JP2002060338A - 直接圧縮された固体剤形 - Google Patents

直接圧縮された固体剤形

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Bob E Sherwood
イー． シャーウッド，ボブ
Joseph A Zeleznik
エー． ゼレツンク，ジョセフ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 高率のアセトアミノフェンを含む、直接圧縮
された固体薬物剤形の提供。 【解決手段】 以下の成分： ａ）約６０〜約９５重量
％のアセトアミノフェン；ｂ）約１〜約４０重量％の直
接圧縮用ビヒクル；及び ｃ）約０．０１〜約４．０重
量％の製剤学的に許容できる滑沢剤を含み、該直接圧縮
用ビヒクルが、約０．１〜約２０重量％の二酸化ケイ素
と同時処理されている微晶質セルロースを含み、これに
よって微晶質セルロースと二酸化ケイ素が互いに密接な
会合をしている、直接圧縮された固体薬物剤形。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景 本発明は、直接圧縮法を用いる固体剤形の
製造法に関する。特に、本発明は、全錠剤重量に対して
比較的多量のアセトアミノフェンが含まれる錠剤を直接
圧縮する方法に関する。
【０００１】１以上の活性成分（薬物など）が含まれる
固体剤形を製造するには、剤形に圧縮すべき物質が、固
体剤形処理の目的にかなう一定の物理的性質をもってい
る必要がある。とりわけ、圧縮すべき物質は流動性でな
ければならず、滑沢性でなければならず、そして重要な
ことは、圧縮後に固体剤形が完全なまま維持されるため
に十分な結合力をもっていなければならない。
【０００２】錠剤の場合には、打錠機で錠剤にする物質
に圧力をかけることによって錠剤を製造する。打錠機に
は、下から臼に適合する下杵と、錠剤用物質が臼の空洞
に充填された後に上から臼空洞に入るような対応した形
と大きさをもった上杵とが含まれる。上杵と下杵に適用
される圧力によって錠剤が成型される。臼に物質が均一
に充填され、供給ホッパーなどの物質供給機から物質が
連続的に移動するのを確実にするためには、物質が自由
に流動できることが重要である。また、圧縮された物質
が杵表面から容易に取り出せなければならないので、物
質の滑沢性は固体剤形製造に極めて重要である。
【０００３】ほとんどの薬物はこれらの性質を全くもっ
ていないか、あるいは部分的にもっているだけなので、
固体剤形に圧縮すべき物質にこれらの望ましい性質を付
与するために多くの錠剤製造法が開発されてきた。典型
的には、圧縮すべき全体としての物質に良好な流動性と
圧縮性を付与するような賦形剤を製剤に添加する。この
ような性質は典型的には湿式造粒、スラッギング（slug
ging）、スプレー乾燥、調粒（spheronization）又は結
晶化などの前処理工程において賦形剤に付与される。有
用な直接圧縮賦形剤には、特に加工セルロース、糖類、
及びリン酸二カルシウム二水和物が含まれる。
【０００４】錠剤とする物質が杵にくっつくのを避ける
ために、典型的には滑沢剤が添加される。よく使われる
滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸
カルシウムが含まれる。このような滑沢剤は通常最終錠
剤製品中に１重量％未満で含まれる。
【０００５】更に、固体剤形には希釈剤が含まれる。希
釈剤は、錠剤とする物質の嵩重量を増加させて打錠し、
実際的な大きさにするために添加することが多い。薬物
の用量が比較的少ないときに必要となることが多い。
【０００６】固体剤形の賦形剤でよく使用されるその他
のものには結合剤がある。結合剤は粉末物質に結合性を
与える物質である。よく使用される結合剤には、澱粉、
スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトー
スなどの糖類が含まれる。
【０００７】最終的に製造された圧縮固体剤形が使用環
境（消化管など）において受容できる崩壊速度をもつよ
うに崩壊剤がよく添加される。典型的な崩壊剤には、澱
粉誘導体及びカルボキシメチルセルロースの塩が含まれ
る。
【０００８】圧縮前に、固体剤形に含めるべき物質を調
製するには以下の３つの一般的方法がある：（１）乾式
造粒；（２）湿式造粒；及び（３）直接圧縮。
【０００９】乾式造粒法は、薬物又は希釈剤の成分の１
つが錠剤とするのに十分な結合性をもっているときに用
いられる。この方法には、成分を滑沢剤と混合し、必要
ならば成分をスラッギングし、乾燥ふるいにかけ、滑沢
し、最終的に成分を圧縮する工程が含まれる。
【００１０】湿式造粒法には、ツインシェルブレンダー
又はダブルコーンブレンダーなどの中で剤形に導入すべ
き粉末を剪断混合条件下に混合し、その後混合粉末に結
合剤の溶液を加えて顆粒を得る工程が含まれる。その
後、湿った塊を６−又は８−メッシュのスクリーンでふ
るいにかけ、トレイ乾燥又は流動床乾燥により乾燥す
る。湿式造粒法は工程が多いので時間がかかり、比較的
費用もかかる。さらに、湿式造粒は微晶質セルロースが
含まれるいくつかの薬物成分の圧縮性を減少することが
知られている。
【００１１】一方、直接圧縮法は、固体剤形に含まれる
粉末物質の物理的性質を修飾することなく直接圧縮する
比較的迅速な方法であると考えられている。通常、活性
成分、直接圧縮用ビヒクル及び錠剤顆粒の流動速度を改
良するためのすべり剤及び打錠機の臼や杵の表面に錠剤
物質が付着するのを防ぐための滑沢剤のようなその他の
補助物質を、錠剤に圧縮する前にツインシェルブレンダ
ー又は類似の低剪断性装置で混合する。成分のこのよう
な混合が製剤学的に許容できる剤形を製造するために必
須であると信じられている。例えば、Remington's Phar
maceutical Sciences，16版(1980)，Arther Osol編で
は、製剤に滑沢剤を添加する方法を注意深く制御しなけ
ればならないと当業者に注意を呼びかけている。従っ
て、滑沢剤は通常穏やかな混合によって顆粒に添加す
る。上記Remington'sの１５５６頁では、「顆粒と滑沢
剤とを長時間混合すると、得られる錠剤の硬度や崩壊時
間に実質的に影響することがある」と警告する。さら
に、滑沢剤と顆粒成分とを混合しすぎると顆粒を過剰に
被覆することになり、そのため圧縮錠剤の錠剤硬度又は
錠剤強度を減少させることになると当業者は長い間信じ
てきた。従って、少なくともこれらの理由により、直接
圧縮剤形を製造するのに高剪断混合条件は使用されてこ
なかった。
【００１２】直接圧縮法は時間と費用の点で有利なた
め、製薬業者は湿式造粒法や乾式造粒法よりも直接圧縮
法を好んで用いることが多い。しかしながら、直接圧縮
法は、薬物又は活性成分が製剤学的に許容できる錠剤の
製造に必要な結晶構造と物理的性質をもつような場合に
限られる。しかしながら、多くの活性成分が必要な性質
をもつわけではないので、直接圧縮法を用いる前に１以
上の賦形剤を活性成分と混合しておかなければならな
い。製剤に加える各賦形剤が必然的に最終製品の錠剤サ
イズを大きくするので、当業者は圧縮錠剤当たりの活性
成分充填量がかなり低い製剤にのみ直接圧縮法の使用を
限定せざるを得なかった。比較的高充填量又は用量で投
与できる薬物（例えば、薬物自体が全圧縮錠剤重量の実
質的部分を占めるような）が含まれる固体剤形は、薬物
自体が直接圧縮される成分にとって十分な物理的性質
（付着性など）をもっている場合にのみ直接圧縮できて
いた。
【００１３】例えば、よく用いられる鎮痛薬であるアセ
トアミノフェンは、高充填量活性成分であると考えられ
ている。市販の圧縮錠剤製剤のほとんどは最終錠剤当た
り７０〜８５重量％のアセトアミノフェンが含まれる。
この高充填量活性成分であるということと、直接圧縮に
