CN111343974A - 对乙酰氨基酚制剂及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于，提供以高含有率含有对乙酰氨基酚的制剂，特别是具备优异的溶出性、硬度、药物的含量均匀性的小型化了的片剂(普通片、缓释片等)及其制造方法。本发明为使用了具有规定粒径的对乙酰氨基酚的制剂及其制造方法，根据本方法，改善对乙酰氨基酚的流动性，由此抑制二次聚集、可以提高制造效率而削减成本，因此作为小型化等服用性得到改善的对乙酰氨基酚制剂及其制造方法是非常有用的。

Description

对乙酰氨基酚制剂及其制造方法

技术领域

本发明涉及含有对乙酰氨基酚的制剂，特别是涉及含有具有后述的规定粒度分布的对乙酰氨基酚(以下有时称为“本对乙酰氨基酚”)的片剂及其制造方法。

背景技术

对乙酰氨基酚为早就通用的解热镇痛药，为不仅对于成人而且对于幼儿也能给药的安全性高的药物。关于对乙酰氨基酚的用法·用量，在医疗用中，头痛、腰痛症等镇痛的情况下，对于成人，作为对乙酰氨基酚，以1天总量计将4000mg设为限度，空开给药间隔4～6小时以上1次经口给药300～1000mg。现在作为医疗用销售的对乙酰氨基酚片，除了有效成分量之外，还有500mg片、300mg片和200mg片。药物自身的含量为如此高用量，因此片剂比较大，另外没有销售效果长时间持续的缓释片，因此需要1天多次服用。由于这种现状，从医疗现场的医生等、患者出发，为了改善QOL(生活质量)、顺从性，也要求开发片剂尺寸更小、进而优选1天的服用次数为早·晚就2次的片剂。另外，对乙酰氨基酚由于具有特有的苦味，因此也要求用于抑制苦味的掩蔽等制剂上的办法。

另一方面，例如在日本，对乙酰氨基酚由于药价(500mg片：9.20日元/片、300mg片：7.90日元/片、200mg片：7.10日元/片)非常廉价，因此需要降低制造成本，原料、制造方法的选择、工夫等成为研究课题。特别是所配合的添加剂的价格与对乙酰氨基酚相比大多为同等～数倍，将添加剂减量或削减对于降低制造成本等课题而言是重要的。

对于医药制剂的制造方法，流化床造粒法是最通用的，但是利用该方法时为了改善流动性、成形性等，需要配合比较多的添加剂，因此难以将片剂小型化。另外，流化床造粒法由于为利用湿式造粒暂且制造颗粒并加入润滑剂等进行压片的方法，因此工序数增多，制造成本价也比较贵。与此相对地，干式直接压片法由于将所混合的粉末直接压片，因此工序数少，实现制造成本降低，但是与制作颗粒的干式造粒法、湿式造粒法相比所混合的粉末的流动性差，因此质量的偏差增大、在压缩成型性方面存在问题。

特别是对乙酰氨基酚由于为起因于分子间力(范德瓦尔斯力)、静电带电等的二次聚集力极强、流动性极差的粉末，颗粒形状也复杂，因此对乙酰氨基酚的制剂化几乎不采用干式直接压片法。特别是为了改善对乙酰氨基酚的流动性而需要配合许多添加剂，因此在以片剂的小型化作为目的的情况下，几乎不采用干式直接压片法。

另外，对于原料药厂商而言，原料药制造中的析晶工序中生成的对乙酰氨基酚晶体，根据所使用的装置的尺寸、因季节而变化的外部气体条件等，而晶体的硬度、粒径控制是困难的，因此需要对于所生成的晶体进行粉碎处理使其均匀。但是，若对于各种硬度、粒径的对乙酰氨基酚利用针磨机、锤磨机等同样地进行粉碎处理，则小粒径的对乙酰氨基酚有可能被过度粉碎，其结果所产生的微粉末由于表面积大、带电性增强而流动性进一步变差，因此对装置内表面的附着也增大，成为作业性变差的大的主要原因。进而若进行这种粉碎处理则由于颗粒形状·粒度分布也变动、二次聚集的状況也变动，因此有可能最终产品(片剂)的溶出度也变动。

因此，本发明人等为了通过改善对乙酰氨基酚的流动性而能够利用干式直接压片法进行制剂化，对于使用本对乙酰氨基酚原料药进行了研究。特别是对于通过在本对乙酰氨基酚原料药中配合添加剂、进行破碎整粒得到粉末、将该粉末压片的制造方法得到的片剂反复深入研究。需要说明的是，本对乙酰氨基酚由于通常为不经过后述的粉碎工序的对乙酰氨基酚，因此本发明中，有时称为“未粉碎的”对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚“未粉碎品”或仅称为“未粉碎品”，只要严格具有后述的粒度分布即可，不限于不经过粉碎工序的情况。

专利文献1中公开了利用直接压缩法制造的对乙酰氨基酚制剂，但是对于如本发明那样使用未粉碎的对乙酰氨基酚，在制造工序中、将在对乙酰氨基酚中配合添加剂而成的粉末破碎整粒没有任何记载。特别是对乙酰氨基酚为晶体或结晶性的粉末，现在报告了3种多晶型(I、II、III型)，本发明中使用的未粉碎的对乙酰氨基酚也含有II型的细长的针状晶体，而专利文献1中使用的对乙酰氨基酚记载优选为颗粒形，与本申请的对乙酰氨基酚的形状不同。另外，专利文献1的制造方法记载为直接压缩法，但是实施例中为：作为前处理，将湿润饼状的微晶纤维素和水混合、形成固体成分约15％的浆料后，混合胶体二氧化硅并进行喷雾干燥，生成微晶纤维素与二氧化硅互相紧密结合而成的聚集体后，进而混合对乙酰氨基酚、其它添加剂并进行压片的方法。专利文献1的制造方法为：也如上述第1页最后一段～第2页第一段所记载那样，作为前处理，将添加剂预先形成液态、利用喷雾干燥器等进行干燥处理以用于直接压片的直接压片法，由于进行作为湿式法的前处理，因此与将药物和添加剂直接以粉体形式混合并进行压片的直接压片法相比，工序数多、花费制造成本、制造时间。与此相对地，本申请的制造方法为无需这种前处理、将药物和添加剂直接以粉体形式混合并进行压片的最简单的直接压片法。

