JP3334885B2 - 直接圧縮可能な高充填アセトアミノフェン製剤 - Google Patents

直接圧縮可能な高充填アセトアミノフェン製剤

Info

Publication number
JP3334885B2
JP3334885B2 JP51917697A JP51917697A JP3334885B2 JP 3334885 B2 JP3334885 B2 JP 3334885B2 JP 51917697 A JP51917697 A JP 51917697A JP 51917697 A JP51917697 A JP 51917697A JP 3334885 B2 JP3334885 B2 JP 3334885B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dosage form
weight
acetaminophen
silicon dioxide
drug dosage
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51917697A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH10506412A (ja
Inventor
エイ． ハンター，エドワード
イー． シャーウッド，ボブ
エー． ゼレツィク，ジョセフ
Original Assignee
ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー filed Critical ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー
Publication of JPH10506412A publication Critical patent/JPH10506412A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3334885B2 publication Critical patent/JP3334885B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、直接圧縮法を用いる固体剤形の製造法に関
する。特に、本発明は、全錠剤重量に対して比較的多量
のアセトアミノフェンが含まれる錠剤を直接圧縮する方
法に関する。
１以上の活性成分（薬物など）が含まれる固体剤形を
製造するには、剤形に圧縮すべき物質が、固体剤形処理
の目的にかなう一定の物理的性質をもっている必要があ
る。とりわけ、圧縮すべき物質は流動性でなければなら
ず、滑沢剤でなければならず、そして重要なことは、圧
縮後に固体剤形が完全なまま維持されるために十分な結
合力をもっていなければならない。
錠剤の場合には、錠剤機で錠剤にする物質に圧力をか
けることによって錠剤を製造する。錠剤機には、下から
臼に適合する下杵と、錠剤用物質が臼の空洞に充填され
た後に上から臼空洞に入るような対応した形と大きさを
もった上杵とが含まれる。上杵と下杵に適用される圧力
によって錠剤が成型される。臼に物質が均一に充填さ
れ、供給ホッパーなどの物質供給機から物質が連続的に
移動するのを確実にするためには、物質が自由に流動で
きることが重要である。また、圧縮された物質が杵表面
から容易に取り出せなければならないので、物質の滑沢
性は固体剤形製造に極めて重要である。
ほとんどの薬物はこれらの性質を全くもっていない
か、あるいは部分的にもっているだけなので、固体剤形
に圧縮すべき物質にこれらの望ましい性質を付与するた
めに多くの錠剤製造法が開発されてきた。典型的には、
圧縮すべき全体としての物質に良好な流動性と圧縮性を
付与するような賦形剤を製剤に添加する。このような性
質は典型的には湿式造粒、スラッギング（slugging）、
スプレー乾燥、調粒（spheronization）又は結晶化など
の前処理工程において賦形剤に付与される。有用な直接
圧縮賦形剤には、特に加工セルロース、糖類、及びリン
酸二カルシウム二水和物が含まれる。
錠剤とする物質が杵にくっつくのを避けるために、典
型的には滑沢剤が添加される。よく使われる滑沢剤には
ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム
が含含まれる。このような滑沢剤は通常最終錠剤製品中
に１重量％未満で含まれる。
更に、固体剤形には希釈剤が含まれる。希釈剤は、錠
剤とする物質の嵩重量を増加させて打錠し、実際的な大
きさにするために添加することが多い。薬物の用量が比
較的少ないときに必要となることが多い。
固体剤形の賦形剤でよく使用されるその他のものには
結合剤がある。結合剤は粉末物質に結合性を与える物質
である。よく使用される結合剤には、澱粉、スクロー
ス、グルコース、デキストロース及びラクトースなどの
糖類が含まれる。