適した性質に乏しいことが組合わさって、製薬業者は直
接圧縮法を用いて最終錠剤を製造することができなかっ
た。微晶質セルロースと一緒にアセトアミノフェンを直
接圧縮しようとこれまでに試みたが、納得のいく製品を
得ることはできなかった。最終製品は柔らかく、キャッ
ピングを起こしがちであったり、商業的に望ましくなか
った。即ち、サイズが大きくて飲み込みにくかったので
ある。従って、時間と費用のかかる湿式造粒法を用いね
ばならない。
【００１４】よって、錠剤製造法として直接圧縮を用い
る上での別の制限は圧縮錠剤のサイズである。活性成分
の量が多い場合には、製薬業者は所望量のアセトアミノ
フェンが含まれる受容できるサイズの錠剤を製造するた
めに活性成分と賦形剤を湿式造粒することを選ぶかも知
れない。湿式造粒に必要な充填剤／結合剤又は賦形剤の
量は通常直接圧縮に必要な量よりも少ない。これは、湿
式造粒工程が錠剤の望ましい物理的性質に多少なりとも
寄与するからである。
【００１５】加工セルロースである微晶質セルロースは
固体剤形の直接圧縮用ビヒクルとして製薬業界で頻繁に
使用されてきた。微晶質セルロースは、Edward Mendell
Co.,Inc.からEMCOCELTMの商標名で、またFMC Corp.か
らAvicelTMの商標名で市販されている。その他の直接圧
縮賦形剤と比較して、微晶質セルロースは一般に、圧縮
前に湿式造粒されない限り、優れた圧縮性と崩壊性を示
すと考えられている。
【００１６】従って、製造時間と費用が節約できるなど
の直接圧縮の有利な点にもかかわらず、固体剤形の製造
に湿式造粒が工業界では広く用いられている。現在のと
ころ、湿式造粒の方が、製剤中の各主成分の物理的性質
と関連するいかなる問題の解決にもより大きな可能性を
もち、従って受容できる固体剤形を得るのに必要な流動
性と付着性とをもつ物質を提供できるので、多くの当業
者は直接圧縮よりも湿式造粒を好む。
【００１７】直接圧縮法と比較して湿式造粒法に人気が
あるのは少なくとも３つの利点があるからである。第１
に、湿式造粒は、疎水性薬物物質の場合には特に、圧縮
すべき物質によりよい湿潤性を与える。親水性賦形剤の
添加は疎水性薬物の表面を親水性にし、崩壊と溶解を容
易にする。第２に、湿式造粒法では一般に、得られる顆
粒の全てがほぼ同じ量の薬物が含まれるので、固体剤形
の内容物の均一性が改良される。従って、圧縮すべき材
料中の（密度などの異なる物理的性質による）異なる成
分の分離が避けられる。分離は直接圧縮法で問題となり
うる。最後に、湿式造粒法によって圧縮すべき顆粒が含
まれる粒子のサイズと形が最適化される。これは、乾燥
固体が湿式造粒されるときに、結合剤が粒子を「のりづ
けする」からであり、そのため多少とも球状の顆粒に凝
集する。
【００１８】湿式造粒法で得られる様々な利点にもかか
わらず、多くの製造業者はそれでもアセトアミノフェン
が含まれる錠剤、特に高充填量のアセトアミノフェン及
び／又は微晶質セルロースが含まれる錠剤を直接圧縮す
ることを歓迎している。従って、重量比率で比較的多量
のアセトアミノフェンが含まれる直接圧縮された剤形を
製造し、これによって湿式造粒の時間と費用を節約する
ことができる技術および薬物賦形剤を必要とする声が未
だ工業界に存在する。本発明の目的及び要約 本発明の目的は、直接圧縮法の
改良をすることである。
【００１９】本発明の別の目的は、剤形の全重量と比較
して比較的高比率の薬物が含まれる固体剤形を製造する
ために、湿式造粒アセトアミノフェン製剤に代わる費用
効率の良い方法を提供することである。
【００２０】本発明の別の目的は、in vivo及びin vitr
oで容易に崩壊する直接圧縮されたアセトアミノフェン
の経口固体剤形を提供することである。
【００２１】本発明の別の目的は、流動床又は湿式造粒
法を用いることなく、アセトアミノフェンを制御放出す
る直接圧縮された剤形を提供することである。
【００２２】本発明の別の目的は、アセトアミノフェン
を含み、かつ本明細書で記載する方法で製造された固体
剤形を提供することである。
【００２３】上記の目的ならびに当業者に自明なその他
の目的に従い、本発明には以下の成分が含まれる直接圧
縮された固体薬物剤形が含まれる：a)約６０〜約９５重
量％のアセトアミノフェン；b)約１〜約４０重量％の微
晶質セルロースが含まれる直接圧縮用ビヒクル；及びc)
約０．０１〜約４．０重量％の製剤学的に許容できる滑
沢剤。
【００２４】直接圧縮された剤形に含まれるアセトアミ
ノフェン及び直接圧縮用ビヒクルは、アセトアミノフェ
ンと直接圧縮用ビヒクルを分解することなく均一な顆粒
に変えるのに十分な剪断混合条件下に混合する。
【００２５】本発明のこの面における好ましい態様で
は、固体剤形は約６０〜約８５重量％のアセトアミノフ
ェンを含み、このアセトアミノフェンは顆粒状である。
従って、固体剤形は約１０〜約１０００ｍｇのアセトア
ミノフェンが含まれることができる。直接圧縮用ビヒク
ルは、約０．１〜約２０重量％の二酸化ケイ素と同時処
理された微晶質セルロースを含み、微晶質セルロースと
二酸化ケイ素は互いに密接に会合して、直接圧縮された
剤形に対して高められた圧縮性を与える。さらに本発明
には、約０．１〜約１重量％のステアリルフマル酸ナト
リウム（sodium stearyl fumarate）などの製剤学的に
許容できる滑沢剤が含まれるように直接圧縮された固体
剤形を製造することが含まれる。滑沢剤は、アセトアミ
ノフェンと直接圧縮用ビヒクルが含まれる均一な混合物
の一部として含まれ、均一な混合物を形成するのに用い
たのと同じ又は類似の高剪断条件下にこれらの成分と混
合することが好ましい。
【００２６】別の態様では、本発明の直接圧縮された剤
形は、約０．１〜約５．０重量％の二酸化ケイ素が含ま
れる。二酸化ケイ素は、成分を均一混合物中に変えるの
に用いたのと同じ高剪断混合条件下に、アセトアミノフ
ェンと直接圧縮用ビヒクルが含まれる均一混合物と混合
するのが好ましい。
【００２７】本発明の別の態様では、直接圧縮された剤
形には崩壊剤を含み、崩壊剤は上述したアセトアミノフ
ェン、直接圧縮用ビヒクル及び滑沢剤と高剪断混合して
おくのが好ましい。
【００２８】本発明の特に好ましい固体剤形は、少なく
とも約７５重量％のアセトアミノフェンを含み、アセト
アミノフェンと微晶質セルロースが含まれる均一顆粒を
約２５ｋＮの圧縮力で直接圧縮するときに約６．５ｋＰ
の平均錠剤硬度を有する。本発明の錠剤はまた、比較的
速い崩壊速度をもち、これは湿式造粒法を用いて製造し
たアセトアミノフェン錠剤と好適に比較しうるものであ
る。いくつかの好ましい態様では、本発明の錠剤の崩壊
速度は米国薬局方２３（1994 United States Pharmacop
eial Convention，Inc.）に記載する要件と合致する。
さらに、本発明の錠剤の溶解速度も湿式造粒されたＡＰ
ＡＰ製品と好適に比較しうるか、ある場合にはこれを上
回るものと信じられる。いくつかの好ましい態様では、
本発明の錠剤は米国薬局方２３の公式モノグラフに記載
するアセトアミノフェン錠剤の溶解度要件にも合致す
る。例えば、直接圧縮されたＡＰＡＰ錠剤は好ましくは
ｐＨ５．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ中で３０分で溶解
する。ここで記載する「溶解度要件」及び「崩壊性要
件」は、上述の米国薬局方２３に記載の装置と試験を用
いて行った。
【００２９】本発明の別の面では、アセトアミノフェン
が含まれる直接圧縮された固体剤形の製造法が提供され
る。本発明のこの面には、まず有効量のアセトアミノフ
ェンと微晶質セルロースが含まれる直接圧縮用ビヒクル
とを、アセトアミノフェンと直接圧縮用ビヒクルを分解
することなく第１の均一顆粒に変えるのに十分な剪断条
件下に混合することが含まれる。次に、この均一顆粒を
類似の高剪断条件又はその他の乾燥混合条件を用いて製
