが、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールを含有することによって、塩酸バンコマイシン以外の薬物でも上記溶出挙動を達成することができる。なお、塩酸バンコマイシンの原薬自体は、試験開始５分以内で溶出率が１００％に達する。
　本発明の錠剤の硬度は、通常の服用に耐えうる硬度であり、またバラ包装にした場合も錠剤が破損しない程度の錠剤の硬度であればよく、具体的には３０Ｎ以上、好ましくは３５Ｎ以上、より好ましくは４０Ｎ以上である。
　塩酸バンコマイシンの吸湿性に対処するため、本発明者らは以下の製剤方法を採用するに至った。本発明の塩酸バンコマイシン錠剤は、好ましくは以下の方法（Ａ法またはＢ法）により製造することができる。
１．Ａ法
　塩酸バンコマイシンを放置すると、一定量の水分を吸収した後、大気中の水分と平衡、すなわち吸着平衡に達する（これを、吸湿済原体と呼ぶ）。この吸湿済原体は、非吸湿性である一般の製剤原料と同様に取り扱うことが可能であり、通常の製剤方法に従って吸湿済原体を含有した錠剤を製造した後、これを乾燥させて本発明の塩酸バンコマイシン錠剤を得る（後記試験例１参照）。吸湿済原体を製造する条件としては、塩酸バンコマイシンの原薬を好ましくは、２５℃、相対湿度６０％環境下で２４時間以上放置する必要がある。また、吸湿済原体は、ハロゲン水分計を用いて水分値を測定し、この水分値を考慮して、添加剤の配合量を決定する。
２．Ｂ法
　吸湿性の塩酸バンコマイシンと各添加剤を秤量した後、混合して打錠し、塩酸バンコマイシンの錠剤（この錠剤を以下「スラグ錠」という。）を製造する。このスラグ錠を粉砕して得られる顆粒の吸湿性は２４時間で３％以下と十分に小さく、これに含有される塩酸バンコマイシンの定量が可能となる。この時点で、スラグ錠を粉砕した顆粒の水分値を測定し、この水分値を考慮し、必要量の添加剤を秤量して混合し、再度打錠して得られた錠剤を乾燥後、本発明の塩酸バンコマイシン錠剤を得る（後記試験例２参照）。なお、本製造方法においては、塩酸バンコマイシンの吸湿済原体を製造する必要がなく、より実用的な製造方法である。
　塩酸バンコマイシンは吸湿性が高いので、上記Ａ法またはＢ法において打錠して得られた錠剤を乾燥させることが好ましく、特に低湿度（湿度約０．１～２％）の室温下で乾燥させるのが好ましい。乾燥は、低湿下の室温で錠剤を放置してもよいし、低湿の室温の空気を錠剤に吹き付けてもよい。湿度は、約０．８％が特に好ましい。
　以下に実施例および比較例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（試験例１）結合剤（水溶性高分子）の検討
１．錠剤製造法（Ａ法、図１参照）
（１）吸湿済原体の製造
　所定量の塩酸バンコマイシンを２５℃、相対湿度６０％環境下で２４時間以上放置し、吸湿平衡となるまで吸湿させる。その後、ハロゲン水分計を用いて水分値を測定し、塩酸バンコマイシンに吸湿した水分値を算出する。
（２）錠剤の製造　　　
　表１に示す塩酸バンコマイシンおよび各添加剤を所定量秤量、篩過後に混合し、混合末とする。この混合末に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを投入、混合し、製錠末とする。製錠末を以下の条件で打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤を通気温度４０℃、９０分間乾燥後、追加乾燥として五酸化二リン粉末共存下でデシケータ（相対湿度０％）に保存し、減圧下、室温（２５℃)で約１２０時間放置した。なお、塩酸バンコマイシンの所定量は、前述の吸湿水分を考慮し、秤量をおこなった。
打錠条件
　打錠機：ＡＢＳ１００Ｓ型静的圧縮機（ＪＴトーシ社製）
　打錠圧：７ｋＮ
　錠剤形状：円形錠、φ１０ｍｍ、２段Ｒ（Ｒ１：２２、Ｒ２：２．５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 ＨＰＣ－ＳＬ：ヒドロキシプロピルセルロース
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
２．錠剤硬度の測定
（測定方法）
　ＥＲＷＥＫＡ錠剤硬度測定装置（ＥＲＷＥＫＡ社製）で錠剤硬度を測定した（錠剤２錠の平均）。
（測定結果）
　実施例１、２、比較例１～３の錠剤硬度を測定し、結果を表２にまとめた。その結果、比較例３は、非常に脆く、手で軽く押さえただけで、破損した。その他の錠剤は表２の通りであり、いずれも実用上問題のない硬度であり、目標の硬度である４０Ｎを超えていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