另外，专利文献2中记载了，作为利用直接压片法进行制剂化时的前工序，在将药物和添加剂混合的情况下，特别是平均粒径40μm以下的药物的制剂中的药物含有率低、为20重量％以下的情况下，将药物和流动改性剂混合的方法。另外，专利文献3中记载了，将药效成分和表面改性基材混合进行表面改性而得到的含有药效成分的表面改性粉体，流动性优异，能够利用干式直接压片法制造片剂。但是，本发明中，并非仅将药物和分散剂等添加剂配合，优选进一步进行破碎整粒，专利文献2及3中，对于将药物和分散剂等(专利文献2的“流动改性剂”和专利文献3的“表面改性基材”)的混合粉末进行破碎整粒都没有任何记载。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表平10-506412号公报

专利文献2：日本特开2003-81876号公报

专利文献3：国际公开WO00/54752号公报

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于，提供以高含有率含有对乙酰氨基酚的制剂，特别是具备优异的溶出性、硬度、药物的含量均匀性的利用干式直接压片法得到的小型化了的片剂(普通片、缓释片等)。另外，本发明的目的在于，提供通过改善对乙酰氨基酚的带电性、流动性，可以利用无需湿式法中的前处理、将药物和添加剂直接以粉体形式混合并进行压片的最简单的干式直接压片法制造，因此缩短制造时间而制造效率优异、制造成本廉价的片剂的制造方法。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决上述问题而反复深入研究，结果发现，将对乙酰氨基酚进行制剂化时，通过使用未粉碎的对乙酰氨基酚作为原料药，优选通过在对乙酰氨基酚中配合分散剂等添加剂并进行破碎整粒，即使不使用大量的多种添加剂、也可以改善对乙酰氨基酚的流动性、带电性。由此，利用以往对于制造对乙酰氨基酚制剂而言困难的最简单的干式直接压片法，能够将对乙酰氨基酚进行制剂化。特别是发现在未粉碎的对乙酰氨基酚中配合赋形剂、崩解剂、分散剂等添加剂的过程中，使用破碎整粒机、将对乙酰氨基酚的粒径大的晶体、经聚集的块选择性地破碎整粒，以使分散剂等添加剂均匀地分散和附着在对乙酰氨基酚颗粒的表面上，由此对乙酰氨基酚特有的聚集性、低流动性得到改善，而可以制造溶出性、成形性优异，实施了苦味掩蔽的小型化片、缓释片等制剂。

另外发现，干式直接压片法中，若为了实现片剂的小型化而减少添加剂的量则存在成形性差、硬度不充分的情况，但是在配合未粉碎的对乙酰氨基酚和添加剂的过程中、特别是在对乙酰氨基酚自身添加一定量的水分来调整粉体的水分，由此能得到具有优异的硬度的片剂。

本发明人等基于这些发现，进一步进行研究，从而完成了本发明。

即，本发明关于下述(1)～(38)。

(1)一种片剂，其为将对乙酰氨基酚作为有效成分的片剂，

对乙酰氨基酚的原料药的粒度分布是：在利用激光衍射法测定时，d10为5～200μm并且d90为200～1800μm，

该片剂含有分散剂作为添加剂。

(2)根据上述(1)所述的片剂，其中，对乙酰氨基酚的原料药的粒度分布是d10为10～150μm并且d90为250～1600μm。

(3)根据上述(2)所述的片剂，其中，对乙酰氨基酚的原料药的粒度分布是d10为12～100μm并且d90为280～1450μm。

(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有75～95重量％的对乙酰氨基酚。

(5)根据上述(1)～(3)中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有85～95重量％的对乙酰氨基酚。

(6)根据上述(1)～(3)中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有90～93重量％的对乙酰氨基酚。

(7)根据上述(1)～(6)中任一项所述的片剂，其中，分散剂为含水二氧化硅或轻质无水硅酸。

(8)根据上述(1)～(7)中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有0.1～3重量％的分散剂。

(9)根据上述(1)～(8)中任一项所述的片剂，其还含有赋形剂作为添加剂。

(10)根据上述(9)所述的片剂，其中，赋形剂为结晶纤维素。

(11)根据上述(9)或(10)所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有0.5～10重量％的赋形剂。

(12)根据上述(1)～(11)中任一项所述的片剂，其还含有崩解剂作为添加剂。

(13)根据上述(12)所述的片剂，其中，崩解剂为低取代度羟丙基纤维素或交联聚维酮。

(14)根据上述(12)或(13)所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有1～10重量％的崩解剂。

(15)根据上述(1)～(14)中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％为0.5～3重量％的水添加到对乙酰氨基酚的原料药中。

(16)根据上述(1)～(15)中任一项所述的片剂，其还含有缓释性基质。

(17)根据上述(16)所述的片剂，其中，缓释性基质为选自羟丙甲纤维素、羧基乙烯基聚合物和羧甲基纤维素钠中的1或2种以上。

(18)根据上述(16)或(17)所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有1～15重量％的缓释性基质。

(19)根据上述(1)～(18)中任一项所述的片剂，其通过干式直接压片法得到。

(20)根据上述(1)～(19)中任一项所述的片剂，其中，制造工序中包括将对乙酰氨基酚和添加剂的混合粉末进行破碎整粒的工序。

(21)一种利用干式直接压片法的片剂的制造方法，其包括：a)向具有如下粒度分布的对乙酰氨基酚中添加水的工序：在利用激光衍射法测定时，d10为5～200μm并且d90为200～1800μm；b)配合除润滑剂以外的添加剂的工序；c)配合润滑剂的工序；和在b)或c)中的任意工序中进行至少1次破碎整粒、以使添加剂分散和附着在对乙酰氨基酚颗粒的表面上的工序。