剤学的に許容できる滑沢剤と混合した後、得られる滑沢
剤が含まれる均一顆粒を固体薬物剤形に圧縮する。
【００３０】本明細書に記載する本発明の方法の別の面
には、二酸化ケイ素を、好ましくはコロイド状二酸化ケ
イ素の形で含む高剪断混合物の形成が含まれる。特に好
ましい方法には、高剪断条件下に滑沢剤を添加する前
に、アセトアミノフェンと微晶質セルロースが含まれる
直接圧縮用ビヒクルと二酸化ケイ素とが含まれる第１の
高剪断混合物をまず形成することが含まれる。
【００３１】本発明の方法のさらに別の面には、アセト
アミノフェン、直接圧縮用ビヒクル、及び任意の二酸化
ケイ素及び／又は崩壊剤を混合することにより第１の高
剪断混合物を製造することによる直接圧縮固体薬物剤形
の製造が含まれる。次に、第１の高剪断混合物を別の剪
断混合工程で滑沢剤と混合して最終均一顆粒を形成す
る。しかしながら、本発明のこの面では、第２の剪断混
合工程は、第１の剪断混合工程を行うのに用いたよりも
穏やかな条件下で行う。
【００３２】本発明の目的にとって、「高充填量」の語
は、アセトアミノフェンが重量ベースで固体経口剤形の
実質的部分を占めることを意味する。当業者であれば、
少なくとも約６０重量％のアセトアミノフェンが含まれ
る圧縮錠剤は「高充填量」錠剤であると認識する。
【００３３】本発明の目的にとって、「顆粒」の語は、
約５０〜約５００ミクロンの平均横断面直径をもつ粒子
を意味する。顆粒状粒子は、約５０ミクロン以下、多く
は１０〜２０ミクロンの粒子サイズをもつ粉末粒子と区
別される。
【００３４】本発明の目的にとって、「環境流体」の語
は、例えば水溶液又は消化液などが含まれる。
【００３５】本発明の目的にとって、「持続放出」の語
は、長時間にわたり治療的に有益な血液レベル（しかし
毒性レベル以下）が維持されるような制御された速度で
固体剤形からアセトアミノフェンが放出されること、例
えば１２時間又は２４時間剤形を提供することを意味す
る。
【００３６】本発明の目的にとって、「制御された放
出」の語は、長時間にわたり治療的に有益な血液レベル
が維持されるような予め定められた速度で固体剤形から
アセトアミノフェンが放出されることを意味する。
【００３７】本発明の目的にとって、「生物学的に利用
可能な」の語は、剤形からアセトアミノフェンが吸収さ
れて意図した作用部位で体内利用されることを意味す
る。
【００３８】本発明の目的にとって、「一次粒子サイ
ズ」の語は、粒子が凝集していないことを意味する。凝
集は二酸化ケイ素粒子でよく見られ、比較的大きな平均
凝集粒子サイズとなる。
【００３９】本発明の方法および組成物は、製薬業者に
直接圧縮法についての利点を提供する。例えば、本発明
の方法は、当業者が直接圧縮剤形に高充填量のアセトア
ミノフェンを含めることができるようにする。これまで
は、アセトアミノフェンが含まれる高充填量の経口剤形
は湿式造粒法を用いてしか製造できなかった。というの
は、硬度やサイズなどの必要な物理的性質を付与するの
に必要な追加の賦形剤の量によって、最終剤形が製造者
にも消費者にも受け入れられないものとなってしまった
からである。
【００４０】本発明のさらなる利点は、製剤を高剪断混
合に付すことによって、アセトアミノフェン含有固体剤
形の錠剤硬度を増加することができるようになったこと
である。この方法は、追加の活性成分などの１以上の製
剤成分が湿式造粒できない場合には特に有利である。
【００４１】本発明ならびにその他の目的をさらによく
理解するために、添付の図面を参照して以下の記載を行
い、また本発明の範囲は請求の範囲に示される。発明の詳細な説明 本発明では、以下の成分が含まれる
直接圧縮された固体薬物剤形を提供する： a)約６０〜約９５重量％のアセトアミノフェン； b)約１〜約４０重量％の微晶質セルロースが含まれる直
接圧縮用ビヒクル；及び c)約０．０１〜約４．０重量％の製剤学的に許容できる
滑沢剤。
【００４２】アセトアミノフェン及び直接圧縮用ビヒク
ルは、アセトアミノフェンと直接圧縮用ビヒクルを分解
することなく均一な顆粒にするのに十分な剪断混合条件
下に混合する。剤形に含まれる滑沢剤も該均一顆粒と混
合される。この時には、高剪断条件は好ましいが必須で
はない。アセトアミノフェン 本発明の直接圧縮された剤形に用
いるアセトアミノフェン（以下においてＡＰＡＰとい
う）は、好ましくは顆粒形であり、約５０〜約５００ミ
クロンの平均断面直径をもつ。しかしながら、より好ま
しくは顆粒ＡＰＡＰは約２５０−３００ミクロンの断面
直径をもつ。これらの物理的性質をもつアセトアミノフ
ェンは例えば、Mallinkrodt，St．Louis，MO，USAから
入手できる。同様にMallinkrodtから入手可能な代替の
アセトアミノフェンはＤＣ−９０である。本発明はこれ
らの顆粒ＡＰＡＰに限定されないことを理解すべきであ
る。その他のＡＰＡＰも該ＡＰＡＰが上述した顆粒性質
をもっている限り本発明で使用できる。
【００４３】本発明の剤形で好ましく使用される顆粒Ａ
ＰＡＰは粉末形の活性成分と対照的である。このような
粉末形のＡＰＡＰは約１０−２０ミクロンの断面直径を
もち、本発明では使用しない。本出願人は特定理論に拘
束されるつもりはないが、厳密な粒子サイズが、十分な
硬度や受容できる剤形と関連するその他の物理的性質を
もつ固体剤形に直接圧縮することのできる、高充填量の
ＡＰＡＰと直接圧縮用ビヒクルとを流動可能な顆粒に変
える高剪断混合条件をうまく保持するために必要である
と信じられる。
【００４４】本発明の好ましい面においては、固体剤形
は約６０〜約８５重量％のアセトアミノフェンが含まれ
る。勿論、本発明の剤形に含まれるアセトアミノフェン
の正確な量は、当業者の意図する錠剤サイズ及び投与量
に依存する。現在，ＡＰＡＰ錠剤は約１６０〜約６５０
ｍｇの薬物が含まれるように製剤化されることが多い。
約３２５ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる錠剤もよく見ら
れる。その他のＡＰＡＰ製剤も市販されている。本発明
の錠剤は約１０〜約１０００ｍｇのＡＰＡＰ、好ましく
は約８０〜約７５０ｍｇのＡＰＡＰ、そして最も好まし
くは約１２０〜６５０ｍｇのＡＰＡＰが含まれる。
【００４５】本発明の別の面では、直接圧縮されたアセ
トアミノフェン錠剤はＡＰＡＰ製品に通常みられるよう
な追加の活性成分が含まれるように製造される。ＡＰＡ
Ｐと組み合わせる適当な成分の例としては、リン酸コデ
イン、オキシコドン及びヒドロモルフォンなどの麻薬性
鎮痛薬、プソイドエフェドリンなどの副鼻腔及び／又は
鼻うっ血除去薬、ならびにジフェンヒドラミンなどの抗
ヒスタミン剤が含まれるが、これに限定されない。直接圧縮用ビヒクル 本発明の固体剤形で使用する直接
圧縮用ビヒクルは、固体剤形の約１〜約４０重量％を構
成し、微晶質セルロース（ＭＣＣ）が含まれる。好まし
くは、固体剤形は約２〜約２５重量％、そして最も好ま
しくは約５〜約２０重量％の直接圧縮用ビヒクルが含ま
れる。
【００４６】微晶質セルロースはよく知られた錠剤希釈
剤及び崩壊剤である。その他の賦形剤に比べての主な利
点は、水中に入れると迅速に崩壊する自己結合性錠剤に
直接圧縮できる点である。この広く用いられている成分
は、繊維性植物材料からパルプとして得られるセルロー
スを希鉱酸溶液で部分的に解重合することによって製造
される。加水分解後、得られたヒドロセルロースを濾過
によって精製し、水性スラリーをスプレー乾燥すると、
広範なサイズ分布の多孔性粒子の乾燥、白色無臭、無味
結晶性粉末を形成する。微晶質セルロースを製造する別
の方法は、米国特許第3,141,875号に開示されている。
この特許は、セルロースを沸点で塩酸の加水分解に付し
てアモルファス状セルロース物質を取り出すと、結晶性
セルロースの凝集を形成するということを開示する。凝
集物を濾過により回収し、水及びアンモニア水で洗浄