最終的に製造された圧縮固体剤形が使用環境（消化管
など）において受容できる崩壊速度をもつように崩壊剤
がよく添加される。典型的な崩壊剤には、澱粉誘導体及
びカルボキシメチルセルロースの塩が含まれる。
圧縮前に、固体剤形に含めるべき物質を調製するには
以下の３つの一般的方法がある：（１）乾式造粒；
（２）湿式造粒；及び（３）直接圧縮。
乾式造粒法は、薬物又は希釈剤の成分の１つが錠剤と
するのに十分な結合性をもっているときに用いられる。
この方法には、成分を滑沢剤と混合し、必要ならば成分
をスラッギングし、乾燥ふるいにかけ、滑沢し、最終的
に成分を圧縮する工程が含まれる。
湿式造粒法には、ツインシェルブレンダー又はダブル
コーンブレンダーなどの中で剤形に導入すべき粉末を剪
断混合条件下に混合し、その後混合粉末に結合剤の溶液
を加えて顆粒を得る工程が含まれる。その後、湿った塊
を６−又は８−メッシュのスクリーンでふるいにかけ、
トレイ乾燥又は流動床乾燥により乾燥する。湿式造粒法
は工程が多いので時間がかかり、比較的費用もかかる。
さらに、湿式造粒は微晶質セルロースが含まれるいくつ
かの薬物成分の圧縮性を減少することが知られている。
一方、直接圧縮法は、固体剤形に含まれる粉末物質の
物理的性質を修飾することなく直接圧縮する比較的迅速
な方法であると考えられている。通常、活性成分、直接
圧縮用ビヒクル及び錠剤顆粒の流動速度を改良するため
のすべり剤及び錠剤機の臼や杵の表面に錠剤物質が付着
するのを防ぐための滑沢剤のようなその他の補助物質
を、錠剤に圧縮する前にツインシェルブレンダー又は類
似の低剪断性装置で混合する。成分のこのような混合が
製剤学的に許容できる剤形を製造するために必須である
と信じられている。例えば、Remington's Pharmaceutic
al Sciences,16版（1980）,Arther Osol編集では、製剤
に滑沢剤を添加する方法を注意深く制御しなければなら
ないと当業者に注意を呼びかけている。従って、滑沢剤
は通常穏やかな混合によって顆粒に添加する。上記Remi
ngton'sの1556頁では、「顆粒と滑沢剤とを長時間混合
すると、得られる錠剤の硬度や崩壊時間に実質的に影響
することがある」と警告する。さらに、滑沢剤と顆粒成
分とを混合しすぎると顆粒を過剰に被覆することにな
り、そのため圧縮錠剤の錠剤硬度又は錠剤強度を減少さ
せることになると当業者は長い間信じてきた。従って、
少なくともこれらの理由により、直接圧縮剤形を製造す
るのに高剪断混合条件は使用されてこなかった。
直接圧縮法は時間と費用の点で有利なため、製薬業者
は湿式造粒法や乾式造粒法よりも直接圧縮法を好んで用
いることが多い。しかしながら、直接圧縮法は、薬物又
は活性成分が製剤学的に許容できる錠剤の製造に必要な
結晶構造と物理的性質をもつような場合に限られる。し
かしながら、多くの活性成分が必要な性質をもつわけで
はないので、直接圧縮法を用いる前に１以上の賦形剤を
活性成分と混合しておかなければならない。製剤に加え
る各賦形剤が必然的に最終製品の錠剤サイズを大きくす
るので、当業者は圧縮錠剤当たりの活性成分充填量がか
なり低い製剤にのみ直接圧縮法の使用を限定せざるを得
なかった。比較的高充填量又は用量で投与できる薬物
（例えば、薬物自体が全圧縮錠剤重量の実質的部分を占
めるような）が含まれる固体剤形は、薬物自体が直接圧
縮される成分にとって十分な物理的性質（付着性など）
をもっている場合にのみ直接圧縮できていた。
例えば、よく用いられる鎮痛薬であるアセトアミノフ
ェンは、高充填量活性成分であると考えられている。市
販の圧縮錠剤製剤のほとんどは最終錠剤当たり70〜85重
量％のアセトアミノフェンが含まれる。この高充填量活
性成分であるということと、直接圧縮に適した性質に乏
しいことが組合わさって、製薬業者は直接圧縮法を用い
て最終錠剤を製造することができなかった。微晶質セル
ロースと一緒にアセトアミノフェンを直接圧縮しようと
これまでに試みたが、納得のいく製品を得ることはでき
なかった。最終製品は柔らかく、キャッピングを起こし
がちであったり、商業的に望ましくなかった。即ち、サ
イズが大きくて飲み込みにくかったのである。従って、
時間と費用のかかる湿式造粒法を用いねばならない。
よって、錠剤製剤法として直接圧縮を用いる上での別
の制限は圧縮錠剤のサイズである。活性成分の量が多い
場合には、製薬業者は所望量のアセトアミノフェンが含
まれる受容できるサイズの錠剤を製造するために活性成
分と賦形剤を湿式造粒することを選ぶかも知れない。湿
式造粒に必要な充填剤／結合剤又は賦形剤の量は通常直
接圧縮に必要な量よりも少ない。これは、湿式造粒工程
が錠剤の望ましい物理的性質に多少なりとも寄与するか
らである。
加工セルロースである微晶質セルロースは固体剤形の
直接圧縮用ビヒクルとして製薬業界で頻繁に使用されて
きた。微晶質セルロースは、Edward Mendell Co.,Inc.