(22)根据上述(21)所述的制造方法，其中，对乙酰氨基酚的粒度分布是d10为10～150μm并且d90为250～1600μm。

(23)根据上述(22)所述的制造方法，其中，对乙酰氨基酚的粒度分布是d10为12～100μm并且d90为280～1450μm。

(24)根据上述(21)～(23)中任一项所述的制造方法，其中，水的添加比率相对于片剂100重量％为0.5～3重量％。

(25)根据上述(21)～(24)中任一项所述的制造方法，其中，配合分散剂作为添加剂。

(26)根据上述(25)所述的制造方法，其中，分散剂为含水二氧化硅或轻质无水硅酸。

(27)根据上述(25)或(26)所述的制造方法，其中，相对于片剂100重量％配合0.1～3重量％的分散剂。

(28)根据上述(21)～(27)中任一项所述的制造方法，其中，片剂中的对乙酰氨基酚的含有率相对于片剂100重量％为85～95重量％。

(29)根据上述(28)所述的制造方法，其中，片剂中的对乙酰氨基酚的含有率相对于片剂100重量％为90～93重量％。

(30)根据上述(21)～(29)中任一项所述的制造方法，其中，配合赋形剂作为添加剂。

(31)根据上述(30)所述的制造方法，其中，赋形剂为结晶纤维素。

(32)根据上述(30)或(31)所述的制造方法，其中，相对于片剂100重量％配合0.5～10重量％的赋形剂。

(33)根据上述(21)～(32)中任一项所述的制造方法，其中，配合崩解剂作为添加剂。

(34)根据上述(33)所述的制造方法，其中，崩解剂为低取代度羟丙基纤维素或交联聚维酮。

(35)根据上述(34)所述的制造方法，其中，崩解剂为低取代度羟丙基纤维素。

(36)根据上述(33)～(35)中任一项所述的制造方法，其中，相对于片剂100重量％配合1～10重量％的崩解剂。

(37)根据上述(21)～(36)中任一项所述的制造方法，其中，在上述b)工序中进行至少1次破碎整粒。

(38)根据上述(21)～(37)中任一项所述的制造方法，其中，在上述c)工序中进行至少1次破碎整粒。

发明的效果

根据本发明，可以提供被小型化而服用性改善了的对乙酰氨基酚的片剂、与以往的制剂相比1天的服用次数减少的对乙酰氨基酚缓释片等，QOL、顺从性得到改善。另外，本发明的制造方法(以下有时称为“本制造方法”)由于为制造工序少、最简便的干式直接压片法，因此制造时间缩短而制造效率提高，另外制造成本也可以削减，所以是非常有用、实用的。

附图说明

图1为表示本发明的实施例1所示的片剂(对乙酰氨基酚含量300mg/片)的溶出试验(溶出开始后直至30分钟为止)的结果的图。

具体实施方式

本发明涉及使用了未粉碎的、即具有后述的规定粒度分布的对乙酰氨基酚的片剂及其制造方法。

需要说明的是，本发明中“片剂”只要没有特别谈及则指的是供于经口给药的一定形状的固体制剂，它们中，除了普通片之外还包括口腔内崩解片、咀嚼片、含片、舌下片、发泡片、分散片、溶解片和缓释片，优选为普通片和缓释片、更优选普通片。另外本发明成为对象的片剂中包括具有单层结构的单层片、和具有两层以上的多层结构的多层片，优选为单层片。进而，本发明的片剂中，除了未包衣的素片(裸片)之外，还包括糖衣片、明胶包衣片、和薄膜包衣片(包括肠溶片和胃溶片)(相对于素片，也将它们总称为“包衣片”)。

接着示出本发明的片剂(以下有时称为“本发明片剂”)的优选制造方法的一例。

[1]在对乙酰氨基酚未粉碎品中添加、混合一定量的水。

[2]在上述[1]的粉末中配合、混合赋形剂、崩解剂等分散剂以及除润滑剂以外的添加剂。

[3]在上述[2]的粉末中进一步配合、混合分散剂。

[4]在上述[3]的粉末中配合、混合润滑剂。

[5]将上述[4]的粉末压片。

在此，在上述[1]～[4]的工序中使用破碎整粒机进行至少1次破碎整粒、特别是在上述[2]～[4]的工序中以使分散剂等添加剂均匀地分散和附着在对乙酰氨基酚颗粒的表面上。

本制造方法中，在制造过程中，添加一定量的水调整粉末的水分，由此可以提高片剂硬度。对于添加水的制造过程中的时期没有特别限定，优选添加到对乙酰氨基酚或不溶性添加剂中、进一步优选如上述[1]的工序那样添加到对乙酰氨基酚中。本制造方法中的水的添加量相对于片剂100重量％为0.5～3重量％、优选0.8～2.6重量％、进一步优选1.0～2.2重量％。另外根据状况也可以使用在水中溶解液态的聚山梨酯等增溶剂而成的溶液来进行水分调整。

需要说明的是，在上述[1]的工序中，向对乙酰氨基酚中添加水之后，在上述[2]的工序中，配合·混合结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素等吸收性高的添加剂，由此可以改善混合粉末的水分保持性。但是，也能够在上述[2]的工序中，将在上述[2]中配合的添加剂和在上述[3]的工序中配合的分散剂同时配合·混合，省略上述[3]的工序。

作为本发明片剂中的不溶性添加剂，可列举出结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮等，作为水溶性添加剂，可列举出海藻糖、羟丙甲纤维素、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯醇·丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、明胶、碳酸氢钠等。

另外，示出本发明片剂的更优选的制造方法的一例。

1.普通片

[1]在对乙酰氨基酚未粉碎品中添加、混合一定量的水。

[2]在上述[1]中得到的含水对乙酰氨基酚中配合·混合添加剂(结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮等)。