し、ブレンダーなどの激しい機械的手段によりセルロー
ス微結晶とよく呼ばれる小断片に分解する。微晶質セル
ロースは２０〜２００ミクロンの平均粒子サイズのいく
つかのグレードのものが市販されている。
【００４７】微晶質セルロースは水不溶性であるが、こ
の物質は毛細管作用により錠剤に流動性を与えることが
できる。次いで錠剤は接触により膨張するので、微晶質
セルロースは崩壊剤として作用する。この物質は十分な
自己滑沢性をもつので、その他の賦形剤に比べて低レベ
ルの滑沢剤ですむ。
【００４８】典型的には、微晶質セルロースのバルク粉
末は約０．２８ｇ／ｃｍ3の見かけ密度と約０．４３ｇ
／ｃｍ3のタップ密度をもつ（Handbook of Pharmaceuti
calExcipients，p.53-55）。
【００４９】薬物用途に用いるときは、微晶質セルロー
スは典型的には、製剤の５〜３０％又はそれ以上で湿式
造粒及び圧縮製剤において錠剤結合剤／希釈剤として用
いられる。しかしながら、製剤の必要度に応じて微晶質
セルロースは薬物製品中に多少なりとも使用される。直
接圧縮製剤にＭＣＣを使用することは公知であるが、Ａ
ＰＡＰとＭＣＣとを単にツインシェルブレンドしただけ
では、受容できる固体剤形に直接圧縮できる混合物を与
えなかった。
【００５０】本発明では、直接圧縮用ビヒクルには、約
０．１〜約２０％の二酸化ケイ素と同時処理しておいた
微晶質セルロースが含まれる。この同時処理された直接
圧縮用ビヒクルは、微晶質セルロースと二酸化ケイ素が
互いに密接に会合した凝集体であり、これは本願と同じ
譲受人に譲渡されている米国特許出願第08/370,576（そ
の開示を参照としてここに援用する）に記載されたよう
に微晶質セルロースと二酸化ケイ素とが互いに密接に会
合している。これらの同時処理された粒子を拡大してみ
ると、二酸化ケイ素が微晶質セルロース粒子の表面と統
合されているか、又はこれを部分的にコーティングして
いることが示された。
【００５１】同時処理後の賦形剤中の２成分の正確な関
係は現在のところわかっていないが、説明のために、同
時処理された粒子は本明細書中では、微晶質セルロース
と二酸化ケイ素とが互いに密接に会合した凝集体を含む
ものとして記載する。「密接な会合」とは、例えば２成
分の化学的相互作用ではなく、二酸化ケイ素が微晶質粒
子を部分的にコーティングするといったような、二酸化
ケイ素が微晶質セルロース粒子と何らかの方法で統合さ
れていることを意味する。従って、本発明の目的にとっ
て、「密接な会合(intimate association)」の語は、
「統合された(integrated)」又は「一体化された(unite
d)」という語と同義語とみなされる。同時処理された粒
子は必ずしも均質又は均一である必要はない。むしろ、
走査電子顕微鏡で５００倍に拡大してみると、好ましい
含有率では二酸化ケイ素は「エッジコーティング」して
いるように思える。
【００５２】圧縮された賦形剤は約０．２ｇ／ｍｌ〜約
０．６ｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは約０．３５ｇ／
ｍｌ〜約０．５５ｇ／ｍｌの嵩（粗）密度をもつ。同時
処理された賦形剤は約０．２５ｇ／ｍｌ〜約０．６５ｇ
／ｍｌ、そして最も好ましくは約０．３５ｇ／ｍｌ〜約
０．５５ｇ／ｍｌのタップ密度をもつ。粒子のｐＨは最
も好ましくは中性近くであるが、約３．０〜約８．５の
ｐＨをもつ顆粒も可能である。賦形剤粒子の湿度含有量
は約０．５％〜約１５％の広範にわたり、好ましくは約
１．５％〜約７％、そして最も好ましくは約３．０％〜
約５％（重量％）である。
【００５３】同時処理された賦形剤は単独で、あるいは
「既製品」のＭＣＣとあらゆる所望の比率で組み合わせ
て用いて新規な剤形に含まれる直接圧縮用ビヒクルを形
成することができる。
【００５４】本発明のこの面において微晶質セルロース
と同時処理された二酸化ケイ素は約１ｎｍ〜１０００μ
ｍの平均一次粒子サイズをもつ。しかし、より好ましく
は二酸化ケイ素は約５ｎｍ〜４０μｍの平均一次サイズ
をもつ。
【００５５】ＭＣＣと同時処理される二酸化ケイ素は好
ましくはコロイド状二酸化ケイ素に由来するものであ
り、微晶質セルロースの重量ベースで同時処理された物
質の好ましくは約０．５〜１０重量％を含み、より好ま
しくは微晶質セルロースの重量ベースで凝集体の約１．
２５％〜約５重量％が含まれる。滑沢剤 本発明の固体剤形には十分量の滑沢剤も含む。
本発明の好ましい面では、選択される滑沢剤はステアリ
ルフマル酸ナトリウムである。しかしながら、代替とし
て使用できるものには、ステアリン酸マグネシウム、硬
化植物油、LUBRITABTM(Edward Mendell Co.，Inc.)、ス
テアリン酸，ＰＥＧ、及びその他の当業者に公知の滑沢
剤が含まれる。この点では滑沢剤は剤形の約０．０１〜
約４．０重量％の量で存在しうる。約０．１〜約１．０
重量％の量が好ましく、約０．２〜約０．４５重量％の
量が最も好ましい。
【００５６】本発明によると、滑沢剤はＡＰＡＰと直接
圧縮用ビヒクルが含まれる均一混合物と混合する。驚く
べきことに、滑沢剤と均一顆粒との高剪断混合は直接圧
縮された剤形の錠剤硬度に悪影響を及ぼさないことがわ
かった。本出願人は特定の理論に拘束されるつもりはな
いが、高剪断混合条件が滑沢剤含有顆粒に物理的性質を
与えると思われ、このことは全く予測しなかったことで
あり、また顆粒の直接圧縮にとって望ましいことであ
る。付加的成分 Ａ．二酸化ケイ素 本発明の好ましい面で
は、直接圧縮された薬物剤形には、同時処理されたＭＣ
Ｃ（使用する場合には）に含まれる二酸化ケイ素とは別
に、追加量の二酸化ケイ素が含まれる。この点で、二酸
化ケイ素は好ましくはコロイド状二酸化ケイ素であり、
剤形の約０．１〜５重量％で存在する。しかしながら、
二酸化ケイ素は好ましくは剤形の約０．１５〜約０．９
重量％の量で、そして最も好ましくは約０．４％〜約
０．７５重量％の量で存在する。
【００５７】二酸化ケイ素は、珪酸ナトリウム溶液中に
溶解したシリカを不溶性にすることによって得られる。
鉱酸に珪酸ナトリウムを添加することによって得られる
場合には、生成物はシリカゲルと呼ばれる。珪酸ナトリ
ウム溶液の脱安定化して微粒子を生成することにより得
られる場合には、生成物は沈殿シリカと呼ばれる。二酸
化ケイ素は水に不溶性である。二酸化ケイ素、特にコロ
イド状二酸化ケイ素は、打錠工程及びカプセル化工程で
顆粒の流動性を促進するためのすべり剤及び抗付着剤と
して主に使用される。Handbook of Pharmaceutical Exc
ipients，1986，American Pharmaceutical Associatio
n，p.255参照。これは、錠剤とする混合物中の二酸化ケ
イ素の量の増加が混合物に過剰な流動性を与え、錠剤製
造の当業者に「フラッディング（flooding）」として知
られている現象を引き起こすという事実に部分的による
ものである。混合物が流動しすぎると、不均一な内容物
をもつ種々の重量の錠剤を生じる。
【００５８】本発明で用いる二酸化ケイ素の名称及び／
又は製造方法が製品の有用性に決定的でないことを当業
者は理解するであろう。むしろ驚くべきことに、ＳｉＯ
2をその他の製剤成分と高剪断混合することにより直接
圧縮剤形の錠剤硬度が期せずして増強されることが見い
だされた。
【００５９】本発明は約１ｎｍ〜約１００μｍの平均の
一次粒子サイズ、及び／又は約１０ｍ2／ｇ〜約５００
ｍ2／ｇの表面積をもつ全ての形態の二酸化ケイ素が含
まれる。
【００６０】本発明で使用する二酸化ケイ素は非常に細
かい粒子サイズのものである。本発明の最も好ましい態
様では、使用する二酸化ケイ素はコロイド状二酸化ケイ
素である。コロイド状二酸化ケイ素は四塩化ケイ素のよ
うなケイ素化合物の気相加水分解（例えば１１１０℃