３．苦味官能試験
（試験方法）
　成人男子５人に上記製造した錠剤を服用してもらい、錠剤を３０秒程度口腔内に含んだときの苦味を評価した。
（試験結果）
　実施例１、２、比較例１、２について、苦味官能試験をおこなった結果、いずれの錠剤もほとんど苦味を感じなかった。
４．溶出試験
（試験方法）
　日本薬局方第１５改正にある溶出試験法に基づき、試験をおこなった。溶出試験液第１液（ｐＨ　１．２）を用い、パドル法にて溶出試験をおこなった（パドル回転数：５０ｒｐｍ）。溶出したバンコマイシン量は紫外可視吸光度測定法により溶出試験液の２８０ ｎｍの吸光度を測定することにより求めた。
（試験結果）
　実施例１、２、比較例１、２の錠剤について、溶出試験をおこなった結果を、図２に示す。その結果、水溶性高分子としてマクロゴール４０００、６０００を使用した錠剤（実施例１、２）であれば、試験開始６０分後で溶出率がほぼ１００％であった。一方、水溶性高分子としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した錠剤（比較例１、２）であれば、試験開始６０分後の溶出率は、９０％未満であった。
　以上の結果から、結合剤（水溶性高分子）として、本発明のポリエチレングリコールが好適であることが明らかとなった。
（試験例２）結合剤（水溶性高分子）の配合量の検討
１．錠剤製造法
　錠剤の製造方法は、試験例１と同様である。表３に示す処方によって、錠剤を製造した。結合剤としてマクロゴール６０００を用い、塩酸バンコマイシンとマクロゴール６０００の配合比率を変更した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
２．錠剤硬度の測定
　試験例１と同様に、錠剤硬度を測定し、結果を表４に示す。その結果、実施例３～５のいずれの錠剤も、目標の錠剤硬度である４０Ｎを超えていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
３．苦味官能試験
　試験例１と同様に、苦味官能試験をおこなった。その結果、実施例３～５のいずれの錠剤もほとんど苦味を感じなかった。
４．溶出試験
　試験例１と同様に、溶出試験をおこなった。結果を図３に示す。その結果、塩酸バンコマイシンに対するマクロゴール６０００の割合が多くなれば溶出速度が若干低下する傾向はあるものの、試験開始６０分後の溶出率は、実施例３～５のいずれの製剤もほぼ１００％であった。
（試験例３）実生産における錠剤の製造方法（Ｂ法、図４参照）
１．スラグ錠剤の製造法
　錠剤の処方を表５に示す。有効成分である塩酸バンコマイシンおよび各添加剤を所定量秤量する。秤量した塩酸バンコマイシン及び各添加剤を篩過、混合し、混合末とする。混合末へ滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを所定量添加し、混合後、製錠末とし、打錠機にて下記打錠条件で圧縮成型する（第一プレス）。この錠剤をスラグ錠剤という。
２．最終錠剤の製造法
　スラグ錠剤をフィッツミルまたはパワーミルで　５００μｍ以上の顆粒が１０％以下で１５０μｍ以下の顆粒が５０％以下となるように粉砕し、調粒顆粒とする。調粒顆粒の水分値をハロゲン水分計用いて測定し、所定量のマクロゴール６０００、結晶セルロースを加え、混合し、この混合顆粒に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを投入し、製錠顆粒とし、当該顆粒を下記打錠条件で打錠機にて圧縮成型する。なお、結晶セルロースは、塩酸バンコマイシンの吸湿水分も考慮し、錠剤全体が１００重量％となるように添加する。圧縮成型された錠剤を低湿（湿度０．８％）の圧縮空気を吹き付けることによって、乾燥をおこない、最終錠剤（実施例６）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　本発明は服用時の苦味のない、感染性腸炎の治療等に有用な塩酸バンコマイシンの経口投与用錠剤を提供することができる。

Claims (25)

  1. 　塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコール１０～８０重量部を含有することを特徴とする、塩酸バンコマイシンを含有する錠剤。
  2. 　さらに流動化剤を含有する請求項１記載の錠剤。
  3. 　流動化剤が二酸化ケイ素である請求項２記載の錠剤。
  4. 　流動化剤が含水二酸化ケイ素である請求項３記載の錠剤。