[3]进而在上述[2]中得到的混合粉末中配合·混合分散剂(含水二氧化硅、轻质无水硅酸等)、以及根据需要的增溶剂(聚乙二醇粉末等)。

[4]对于上述[3]中得到的混合粉末使用破碎整粒机进行破碎整粒，以使分散剂等添加剂均匀地分散·附着在对乙酰氨基酚颗粒的表面上。

[5]在上述[4]中得到的混合粉末中配合·混合润滑剂(硬脂酸镁等)。

[6]对于上述[5]中得到的混合粉末使用破碎整粒机进行破碎整粒，以使润滑剂等添加剂均匀地分散·附着在对乙酰氨基酚颗粒的表面上。

[7]将上述[6]中得到的混合粉末直接压片而制造片剂。

2.缓释片

[1]在对乙酰氨基酚未粉碎品中配合·混合分散剂(含水二氧化硅、轻质无水硅酸等)、缓释性基质(选自羟丙甲纤维素、羧基乙烯基聚合物和羧甲基纤维素钠等中的至少2种)和其它添加剂(结晶纤维素等)。

[2]对于上述[1]中得到的混合粉末使用破碎整粒机进行破碎整粒、以使分散剂、缓释性基质和其它添加剂等均匀地分散·附着在对乙酰氨基酚颗粒的表面上。

[3]在上述[2]中得到的混合粉末中配合·混合润滑剂(硬脂酸镁等)。

[4]对于上述[3]中得到的混合粉末使用破碎整粒机进行破碎整粒、以使全部添加剂均匀地分散·附着在对乙酰氨基酚颗粒的表面上后，进行压片。

本发明中，作为原料药使用的对乙酰氨基酚为未粉碎品是重点之一。通常，对于原料药厂商而言，对乙酰氨基酚销售将制造工序中产出的大的晶体、由于二次聚集所导致的粗颗粒利用针磨机、锤磨机等粉碎、调整到某种程度小的粒径而成的产品(本发明中，称为“对乙酰氨基酚粉碎品”或仅称为“粉碎品”)。另一方面，也可以获得省略上述粉碎工序制造的对乙酰氨基酚(本发明中称为“未粉碎的对乙酰氨基酚”、“对乙酰氨基酚未粉碎品”或仅称为“未粉碎品”)，本发明中使用这种未粉碎品进行制剂化。未粉碎品由于省略粉碎工序，与粉碎品相比可以以廉价购买，通过使用其进行制造，可以实现制造成本的削减。

另外，对乙酰氨基酚未粉碎品与对乙酰氨基酚粉碎品相比粒径大(未粉碎品的d50：约120～约500μm、粉碎品的d50：约20～60μm)，静电产生得到抑制，流动性比较良好，操作性高。因此，具有即使是对于粉碎品而言大多困难的干式直接压片法中，也可以进行制剂化等优点。但是若如对乙酰氨基酚未粉碎品那样药物的粒径大则药物整体的总表面积减小，因此溶出度有可能降低，所以可以根据需要通过添加增溶剂来改善溶出度。

对于本发明中使用的对乙酰氨基酚(本对乙酰氨基酚)的粒度分布而言，d10通常为5～200μm、优选10～150μm、更优选12～100μm，且d90通常为200～1800μm、优选250～1600μm、更优选280～1450μm。根据批次之间稍微存在差异，但是未粉碎的对乙酰氨基酚通常具有上述规定的粒度分布。与此相对地，对乙酰氨基酚粉碎品的粒度分布根据原料药厂商、制造批次而存在差异，但是通常d10为3～10μm、且d90为100～250μm，与本对乙酰氨基酚相比粒径小。本发明中的粒度分布通过使用了激光衍射法(测定装置：Mastersizer2000或Mastersizer3000(Malvern公司)等、分散压缩空气压力：2～4Bar)的体积分布评价求出，d10、d50、d90分别指的是自粒度分布的小直径侧起体积的累积10％、50％、90％的粒径。需要说明的是，“激光衍射法”也称为“激光衍射散射法”。

对于本发明中的对乙酰氨基酚的配合比率没有特别限制，相对于本发明片剂100重量％、为75～95重量％、优选85～95重量％、进一步优选90～93重量％。为了将片剂进行小型化而改善服用性，优选使药物的配合量多，但是由于过多而添加剂的配合受限、不会产生制剂设计上的不良问题是重要的。另外，本发明片剂中，作为有效成分，可以配合对乙酰氨基酚单独一种、或根据成为对象的疾病任意组合其它药物活性成分来配合。

本制造方法中，使用对乙酰氨基酚未粉碎品是重要的，但是优选进一步对于对乙酰氨基酚未粉碎品和添加剂混合而成的粉末、使用破碎整粒机进行破碎·整粒，以使分散剂、增溶剂等添加剂均匀地分散·附着在对乙酰氨基酚颗粒的表面上。本制造方法中，作为用于进行破碎整粒的装置，没有特别限定，利用棒状、叶轮型或石磨(研磨机)的旋转体(转速：约800rpm～3000rpm)以压碎这样的作用使颗粒变细的破碎整粒机是合适的。可列举出例如具有下述功能的破碎整粒机(Comil等)：将所投入的原料粉末通过利用旋转的叶轮(旋转叶片)产生的离心力按压到圆筒状的螺杆进行破碎，在叶轮上进行整粒后，自设置于网筛的许多开口部将原料粉末排出等功能。需要说明的是，本制造方法中，破碎整粒机的网筛直径(网筛的开口部的直径)优选为1mm～4mm左右。另外，可列举出例如具有下述功能的石磨式磨碎机(Supermasscolloider等)：将所投入的原料粉末送入到可以自由地调整间隔的上下2张无气孔研磨机之间，通过压缩、剪切、滚动摩擦等进行磨碎，逐渐形成带圆形的更光滑的粉末等功能。本制造方法中，石磨式磨碎机的间隙(砂轮间隙)优选为500～3000μm、进一步优选1000～2000μm。另外，石磨式磨碎机的转速优选为800～4000rpm。