で）によって製造されるサブミクロンのヒュームドシリ
カである。この製品自体はサブミクロンで、ふわふわし
た、軽い、固まっていない、青白色、無臭、無味なアモ
ルファス粉末であり、Cabot Corporation(Cab-O-Silの
商標名で)；Degussa，Inc.(Aerosilの商標名で)；E.I．
Dupont & Co.，；及びW.R．Grace & Co.が含まれる多く
の会社から市販されている。コロイド二酸化ケイ素はコ
ロイドシリカ、ヒュームドシリカ、軽無水珪酸、無水珪
酸、及びヒュームド二酸化ケイ素としても知られてい
る。様々な製造法により、様々なグレードのコロイド二
酸化ケイ素が市販されている。これらの修飾は、シリカ
含量、比重、屈折率、色又はアモルファス形に影響しな
い。しかしながら、これらの修飾は、コロイド二酸化ケ
イ素製品の粒子サイズ、表面積、及び嵩密度を変化させ
る。
【００６１】本発明で用いる好ましいクラスの二酸化ケ
イ素の表面積は、約５０ｍ2／ｇｍ〜約５００ｍ2／ｇｍ
である。本発明で用いる好ましいクラスの二酸化ケイ素
の平均一次粒子直径は約５ｎｍ〜約５０ｎｍである。し
かしながら、市販のコロイド二酸化ケイ素製品では、こ
れらの粒子は様々な程度に凝集又は凝結している。
【００６２】本発明で用いられる好ましいクラスの二酸
化ケイ素の嵩密度は約２０ｇ／１〜約１００ｇ／ｌであ
る。
【００６３】市販のコロイド二酸化ケイ素製品は、例え
ば約５０±１５ｍ2／ｇｍ（AerosilOX50）から約４００
±２０（Cab-O-Sil S-17）又は３９０±４０ｍ2／ｇｍ
（Cab-O-Sil EH-5）のＢＥＴ表面積をもつ。市販の粒子
サイズは、７ｎｍのみかけの粒子直径（例えばCab-O-Si
l S-17又はCab-O-Sil EH-5）から４０ｎｍの平均一次粒
子サイズ（Aerosil OX50）までにわたる。これらの製品
の密度は７２．０±８ｇ／ｌ（Cab-O-Sil S-17）から３
６．８ｇ／ｌ（例えば、Cab-O-Sil M-5）にわたる。４
％水性分散物でのこれらの製品のｐＨはｐＨ３．５−
４．５である。市販の製品は好ましいクラスの二酸化ケ
イ素の受容できる性質を例示するためにのみ記載するの
であって、この記載は本発明の範囲を限定するものでは
ない。
【００６４】二酸化ケイ素が薬物剤形の一部である本発
明のこの面においては、二酸化ケイ素をアセトアミノフ
ェン、直接圧縮用ビヒクル及び滑沢剤と、固体剤形成分
の均一混合物の製造に用いたのと同じ高剪断条件下に混
合するのが好ましい。あるいは、二酸化ケイ素は、滑沢
剤を添加する前に、アセトアミノフェン及び直接圧縮用
ビヒクルと高剪断混合してもよい。 Ｂ．崩壊剤 崩壊剤もその他の固体剤形成分とともに含
めて、高剪断混合に付すことにより、均一混合物の一部
とすることができる。本発明の好ましい面においては、
崩壊剤は澱粉グリコール酸ナトリウム（sodium starch
glycolate）であり、剤形の約０．０１〜約４．０重量
％、好ましくは約０．１〜約２．０％、そして最も好ま
しくは約１．００〜約１．５０重量％の量で存在する。
特に有用な崩壊剤はEdward Mendell Co.，Inc.からExpl
otabTMの商標名で入手できる。その他の崩壊剤には、例
えば上述したのと同ような量のカルボキシメチルセルロ
ース、架橋ポリビニルピロリドン、又は約４〜約５％の
量の澱粉が含まれる。 Ｃ．補助的薬物成分 固体剤形には単糖、二糖、多価ア
ルコール、無機リン酸塩、硫酸塩又は炭酸塩、及び／又
はそれらの混合物のような不活性薬物充填剤が含まれる
こともできる。適当な不活性薬物充填剤の例としては、
スクロース、デキストロース、ラクトース、キシリトー
ル、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、
硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、それらの混合物が含
まれる。不活性充填剤を加える場合のその量は、ここに
記載する新規な方法で得られる増強された錠剤硬度を低
下させない量である。この点から、量は錠剤の１０重量
％以下である。剪断混合条件 本発明には、アセトアミノフェン、直接
圧縮用ビヒクル及び製剤学的に許容できる滑沢剤を、こ
れらの成分を分解しない剪断条件下で、均一な顆粒に変
えることが含まれる。本発明の目的において、成分を混
合する剪断条件は一般に、均一顆粒を形成するが処理中
の物質を破壊しない温度と機械力の組み合わせが含まれ
る一組の条件として記載される。本発明の目的におい
て、この条件はツインシェル混合又はタンブリング（tu
mbling）によってなされる標準的ブレンドから区別する
ために、高剪断（high shear）と記載する。本発明で意
図する高剪断混合を行うのに適した装置は、混合ボール
の底近くで中央シャフトを中心に回転する羽根車又は混
合翼、及び混合ボール中に挿入された高速回転アーム又
はナイフからなる１又は複数のチョッパーとをもつ高速
ミキサーが含まれる。この混合とチョッピングの組み合
わせがＡＰＡＰ及びＭＣＣに機械的影響又は力を与え、
これにより、ＡＰＡＰが重量ベースで顆粒の大部分を構
成する場合でも、直接圧縮できるような均一混合物にこ
れらの成分を変える。羽根車と高剪断チョッパーとをも
つ高剪断顆粒製造機はBaker-Perkinsから入手できる。
このような装置は普通は湿式造粒に使用されるが、乾燥
混合条件下で操作すると、固体剤形成分を剪断条件下に
均一混合物に変えることができることが見いだされた。
この特定の装置では、羽根車とチョッパーとの組み合わ
せによる操作が剪断混合環境を作り出す。必要な高剪断
条件を付与するためにこの装置で有用なパラメータのセ
ットは、羽根車を約１００〜３００ｒｐｍで、チョッパ
ーを約２００〜約１２００ｒｐｍで操作することが含ま
れる。しかしながら、羽根車とチョッパーの速度は例示
の装置で記載したものを越えることができ、また別の剪
断混合装置についての最適操作条件は過度の実験を行う
ことなく当業者が求め得ることを理解すべきである。羽
根車とチョッパーの同時作動によって、高充填量含有錠
剤であっても経口投与に適した十分な硬度とサイズをも
つ固体薬物剤形に直接圧縮しうる混合物へと固体剤形成
分を変えることが見いだされた。しかしながら、上述の
Baker-Perkinsの装置は剤形成分を変えることのできる
タイプの装置の一例に過ぎないことを理解すべきであ
る。当業者であれば、混合、チョッピング、剪断力及び
成分の逆回転を可能にする増圧器バーを備えたPatterso
n-Kellyツインシェル混合装置のようなその他の高剪断
混合装置を使用できることを理解するであろう。乾燥条
件下で操作するMachines Collette，Inc．Totowa，NJか
ら入手可能なGral高剪断ミキサーも使用できる。
【００６５】本発明の別の面では、ＡＰＡＰと直接圧縮
用ビヒクルを変えるのに用いる剪断混合条件は機械的処
理の激しさの測定値として表される。このような測定値
の１つは、羽根車が１秒ごとに動く容量とボール容量と
の比である相対行程容量である。行程容量の大きさは、
各羽根の面積を垂直セグメントに分けて羽根車の速度と
かけ、羽根が１秒当たりに動く容量を計算することによ
って求める。
【００６６】本発明の好ましい面においては、本発明の
固体剤形は２段階の高剪断混合法で得られる均一顆粒か
ら製造される。第１段階では、アセトアミノフェン、直
接圧縮用ビヒクル、及び任意の崩壊剤及び／又は二酸化
ケイ素を高剪断条件下に混合して、好ましくは成分を均
一分散状態で含む第１の高剪断混合物を形成する。第２
段階では、この第１高剪断混合物を滑沢剤と高剪断条件
下に混合して最終均一顆粒を形成する。この態様の好ま
しい面では、滑沢剤を第１の高剪断混合物と混合するの
に用いる剪断力は、第１の高剪断混合物の成分を混合す