  5. 　塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、流動化剤が０．５～２０重量部である、請求項１～４のいずれかに記載の錠剤。
  6. 　さらに賦形剤を含有する請求項１～５のいずれかに記載の錠剤。
  7. 　賦形剤がセルロース類、糖類、糖アルコール類および無機物質から選択される１または２以上である請求項６記載の錠剤。
  8. 　賦形剤が結晶セルロース、エリスリトール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、Ｄ－マンニトール、マルチトール、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水飴、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コーンスターチおよび部分α化デンプンから選択される１または２以上である請求項７記載の錠剤。
  9. 　賦形剤が結晶セルロースである請求項８記載の錠剤。
  10. 　塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、賦形剤が２．５～２５重量部である、請求項１～９のいずれかに記載の錠剤。
  11. 　さらに滑沢剤を含有する請求項１～１０のいずれかに記載の錠剤。
  12. 　滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１１記載の錠剤。
  13. 　塩酸バンコマイシン１００重量部に対し、滑沢剤が０．０１～５重量部である、請求項１～１２のいずれかに記載の錠剤。
  14. 　製剤全量に対し、塩酸バンコマイシン１０～９９重量部、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコール１～５０重量部、含水二酸化ケイ素０．１～１０重量部、結晶セルロース１～２０重量部、ならびにステアリン酸マグネシウム０．０１～５重量部を含有する、請求項１～１３のいずれかに記載の錠剤。
  15. 　錠剤の硬度が３０Ｎ以上である請求項１～１４のいずれかに記載の錠剤。
  16. 　日本薬局方溶出試験において、第１液における試験開始６０分後の塩酸バンコマイシンの溶出率が９０％以上である請求項１～１５のいずれかに記載の錠剤。
  17. 　日本薬局方溶出試験法において、第１液における試験開始５分後の塩酸バンコマイシンの溶出率が２０％以下であり、かつ６０分後の塩酸バンコマイシンの溶出率が９０％以上である請求項１６記載の錠剤。
  18. 　吸湿平衡状態となった塩酸バンコマイシンを含む粉末を、打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法。
  19. 　以下の工程を含む錠剤の製造方法：
    　i）塩酸バンコマイシンを含む粉末を打錠する工程、
    　ii）前記i）工程で得られた錠剤を粉砕する工程、
    　iii）前記ii）工程で得られた固形物を打錠する工程、
    　iv）前記iii）工程で得られた錠剤を湿度０．１～２％の室温下で乾燥させる工程。
  20. 　錠剤において塩酸バンコマイシンの溶出率を制御する方法であって、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールを含有させることを含んでなる方法。
  21. 　日本薬局方溶出試験法に従う溶出試験において、第１液における試験開始６０分後の塩酸バンコマシンの溶出率を９０％以上に制御する、請求項２０に記載の方法。
  22. 　日本薬局方溶出試験法に従う溶出試験において、第１液における試験開始５分後の塩酸バンコマイシンの溶出率を２０％以下とし、かつ６０分後の塩酸バンコマイシンの溶出率を９０％以上に制御する請求項２０記載の方法。
  23. 　錠剤において薬物の溶出率を制御する方法であって、平均分子量２６００～３８００のポリエチレングリコールおよび／または平均分子量７３００～９３００のポリエチレングリコールを含有させることを含んでなる方法。
  24. 　日本薬局方溶出試験法に従う溶出試験において、第１液における試験開始６０分後の薬物の溶出率を９０％以上に制御する請求項２３記載の方法。
  25. 　日本薬局方溶出試験法に従う溶出試験において、第１液における試験開始５分後の薬物の溶出率を２０％以下とし、かつ６０分後の薬物の溶出率を９０％以上に制御する請求項２３記載の方法。
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