另一方面，与“破碎”同样地作为使颗粒变细的处理，存在“粉碎”，对于粉碎机而言，锤子、针棒高速旋转(转速：约5000rpm～15000rpm)，利用压缩、冲击、摩擦、剪切等作用使原料粉末颗粒变细，特别是与颗粒尺寸无关地进行处理。通常，对乙酰氨基酚的情况下，若使用针磨机、锤磨机、气流磨等粉碎机进行微粉碎则小的颗粒被过粉碎、表面积增大，静电带电、分子间力的影响增强，因此流动性降低而产生二次聚集，因此产生对装置内壁面的附着等，作业性降低。

因此，本发明中，并非通常的粉碎处理，而是使对乙酰氨基酚的粗大晶体、块选择性地拆解、变细，对于微粉范围的颗粒不过度粉碎地均匀分散，在颗粒表面均匀地附着分散剂等添加剂，即进行破碎整粒是重要的。特别是对于对乙酰氨基酚晶体之中细长形状的针状晶体，进行破碎整粒而调整粒径以使长径/短径比为3以下，由此可以更均匀地分散。从而对乙酰氨基酚的静电带电、分子间力得到抑制而流动性、聚集性改善，因此制造性进一步改善。特别是本发明中使用的对乙酰氨基酚未粉碎品含有制造过程中的析晶工序中生成的大的晶体、由于二次聚集所导致的块等，与粉碎品相比粒径不一致，因此优选为不会将小的粒径的对乙酰氨基酚进一步过度粉碎而成为二次聚集的原因地、可以使大的粒径的对乙酰氨基酚选择性地变细来调整粒径的破碎整粒处理。

作为本发明中使用的分散剂，可列举出含水二氧化硅、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、重质无水硅酸、氧化铝氢氧化镁(alumina magnesium hydroxide)、偏硅酸铝酸镁、磷酸氢钙造粒物等，优选为含水二氧化硅或轻质无水硅酸、更优选含水二氧化硅。这些分散剂可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用。

对于本发明中的分散剂的配合比率没有特别限制，相对于片剂100重量％为0.1～3重量％、优选0.3～1.5重量％。

本发明中配合增溶剂的情况下，基本上可以与分散剂一起配合粉末状的增溶剂，但是调整水分时，也可以将增溶剂(液态的聚山梨酯80等)溶解于水、调整水分的同时添加。作为本发明中使用的增溶剂，对于粉末状的增溶剂而言，可列举出例如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇20000等聚乙二醇粉末、月桂基硫酸钠等，优选聚乙二醇6000。另外，对于液态的增溶剂而言，可列举出例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80、聚乙二醇200、聚乙二醇400等，优选聚山梨酯80。这些增溶剂可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用。

对于本发明中的增溶剂的配合比率没有特别限制，相对于片剂100重量％为0～0.8重量％、优选0～0.6重量％。

作为本发明中使用的赋形剂，可列举出例如糖类(乳糖、葡萄糖、果糖、白糖等)、糖醇(D-甘露醇)、结晶纤维素、粉末纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分α化淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、β-环糊精、羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、二氧化硅、沉降性碳酸钙、无水磷酸氢钙、氧化镁、氧化钛、乳酸钙、偏硅酸铝酸镁、合成水滑石、滑石、高岭土等，但是优选为结晶纤维素。这些赋形剂可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用。

对于本发明中的赋形剂、特别是结晶纤维素的配合比率没有特别限制，相对于片剂100重量％为0.5～10重量％、优选1～8重量％、更优选1.5～6重量％。

作为本发明中使用的崩解剂，可列举出例如羧甲基纤维素类(例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠等)、羧甲基淀粉类(例如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)等)、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、低取代度羟甲基淀粉钠、淀粉类(部分α化淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉等)、海藻酸、或膨润土等。优选为交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉，另外更优选交联聚维酮或低取代度羟丙基纤维素、特别优选低取代度羟丙基纤维素。这些崩解剂可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用。

对于本发明中的崩解剂的配合比率没有特别限制，相对于片剂100重量％为0～10重量％、优选1～10重量％、更优选1.5～8重量％、进一步更优选2～7重量％。

作为本发明中使用的缓释性基质，例如优选能够与水接触、形成水凝胶而控制药物的释放的缓释性基质，可列举出羟丙基纤维素(高粘度等级)、甲基纤维素、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素等纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物、海藻酸钠等，优选为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或羧基乙烯基聚合物、更优选羟丙甲纤维素或羧基乙烯基聚合物。这些缓释性基质可以单独使用一种或将两种以上组合、进行调整以使制剂示出所希望的缓释性来使用。

对于本发明中的缓释性基质的配合量没有特别限制，相对于片剂100重量％为0～15重量％、优选1～15重量％、更优选2～10重量％、进一步优选3～8重量％、特别是进一步优选4～6重量％。

作为本发明中使用的润滑剂，可列举出例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、氢化油、聚乙二醇、二甲基聚硅氧烷、巴西棕榈蜡、月桂基硫酸钠、蜂蜡、白蜂蜡等，优选为硬脂酸镁。这些润滑剂可以单独使用一种或将两种以上任意组合来使用。

对于本发明片剂中的润滑剂的配合比率没有特别限制，相对于片剂100重量％为0.05～1重量％、优选0.1～0.5重量％。

进而，本发明片剂中，除了上述添加剂以外，只要不会损害本发明效果的目的则可以根据需要适当配合通常制剂的制造中使用的各种添加剂，可列举出粘合剂、抗氧化剂、保存剂、表面活性剂、增塑剂、pH调整剂(碳酸氢钠等)、着色剂、矫味剂、甜味剂、发泡剂、香料等。