るのに用いる剪断力よりも小さい。ＡＰＡＰ顆粒の直接圧縮 本発明は、ＡＰＡＰが含まれ
る固体薬物剤形を直接圧縮によって製造する方法も含
む。上述したように、直接圧縮法は、全ての成分の物理
的性質を修飾することなく錠剤成分を直接圧縮すること
が含まれる。従って、この点で、本発明の方法は以下の
工程が含まれる： ａ）約６０〜約９５重量％のアセトアミノフェンと約１
〜約４０重量％の微晶質セルロースが含まれる直接圧縮
用ビヒクルを、アセトアミノフェンと直接圧縮用ビヒク
ルを第１の均一顆粒に変えるのに十分な剪断条件下に混
合する； ｂ）第１の均一顆粒を約０．０１〜約４．０％の製剤学
的に許容できる滑沢剤と混合する；そして ｃ）滑沢剤が含まれる均一顆粒を固体薬物剤形に圧縮す
る。 上述した混合工程は好ましくは上述の高剪断混合装置で
行うことを理解すべきである。
【００６７】本発明の好ましい態様では、ＡＰＡＰは約
２５０〜約５００ミクロンの粒子サイズをもち、直接圧
縮用ビヒクルは同時処理されたＭＣＣが含まれる。
【００６８】本発明による別の方法では、約０．１〜約
５重量％の二酸化ケイ素をＡＰＡＰと直接圧縮用ビヒク
ルと混合し、この混合物を上述の剪断混合条件に付す。
第１の均一顆粒と呼ぶこの高剪断混合物には崩壊剤を含
めることもできる。再度高剪断混合を行うか、又はツイ
ンシェルブレンドなどのその他のブレンド法によって、
滑沢剤を第１の均一顆粒と混合する。しかしながら、再
度高剪断混合を行うことによって滑沢剤を第１の均一顆
粒と混合することが好ましい。この点では、滑沢剤を導
入するのに用いる高剪断ブレンドは、第１の均一顆粒の
製造に用いる剪断条件よりも小さい剪断条件下で行うの
が好ましい。従って、滑沢剤は１以上の混合パラメータ
を小さくした剪断条件下、すなわちより小さい混合又は
チョッピング速度及び／又はより短い混合時間で加える
のが好ましい。
【００６９】均質な錠剤バッチを作るのに十分な量の完
全に均一な高剪断混合物を次に、慣用の製造スケールの
直接圧縮錠剤機中でその機械の通常の圧縮圧、例えば約
１５００〜１００００ｌｂｓ／平方インチで錠剤にす
る。混合物は消化液にさらされたときに水和に困難な程
には圧縮すべきでない。
【００７０】上述したように、本発明の固体剤形は約１
０〜１０００ｍｇのＡＰＡＰが含まれる。従って、直接
圧縮された錠剤の平均錠剤サイズは約５０〜２０００ｍ
ｇの範囲である。本発明に従って製造したその他の製剤
は適当に成型して、その他の用途や例えば歯根膜空洞、
外科的傷、膣などの体腔のような部位で用いることがで
きる。例えば制酸剤の錠剤、膣錠剤や多分インプラント
剤などの特定用途では錠剤はより大きくなる。
【００７１】本発明の特に好ましい固体剤形は、少なく
とも７５重量％のＡＰＡＰを含み、均一顆粒を約２５ｋ
Ｎの圧縮力で直接圧縮したときに約６．５ｋＰの平均錠
剤硬度をもつ。
【００７２】本発明の特定の態様では、錠剤を十分量の
疎水性ポリマーでコーティングして、１２〜２４時間製
剤が得られるような薬剤の放出ができる製剤を得る。疎
水性ポリマーはアクリル酸誘導体などの当業者に公知の
物質から選択できる。本発明の別の態様では、疎水性ポ
リマーコーティングに加えて、あるいはこれに代えて腸
溶皮で錠剤コーティングをしてもよい。適当な腸溶ポリ
マーの例としては、フタル酸セルロースアセテート、フ
タル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸
ポリビニルアセテート、メタクリル酸コポリマー、セラ
ック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
トリメリット酸セルロースアセテート、及びその混合物
が含まれる。適当な市販の腸溶物質はEudragitTML100-5
55の商標名で入手できる。
【００７３】別の態様では、上述のコーティングに加え
て、あるいはこれに代えて親水性コーティングで剤形を
コーティングできる。このような親水性コーティングに
適した物質の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（例えば、Colorcon，West Point，Pennsylvan
iaから入手できるOpadryTM）がある。
【００７４】コーティングは当業者に公知のあらゆる製
剤学的に許容できる方法で行うことができる。例えば、
ある態様では、コーティングを流動床又はコーティング
パンで行う。例えば、コーティングした錠剤をコーティ
ングパン中で例えば約６０〜７０℃で約３〜４時間乾燥
する。疎水性ポリマー又は腸溶皮の溶媒は、有機溶媒、
水性溶媒、又は有機溶媒と水性溶媒の混合物である。有
機溶媒は、例えば水を含有する又は含有しないイソプロ
ピルアルコール、エタノールなどである。
【００７５】本発明の圧縮された固体剤形に任意に適用
されるコーティングは、最終固体剤形の約０．５〜約３
０重量％である。
【００７６】本発明のさらに別の態様では、本発明によ
って製造した錠剤にサポートプラットフォームを適用す
る。適当なサポートプラットフォームは当業者に公知で
ある。適当なサポートプラットフォームの例は米国特許
第4,839,177号に記載されており、これを参照として援
用する。この特許では、サポートプラットフォームは錠
剤を部分的にコーティングし、水溶液中で不溶性のポリ
マー物質からなる。サポートプラットフォームは例え
ば、治療活性薬物の移動中、不透過性を維持するように
設計することができる。例えば、錠剤表面の一部に圧縮
コーティングすることにより、錠剤表面の全て又は一部
にサポートプラットフォームが含まれるポリマー物質を
スプレーコーティングすることにより、あるいは錠剤を
ポリマー物質溶液に浸漬することにより錠剤にサポート
プラットフォームを適用できる。
【００７７】サポートプラットフォームは、圧縮により
適用する場合には例えば約２ｍｍ、スプレーコーティン
グ又は浸漬コーティングにより適用する場合には約１０
μｍの厚さをもつ。一般に、錠剤に疎水性ポリマー又は
腸溶皮を適用する本発明の態様では、約１〜約２０％の
重量増加で、そして特定の態様では好ましくは約５〜約
１０％の重量増加で錠剤はコーティングされる。
【００７８】本発明の疎水性コーティング及びサポート
プラットフォームで用いる物質は、アクリル酸誘導体
（アクリル酸エステル、メタクリル酸、及びそのコポリ
マーなど）セルロース及びその誘導体（エチルセルロー
スなど）、ポリビニルアルコールなどが含まれる。
【００７９】本発明の特定の態様では、錠剤コアには、
追加量の医薬、すなわちＡＰＡＰを疎水性又は腸溶コー
ティングの形で、あるいは錠剤コア（疎水性又は腸溶コ
ーティングを行っていない）の外側表面のさらなる過剰
コーティングとして、あるいは疎水性又は腸溶物質が含
まれる基本コーティングの表面の第２のコーティング層
として含む。これは例えば、製剤がまず消化液にさらさ
れたときに治療的に有効な血液濃度を与えるために、充
填用量のＡＰＡＰが必要な場合に望ましい。コーティン
グ層に含まれる薬物の充填量は、製剤に含まれる全薬物
量の例えば約１０〜約４０％である。
【００８０】本発明の固体製剤は香料や甘味料などのそ
の他の部分活性剤が含まれることもできる。一般に、Ch
emical Used in Food Processing(pub 1274，National
Academy of Science，p.63-258)に記載のいかなる香料
や添加物も使用できる。一般に、最終製品は約０．１〜
約５重量％の香料が含まれる。
【００８１】本発明の錠剤は有効量の着色剤（例えば、
二酸化チタン、F.D．& C．and D．&C.色素；Kirk-Othme
r Encyclopedia of Chemical Technology，Vol.5，p.85
7-884、これを参照としてここに援用する）、安定化
剤、結合剤、匂い制御剤、及び保存剤が含まれることも
できる。
【００８２】あるいは、新規な均一高剪断顆粒は圧縮し
ないでその他の用途に用いることができる。例えば、顆
粒をカプセルに充填できる。さらに顆粒を典型的には錠
剤と関連するもの以外の形に成型できる。例えば、顆粒
をアセトアミノフェンと一緒に、使用環境の特定領域に
「適合する」ように（例えばインプラント）成型でき
る。これらの全ての使用は当業者の意図するものであ
り、付属の請求の範囲に含まれる。
【００８３】本発明のさらに別の態様は、哺乳動物の無
痛覚症に効果を及ぼす方法である。この方法は、有効量
のＡＰＡＰが含まれる本発明の剤形をこのような治療を
必要とする哺乳動物に投与することが含まれる。この態
様の好ましい面では、剤形には約１０〜約１０００ｍｇ
のＡＰＡＰ、より好ましくは約１２０〜約７５０ｍｇの
ＡＰＡＰが含まれる。本発明の目的にとって、「有効
量」の語は、軽度から中程度の痛みに対しての無痛覚に
効果を及ぼすという目的にとって一般に受容されるＡＰ
ＡＰの量が含まれると理解されたい。治療法には、単一
投与量又は必要に応じて４〜６時間ごとに投与する複数
投与量として有効量を投与することも含む。本発明のさ
らに別の面には、薬物中間体として有用な均一高剪断顆
粒が含まれる。顆粒には以下のものが含まれる： ａ）
約９４〜約９９．９９重量％の微晶質セルロースが含ま
れる直接圧縮用ビヒクル；及び ｂ）約０．０１〜約
６．０重量％の製剤学的に許容できる滑沢剤。
【００８４】直接圧縮用ビヒクルと製剤学的に許容でき
る滑沢剤とを、直接圧縮用ビヒクルと製剤学的に許容で
きる滑沢剤を分解することなく均一顆粒に変えるのに十
分な剪断条件下に混合する。従って、この中間体は再び
高剪断混合などによって１以上の活性成分と混合し、そ
の後固体薬物剤形に直接圧縮するのに適している。
【００８５】中間体成分を混合する剪断条件は上述のＡ
ＰＡＰ製剤で使用したのと同様の条件である。さらに、
崩壊剤などの他の全ての直接圧縮用成分を中間体製品に
も含めることができる。
【００８６】
【実施例】 以下の実施例は本発明の様々な面を記載す
る。これらはいかなる意味でも請求の範囲を限定するも
のではない。
【００８７】実施例では、高充填量の活性成分アセトア
ミノフェン（ＡＰＡＰ）を微晶質セルロースベースの賦
形剤と組み合わせて含む薬物組成物の製造を記載する。
各組成物を用いて錠剤を製造し、各錠剤製造物の引張強
さを試験した。実施例１−２ ： 同時処理されたＭＣＣ−ＳｉＯ2組成物
の製造とその顆粒化 実施例１ ： ＭＣＣ−ＳｉＯ2製品−５％ｗ／ｗＳｉＯ2
本実施例では、湿潤ケーク状の微晶質セルロース（ＭＣ
Ｃ）（Mendell Co.，Inc．Patterson，NY）約６．２ｋ
ｇを水５．２ｋｇと混合タンク中で混合して、約１５％
の固体が含まれるスラリーを形成した。水酸化アンモニ
ウム約３ｍｌでｐＨをおよそ中性に調整した。スラリー
を約１５分混合した後、５％ｗ／ｗのコロイド二酸化ケ
イ素（ＣＳＤ）、２００ｍ2／ｇ（Cabosil，PTGグレー
ド、Cabot Corp.，Tuscola，ILから入手できる）と混合
した。材料をよく混合した後、スラリーをNiro Product
ionMinor（Niro，Columbia，MD）を用いて、入口温度２
１５℃、出口温度１２５℃、噴霧器回転速度２２３００
ｒｐｍでスプレー乾燥し、４０〜６０ミクロンの平均粒
子サイズをもつＭＣＣ−ＳｉＯ2を得た。実施例２ ： ＭＣＣ−ＳｉＯ2製品−２％ｗ／ｗＳｉＯ2
本実施例では、２％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素を用い
て製品を作る以外は、実施例１の方法を繰り返した。実施例３−１１ ： これらの実施例では、高充填量（８
０重量％）の顆粒アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）が含
まれる圧縮錠剤のバッチを、本明細書に記載する方法を
用いて製造し、錠剤に圧縮する前に全ての成分をＶ−ブ
レンドした高充填量（８０重量％）ＡＰＡＰ製剤と比較
した。
【００８８】各場合において、錠剤はパンチサイズ３／
８"で照準（aim）重量約２４５±５ｍｇのKorsch打錠機
で製造した。前述の各顆粒を５つの別々の打錠ランにそ
れぞれ６、１２、１８、２４及び３０ｋＮの圧縮力で入
れた。各ランからの１０個の錠剤の重量を測り、直径を
測定し、Erweka TBH 30錠剤硬度試験機で厚さと硬度を
試験し、最終製品の引張強さを測定した。得られた結果
を、引張強さ対圧縮力の比較として図１、２にグラフと
して示した。比較バッチ 比較対照錠剤のバッチ処方は以下の通りで
ある：
【００８９】
【表１】
【００９０】ＭＣＣ、ＡＰＡＰ及びＳＳＧを２クォート
のＶ−ブレンダーに加えて、１５分混合した。その後、
ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加えてさらに
５分混合を続けた。全ての成分の混合は約１０％の相対
湿度の部屋で行った。次に混合物をブレンダーから除去
して本発明の錠剤製造と同様に打錠した。実施例３ 本実施例では、以下に記載するバッチ処方に
従いＡＰＡＰ含有圧縮錠剤を製造した。用いた微晶質セ
ルロースは、実施例１に記載の５．０％ＳｉＯ2で同時
処理したＭＣＣであった。
【００９１】
【表２】
【００９２】錠剤は以下の手順で製造した： 同時処理
したＭＣＣをＡＰＡＰ、ＣＳＤ及びＳＳＧとともにBake
r-Perkinsの１０Ｌ高剪断造粒機に入れた。加えたＣＳ
Ｄは、同時処理ＭＣＣ中に含まれるものとは別である。
成分を、羽根車２００ｒｐｍ、チョッパー１０００ｒｐ
ｍで乾燥、高剪断条件下に３分混合した。その後、ステ
アリルフマル酸ナトリウム、PRUVTM，Edward Mendell C
o.，Inc.，を高剪断造粒機に加えて、羽根車２００ｒｐ
ｍ、チョッパー５００ｒｐｍでさらに２５秒混合を続け
た。この混合工程の後、乾燥顆粒を取り出して、上述の
Korsch PH-100打錠機と上述の圧縮力を用いて直接圧縮
し、錠剤にした。実施例４ 本実施例では、使用したＭＣＣが実施例１で
同時処理した二酸化ケイ素ではなく、「既製品」のＭＣ
Ｃ（EMCOCELTM，Edward Mendell Co.，Inc.）である以
外は、実施例３の方法を繰り返した。錠剤は以下に記載
するバッチ処方で製造した：
【００９３】
【表３】
【００９４】実施例５ 本実施例では、追加のＣＳＤを
成分の高剪断混合に含めなかった以外は実施例３の方法
を繰り返した。以下に記載するバッチ処方を用いた：
【００９５】
【表４】
【００９６】実施例６ 本実施例では、約４０％の相対
湿度の制御した環境で、既製品ＭＣＣとその他の成分を
Ｖ−ブレンドして、別の対照造粒を行った。顆粒には追
加の二酸化ケイ素も全く含まなかった。以下に記載する
バッチ処方で製剤を製造した：
【００９７】
【表５】
【００９８】実施例７ 本実施例では、実施例３の方法
を行った。しかし、このバッチでは使用したＭＣＣは
２．０％ＳｉＯ2が含まれる実施例２の同時処理製品で
あった。バッチには高剪断混合で追加量のＣＳＤが含ま
れなかった。
【００９９】
【表６】
【０１００】実施例８ 本実施例では、使用したＭＣＣ
が実施例２の同時処理微晶質セルロースであった以外
は、実施例３の方法を用いてＡＰＡＰ含有の直接圧縮錠
剤を製造した。以下に記載するバッチ処方を用いた。
【０１０１】
【表７】
【０１０２】考察 図１を参照して、直接圧縮した高充
填量錠剤の引張強さ試験について考察する。本発明に従
って製造した高充填量含有ＡＰＡＰ錠剤のそれぞれは、
Ｖ−ブレンドした比較実施例に比べて望ましい錠剤硬度
プロフィールをもっていた。
【０１０３】直接圧縮前に成分を単に乾燥ブレンドする
だけでは、許容できる引張強さは得られなかった。湿度
を約４０％に増加した実施例６の場合であっても、その