例如作为粘合剂，可列举出例如聚乙烯醇·丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(例：POVACOAT[注册商标：以下相同])、羟丙基纤维素(低粘度等级)、明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇·聚乙二醇·接枝共聚物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物、玉米淀粉等。这些粘合剂之中，对于高分子量的粘合剂而言，也可以用作增溶剂。

实施例

接着列举出实施例对于本发明进行具体说明，但是本发明不被它们任何限定。需要说明的是，破碎整粒机使用ComilQC-197S(Powrex Corporation制)、压片机使用旋转压片机VEL5型(菊水制作所制)。

[1：普通片]

实施例1

将对乙酰氨基酚未粉碎品455.0g和含水二氧化硅(Carplex[注册商标：以下相同])2.5g混合，利用破碎整粒机(网筛直径：1mm)进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS[注册商标：以下相同]KG-1000)16.0g和低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)25.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约1重量％的水(约5g)进行混合。向其中加入硬脂酸镁1.5g，利用压片机(压片压力10kN)压片，得到硬度60N的片剂。

实施例2

将对乙酰氨基酚未粉碎品455.0g和含水二氧化硅(Carplex[注册商标：以下相同])2.5g混合，利用破碎整粒机(网筛直径：1mm)进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS[注册商标：以下相同]KG-1000)16.0g和交联聚维酮(Ultra-10)25.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约1重量％的水(约5g)进行混合。向其中加入硬脂酸镁1.5g，利用压片机(压片压力10kN)压片，得到硬度50N的片剂。

实施例3

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g、含水二氧化硅(Carplex)1.5g和聚乙二醇6000粉末1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)25.0g、低取代度羟丙基纤维素15.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约1.5重量％的水调整水分后，加入聚乙烯醇·丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(POVACOAT)6.5g和D-甘露醇(Parteck[注册商标：以下相同]M)15.0g，进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁2.0g，利用压片机(压片压力14kN)压片，得到硬度65N的片剂。

实施例4

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和轻质无水硅酸(Aerosil[注册商标：以下相同])1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)25.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约1.5重量％的水调整水分后，加入D-甘露醇(ParteckM)15.0g，进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁2.0g，利用压片机(压片压力14kN)压片，得到硬度62N的片剂。

实施例5

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和含水二氧化硅(Carplex)1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)25.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约1.5重量％的水调整水分后，加入D-甘露醇(ParteckM)13.0g，进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁2.0g，利用压片机(压片压力14kN)压片，得到硬度69N的片剂。

实施例6

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g、含水二氧化硅(Carplex)1.5g和聚乙二醇6000粉末1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)35.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约1.5重量％的水调整水分后，加入海藻糖30.0g，进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁2.0g，利用压片机(压片压力14kN)压片，得到硬度75N的片剂。

实施例7

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和含水二氧化硅(Carplex)1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)35.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约2.0重量％的水调整水分后，加入D-甘露醇(Mannit P)25.0g，进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁2.0g，利用压片机(压片压力14kN)压片，得到硬度87N的片剂。

实施例8

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和含水二氧化硅(Carplex)1.6g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)22.0g和低取代度羟丙基纤维素5.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约1.5重量％的水进行混合。向其中加入硬脂酸镁2.0g，利用压片机(压片压力14kN)压片，得到硬度55N的片剂。

实施例9

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和含水二氧化硅(Carplex)1.6g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)22.0g和低取代度羟丙基纤维素6.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约2.0重量％的水调整水分后，加入D-甘露醇(MannitP)25.0g，进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁2.0g，利用压片机(压片压力14kN)压片，得到硬度50N的片剂。

实施例10

向对乙酰氨基酚未粉碎品100kg加入相对于粉末总量为约2重量％的水(约2.2g)，用垂直造粒机(VG)混合3分钟。向其中加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)2.1kg和低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)5.5kg，用VG混合5分钟，为了使水分溶合而放置15分钟以上。用VG在其中混合含水二氧化硅(Carplex)0.8kg5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁0.3kg，用VG混合0.5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。用压片机(压片压力14kN)将所得到的混合粉末直接压片，得到300mg片(硬度54N、磨损度0.45％)和500mg片(硬度70N、磨损度0.68％)。

实施例11

向对乙酰氨基酚未粉碎品100.0kg加入相对于粉末总量为约2重量％的水(约2.2g)，用垂直造粒机(VG)混合3分钟。向其中加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)2.1kg和低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)5.5kg，用VG混合5分钟，为了使水分溶合而放置15分钟以上。用VG在其中混合含水二氧化硅(Carplex)0.8kg5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁0.3kg，用VG混合0.5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。用压片机(压片压力15kN)将所得到的混合粉末直接压片，得到300mg片(硬度54N、磨损度0.45％)和500mg片(硬度70N、磨损度0.68％)。

实施例12

向对乙酰氨基酚未粉碎品25000g加入相对于粉末总量为约2重量％的水(538g)，用VG混合2～8分钟。向其中加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)806g、低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)806g和含水二氧化硅(Carplex)188g，用VG混合3～15分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁82g，用波勒容器混合器(Bohle container mixer)混合5分钟。用压片机(压片压力15kN)将所得到的混合粉末直接压片，得到300mg片(硬度58N、磨损度0.7％)。

实施例13

向对乙酰氨基酚未粉碎品25000g加入相对于粉末总量为约2重量％的水(543g)，用VG混合3分钟。向其中加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)516g和低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)1359g，用VG混合5分钟。在其中加入含水二氧化硅(Carplex)190g用VG混合5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁82g，用VG混合0.5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。用压片机(压片压力15N)将所得到的混合粉末直接压片，得到300mg片(硬度70N、磨损度0.5％)。

实施例14

向对乙酰氨基酚未粉碎品25000g加入相对于粉末总量为约2重量％的水(538g)，用VG混合3分钟。向其中加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)806g和低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)806g，用VG混合5分钟。在其中加入含水二氧化硅(Carplex)188g用VG混合5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁82g，用VG混合0.5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。用压片机(压片压力15kN)将所得到的混合粉末直接压片，得到300mg片(硬度47N、磨损度0.9％)。

实施例15

向对乙酰氨基酚未粉碎品25000g加入相对于粉末总量为约1重量％的水(272g)，用VG混合3分钟。向其中加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)516g和低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)1359g，用VG混合5分钟。在其中加入含水二氧化硅(Carplex)190g用VG混合5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁82g，用VG混合0.5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。用压片机(压片压力15kN)将所得到的混合粉末直接压片，得到300mg片(硬度62N、磨损度0.4％)。

实施例16

向对乙酰氨基酚未粉碎品25000g喷雾添加相对于粉末总量为约2重量％的水(543g)，用VG混合3分钟。向其中加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)516g和低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)1359g，用VG混合5分钟。在其中加入含水二氧化硅(Carplex)190g用VG混合5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁82g，用VG混合0.5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。用压片机(压片压力15kN)将所得到的混合粉末直接压片，得到300mg片(硬度56N、磨损度0.5％)。

实施例17

向对乙酰氨基酚未粉碎品25000g加入相对于粉末总量为约2重量％的水(543g)，用VG混合5分钟。向其中加入含水二氧化硅(Carplex)190g用VG混合5分钟。进而加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)516g用VG混合5分钟。进而加入低取代度羟丙基纤维素(L-HPCNBD-021)1359g，用VG混合5分钟后，用破碎整粒机(网筛直径：1.6mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁82g，用波勒容器混合器(Bohle container mixer)混合5分钟。用压片机(压片压力15kN)将所得到的混合粉末直接压片，得到300mg片(硬度46N、磨损度0.9％)。

[2：缓释片]

实施例18

向对乙酰氨基酚未粉碎品450.0g加入含水二氧化硅(Carplex)5.0g、羟丙甲纤维素(METOLOSE90SH1000000SR)15.0g、羧基乙烯基聚合物(Carbopol971PNF)10.0g和结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)25.0g进行混合，利用破碎整粒机(网筛直径：2mm)进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁2.5g，进行破碎整粒·均匀分散后，利用压片机(压片压力10kN)压片，得到硬度45N的片剂。

实施例19

将对乙酰氨基酚未粉碎品398.0g和轻质无水硅酸(Aerosil)2.0g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)50.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约1.8重量％的水调整水分后，加入羧基乙烯基聚合物80.0g，进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁2.5g，利用压片机(压片压力14kN)压片，得到硬度71N的片剂。

实施例20

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和含水二氧化硅(Carplex)1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)32.0g进行混合。向其中加入相对于粉末总量为约1.8重量％的水调整水分后，加入羧基乙烯基聚合物25.0g、羟丙基纤维素(SSL)7.0g和海藻糖15.0g进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁2.0g，利用压片机(压片压力14kN)压片，得到硬度89N的片剂。

实施例21

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和轻质无水硅酸(Aerosil)1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入羧基乙烯基聚合物55.0g、结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)5.0g和海藻糖5.0g进行破碎整粒·均匀分散。向其中加入硬脂酸镁8.5g，利用压片机(压片压力10kN)压片，得到硬度43N的片剂。

实施例22

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和轻质无水硅酸(Aerosil)1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入羧基乙烯基聚合物55.0g进行破碎整粒·均匀分散，进而加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)7.0g和海藻糖8.0g进行均匀分散。向其中加入硬脂酸镁8.5g，利用压片机(压片压力10kN)压片，得到硬度46N的片剂。

实施例23

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和含水二氧化硅(Carplex)1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入羧基乙烯基聚合物45.0g进行破碎整粒·均匀分散，进而加入结晶纤维素(CEOLUS KG-1000)17.0g进行均匀分散。向其中加入硬脂酸镁8.5g，利用压片机(压片压力10kN)压片，得到硬度47N的片剂。

实施例24

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和含水二氧化硅(Carplex)1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入羧基乙烯基聚合物40.0g进行破碎整粒·均匀分散，进而加入羟丙基纤维素(SSL)15.0g和海藻糖10.0g进行均匀分散。向其中加入硬脂酸镁8.5g，利用压片机(压片压力10kN)压片，得到硬度49N的片剂。

实施例25

将对乙酰氨基酚未粉碎品300.0g和含水二氧化硅(Carplex)1.5g，利用破碎整粒机进行破碎整粒·均匀分散，得到粉末，向该粉末加入羧基乙烯基聚合物35.0g进行破碎整粒·均匀分散，进而加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)15.0g和D-甘露醇15.0g进行均匀分散。向其中加入硬脂酸镁8.5g，利用压片机(压片压力10kN)压片，得到硬度46N的片剂。

[比较例]

比较例1

想要仅将对乙酰氨基酚粉碎品300.0g投入到Ro-tap式粒度分布测定器进行测定，但是由于起因于振动的静电带电而网筛立即产生堵塞，从而不能测定。

比较例2

向对乙酰氨基酚粉碎品300.0g加入结晶纤维素(CEOLUSKG-1000)15.0g，利用旋转鼓式混合器进行均匀分散得到混合粉末。与实施例18同样地测定所得到的预混合原料药的休止角，结果为45度。另外，粉末对装置内表面的附着也多，回收该附着的作业中的微粉末的飞散也多，回收率为95％，每次的回收作业是困难的。

[成分(配合量)] [含有率(重量％)]

对乙酰氨基酚粉碎品 (300.0g) 95.2％

结晶纤维素 (15.0g) 4.8％

比较例3

向对乙酰氨基酚粉碎品300.0g和轻质无水硅酸(Aerosil)1.5g均匀分散而成的粉末，加入结晶纤维素(UF702：Asahi Kasei Chemicals Corporation)65.0g和硬脂酸镁8.5g，利用压片机(压片压力10kN和12kN)压片，但是片剂硬度低(12N)，还产生顶裂，因此评价困难，也不能进行包装。