結果は本発明の高剪断混合によって得られた結果より劣
っていた。さらに、ＡＰＡＰとＭＣＣベースの圧縮用ビ
ヒクルとの高剪断混合の利点は、高い圧縮力を使用した
場合において特に顕著である。この結果はまた、実施例
３及び８のようにＳｉＯ2と同時処理したＭＣＣで製造
した高充填量錠剤、ならびに実施例４のように別途添加
したＳｉＯ2が含まれる錠剤が、特に望ましい錠剤硬度
プロフィールをもつという事実を示す。
【０１０４】一般に、ステアリルフマル酸ナトリウムな
どの錠剤滑沢剤をその他の錠剤成分と高剪断条件下に混
合することに伴う問題点は当業者によく知られていたの
で、本発明の組成物で得られる結果は全く予期しないも
のだった。予期したこととは逆に、直接圧縮した高充填
量錠剤は小さいというよりもむしろ大きな引張強さをも
っていた。さらに、顆粒を滑沢剤でコーティングする
と、予想された錠剤硬度の大幅な減少は観察されなかっ
た。さらに、許容できるレベルの硬度をもつ直接圧縮さ
れた高充填量錠剤の形成を可能にするのに必要な物理的
性質を、ＡＰＡＰの顆粒形が製剤に提供することも予期
せぬことであった。従って、本明細書に記載するＭＣＣ
ベースの賦形剤の高剪断混合は、従来技術の欠点を直接
解決することがわかる。実施例９ 本実施例では、錠剤を以下のバッチ処方で製
造した：
【０１０５】
【表８】
【０１０６】本実施例では、ＭＣＣ、ＡＰＡＰ、ＣＳＤ
及びＳＳＧの最初の高剪断混合を実施例４で記載したの
と同じ方法（すなわち、高剪断ブレンダーを用いて羽根
車２００ｒｐｍ、チョッパー１０００ｒｐｍで３分間）
で行った。しかしながら、この最初の高剪断混合工程の
後、全ての成分を取り出して２クォートのＶ−ブレンダ
ーに移した。さらに高剪断混合は行わなかった。その代
わり、ステアリルフマル酸ナトリウムを混合物に加え
て、Ｖ−ブレンダー混合を５分間行った。次に、上述し
た方法で錠剤を製造した。実施例１０ 錠剤の直接圧縮の前のＶ−ブレンディング
工程で実施例１１で使用したステアリルフマル酸ナトリ
ウムに代えて等量のステアリン酸マグネシウムを用いる
以外は、実施例１１の方法を繰り返した。
【０１０７】
【表９】
【０１０８】実施例１１ 本実施例では、実施例４には
ステアリルフマル酸ナトリウムと記載していたものをス
テアリン酸マグネシウムで置き換える以外は、実施例４
の２段階高剪断ブレンド法を繰り返した。実施例４と同
様に、最初のブレンドにも最後のブレンドにも高剪断混
合を用いた。
【０１０９】
【表１０】
【０１１０】考察 図２は、実施例８の２段階で高剪断
混合され直接圧縮された錠剤を、実施例９及び１０の高
剪断混合と次に低剪断混合した製剤及びＶ−ブレンドし
た対照製剤と比較した結果をグラフで示すものである。
このグラフはまた、第２の高剪断混合工程でステアリル
フマル酸ナトリウムに代えてステアリン酸マグネシウム
を含めた、実施例１１の２段階高剪断製剤の結果をも示
す。
【０１１１】各場合において、滑沢剤を低剪断条件下で
混合した場合であっても、錠剤硬度が改良されているこ
とがわかる。全ての場合において、少なくとも１つの高
剪断混合工程を用いて製造した顆粒から製造した錠剤
は、完全にＶ−ブレンドした対照よりも性能が優れてい
た。実施例１２ 本実施例では、実施例８で製造した錠剤の
平均崩壊時間を測定して、TylenolTMブランドで販売さ
れている市販のＡＰＡＰ錠剤の崩壊時間と比較した。試
験はVan-Kel崩壊装置を用いて、米国薬局方ガイドライ
ンに記載の方法で行った。具体的には、実施例８の方法
で製造した錠剤６個とTylenol錠剤６個を該装置で個々
に評価し、装置のバスケットディスクは用いずに３７℃
において、脱イオン水中で崩壊時間を測定した。次に、
各グループの６個の錠剤の平均崩壊時間を計算して、図
３にグラフとして示した。
【０１１２】グラフから明らかなように、本発明で製造
した錠剤は、市販の製剤に要求される崩壊時間の半分未
満の平均崩壊時間を示した。この迅速な崩壊性は、本発
明の製剤のさらなる利点を示すものである。
【０１１３】本明細書では本発明の現時点で好ましいと
考えられる態様を記載したが、当業者であれば、本発明
の精神を逸脱することなく、種々の変更や修飾がなしう
ることを理解するであろう。これらの変更や修飾は全て
本発明の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
各図面は本発明の態様を説明するためであって、請求の
範囲に含まれる本発明の範囲を限定するものではない。
【図１】図１は、実施例３−５、７、８により製造した
高充填量ＡＰＡＰ錠剤、実施例６により製造した対照高
充填量ＡＰＡＰ錠剤、及び従来法で製造した第２の対照
の引張強さを示すグラフである。
【図２】図２は、実施例８及び９−１１により製造した
錠剤、ならびに対照の高充填量ＡＰＡＰ製剤の引張強さ
を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明により製造した錠剤のバッチと
市販のＡＰＡＰ錠剤の崩壊時間の違いを示すグラフであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/02 Ａ６１Ｐ 29/02 (72)発明者 シャーウッド，ボブ イー. アメリカ合衆国 12501 ニューヨーク州 エイメニア，ボックス 364，ルート 44 （番地なし) (72)発明者 ゼレツンク，ジョセフ エー. アメリカ合衆国 12561 ニューヨーク州 ニュー パルツ，コロニアル ドライブ 37 ビー Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC01 DD27 DD41 DD42 EE31 EE38 FF04 FF05 FF09 GG09 GG12 GG14 4C206 AA01 GA02 GA31 MA03 MA05 MA54 MA55 MA72 NA03 NA11 ZA07

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の成分： ａ）約６０〜約９５重量
    ％のアセトアミノフェン；ｂ）約１〜約４０重量％の直
    接圧縮用ビヒクル；及び ｃ）約０．０１〜約４．０重
    量％の製剤学的に許容できる滑沢剤を含み、該直接圧縮
    用ビヒクルが、約０．１〜約２０重量％の二酸化ケイ素
    と同時処理されている微晶質セルロースを含み、これに
    よって微晶質セルロースと二酸化ケイ素が互いに密接な
    会合をしている、直接圧縮された固体薬物剤形。
  2. 【請求項２】 薬物剤形が約６０〜約８５重量％のアセ
    トアミノフェンを含む、請求項１記載の固体剤形。
  3. 【請求項３】 アセトアミノフェンが顆粒形である、請
    求項１記載の固体剤形。
  4. 【請求項４】 二酸化ケイ素が１ｎｍ〜約１００μの平
    均一次粒子径をもつ、請求項１記載の固体剤形。
  5. 【請求項５】 滑沢剤がステアリルフマル酸ナトリウム
    である、請求項１記載の固体剤形。
  6. 【請求項６】 滑沢剤が約０．１〜約１．０重量％の量
    で存在する、請求項１記載の固体剤形。
  7. 【請求項７】 二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素
    である、請求項１記載の固体剤形。
  8. 【請求項８】 二酸化ケイ素が剤形の重量ベースで約
    ０．１〜約５重量％の量で存在する、請求項１記載の固
    体剤形。
  9. 【請求項９】 さらに崩壊剤を含む、請求項１記載の固
    体剤形。
  10. 【請求項１０】 薬物剤形が約１０〜約１０００ｍｇの
    アセトアミノフェンを含む、請求項１記載の固体剤形。
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