试验例1：对乙酰氨基酚的粒度分布的测定

对于对乙酰氨基酚的未粉碎品(批次A～P)和粉碎品(批次a～b)，使用利用激光衍射法的颗粒测定法(干式测定)，进行粒度分布的测定。需要说明的是，装置使用干式自动分散单元微型托盘(Mastersizer2000或Mastersizer3000、Malvern公司制)，分散压缩空气压力为2Bar或4Bar，粒度分布解析利用体积换算法进行。结果的一例如表1所示。需要说明的是，由实际的测定结果判明，即使是利用激光衍射法的颗粒测定法(干式测定)，通过所使用的仪器(为Mastersizer2000或Mastersizer3000等)测定的粒度分布也相当程度不同。本发明中的粒度分布的范围考虑到此来规定。

表1的对乙酰氨基酚原料药的各批次，温度、湿度等制造条件等不同，如表1的结果所示，在粒度分布的测定中，有可能依存于测定条件、测定装置等各种条件而产生差异。例如表1的批次E的(1)～(2)、批次H的(1)～(12)的结果示出同一批次内的不同的测定用试样的结果，由这些结果也可知，即使是同一批次，根据取样部分，或者即使是同一方法根据测定装置，测定结果也有可能变动。

[表1]

试验例2：溶出试验

对于上述实施例中制造的对乙酰氨基酚片(对乙酰氨基酚含量300mg/片或500mg/片)，利用基于日本药典(以下简称为“日本药典”)·一般试验法·溶出试验法的第2法(搅动法)的方法进行溶出试验。需要说明的是，试验液使用日本药典一般试验法·崩解试验法的水。

在保持于液温37±0.5℃的试验液900mL中取试验用片剂1个，以每分钟50转开始溶出试验后，每规定时间采集溶出液10mL，用孔径0.45μm的膜滤器过滤而作为试样溶液。对于试样溶液10μL，利用高效液相色谱法(HPLC)测定对乙酰氨基酚的溶出量。HPLC在光电二极管阵列检测器(测定波长：287nm)、色谱柱[ODS(长度约15cm×内径约4.6mm)]、色谱柱温度[约35℃]、流动相[pH6.8磷酸盐缓冲液/乙腈(7:3)]、流量[1.0mL/分钟]这种条件下实施。本溶出试验的结果的一例如表2和图1的图所示。

[表2]

由示出实施例1中制造的300mg片的直至溶出后30分钟为止的溶出度的图1的图可知，本制剂示出优异的溶出行为。另外，如表1所示，本制剂示出符合作为日本药典外医药品标准第3部记载的法定溶出试验的溶出度的标准的“15分钟内80％以上”的溶出度。

产业上的可利用性

根据本发明，作为原料药，使用未粉碎的对乙酰氨基酚，改善流动性，由此可以提供将用于制剂化的添加剂抑制于最小限度、被小型化而服用性改善了的片剂、与以往的制剂相比1天的服用次数减少的缓释片等QOL、顺从性得到改善的制剂。另外，通过使用本发明的制造方法，可以利用最简单的干式直接压片法制造片剂，因此制造时间缩短而制造效率提高，另外制造成本也可以削减，所以是非常有用、实用的。

Claims (21)

1.一种片剂，其为将对乙酰氨基酚作为有效成分的片剂，

对乙酰氨基酚的原料药的粒度分布是：在利用激光衍射法测定时，d10为5～200μm并且d90为200～1800μm，

该片剂含有分散剂作为添加剂。

2.根据权利要求1所述的片剂，其中，对乙酰氨基酚的原料药的粒度分布是d10为10～150μm并且d90为250～1600μm。

3.根据权利要求2所述的片剂，其中，对乙酰氨基酚的原料药的粒度分布是d10为12～100μm并且d90为280～1450μm。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有85～95重量％的对乙酰氨基酚。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有90～93重量％的对乙酰氨基酚。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的片剂，其中，分散剂为含水二氧化硅或轻质无水硅酸。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有0.1～3重量％的分散剂。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的片剂，其还含有赋形剂作为添加剂。

9.根据权利要求8所述的片剂，其中，赋形剂为结晶纤维素。

10.根据权利要求8或9所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有0.5～10重量％的赋形剂。

11.根据权利要求1～10中任一项所述的片剂，其还含有崩解剂作为添加剂。

12.根据权利要求11所述的片剂，其中，崩解剂为低取代度羟丙基纤维素或交联聚维酮。

13.根据权利要求11或12所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％含有1～10重量％的崩解剂。

14.根据权利要求1～13中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂100重量％为0.5～3重量％的水添加到对乙酰氨基酚的原料药中。

15.根据权利要求1～14中任一项所述的片剂，其通过干式直接压片法得到。

16.根据权利要求1～15中任一项所述的片剂，其中，制造工序中包括将对乙酰氨基酚和添加剂的混合粉末进行破碎整粒的工序。

17.一种利用干式直接压片法的片剂的制造方法，其包括：a)向具有如下粒度分布的对乙酰氨基酚的原料药中添加水的工序：在利用激光衍射法测定时，d10为5～200μm并且d90为200～1800μm；b)配合除润滑剂以外的添加剂的工序；c)配合润滑剂的工序；和在b)或c)的工序中进行至少1次破碎整粒、以使添加剂分散和附着在对乙酰氨基酚颗粒的表面上的工序。

18.根据权利要求17所述的制造方法，其中，水的添加比率相对于片剂100重量％为0.5～3重量％。

19.根据权利要求17或18所述的制造方法，其中，配合分散剂作为添加剂。

20.根据权利要求19所述的制造方法，其中，分散剂为含水二氧化硅或轻质无水硅酸。

21.根据权利要求17～20中任一项所述的制造方法，其中，片剂中的对乙酰氨基酚的含有率相对于片剂100重量％为85～95重量％。

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