からEMCOCELTMの商標名で、またFMC Corp.からAvicelTM
の商標名で市販されている。その他の直接圧縮賦形剤と
比較して、微晶質セルロースは一般に、圧縮前に湿式造
粒されない限り、優れた圧縮性と崩壊性を示すと考えら
れている。従って、製造時間と費用が節約できるなどの
直接圧縮の有用な点にもかかわらず、固体剤形の製造に
湿式造粒が工業界では広く用いられている。現在のとこ
ろ、湿式造粒の方が、製剤中の各主成分の物理的性質と
関連するいかなる問題の解決にもより大きな可能性をも
ち、従って受容できる固体剤形を得るのに必要な流動性
と付着性とをもつ物質を提供できるので、多くの当業者
は直接圧縮よりも湿式造粒を好む。
直接圧縮法と比較して湿式造粒法に人気があるのは少
なくとも３つの利点があるからである。第１に、湿式造
粒は、疎水性薬物物質の場合には特に、圧縮すべき物質
によりよい湿潤性を与える。親水性賦形剤の添加は素水
性薬物の表面を親水性にし、崩壊と溶解を容易にする。
第２に、湿式造粒法では一般に、得られる顆粒の全てが
ほぼ同じ量の薬物が含まれるので、固体剤形の内容物の
均一性が改良される。従って、圧縮すべき材料中の（密
度などの異なる物理的性質による）異なる成分の分離が
避けられる。分離は直接圧縮法で問題となりうる。最後
に、湿式造粒法によって圧縮すべき顆粒が含まれる粒子
のサイズと形が最適化される。これは、乾燥固体が湿式
造粒されるときに、結合剤が粒子を「のりづけする」か
らであり、そのため多少とも球状の顆粒に凝集する。
湿式造粒法で得られる様々な利点にもかかわらず、多
くの製造業者はそれでもアセトアミノフェンが含まれる
錠剤、特に高充填量のアセトアミノフェン及び／又は微
晶質セルロースが含まれる錠剤を直接圧縮することを歓
迎している。
従って、重量比率で比較的多量のアセトアミノフェン
が含まれる直接圧縮された剤形を製造し、これによって
湿式造粒の時間と費用を節約することができる技術およ
び薬物賦形剤を必要とする声が未だ工業界に存在する。
本発明の目的及び要約 本発明の目的は、直接圧縮法の改良をすることであ
る。
本発明の別の目的は、剤形の全重量と比較して比較的
高比率の薬物が含まれる固体剤形を製造するために、湿
式造粒アセトアミノフェン製剤に代わる費用効率の良い
方法を提供することである。
本発明の別の目的は、in vivo及びin vitroで容易に
崩壊する直接圧縮されたアセトアミノフェンの経口固体
剤形を提供することである。
本発明の別の目的は、流動床又は湿式造粒法を用いる
ことなく、アセトアミノフェンを制御放出する直接圧縮
された剤形を提供することである。
本発明の別の目的は、アセトアミノフェンを含み、か
つ本明細書で記載する方法で製造された固体剤形を提供
することである。
上記の目的ならびに当業者に自明なその他の目的に従
い、本発明には以下の成分が含まれる直接圧縮された固
体薬物剤形が含まれる： ａ）約40〜約95重量％のアセトアミノフェン； ｂ）約１〜約60重量％の微晶質セルロースが含まれる直
接圧縮用ビヒクル；及び ｃ）約0.01〜約4.0重量％の製剤学的に許容できる滑沢
剤。
直接圧縮された剤形に含まれるアセトアミノフェン及び
直接圧縮用ビヒクルは、アセトアミノフェンと直接圧縮
用ビヒクルを分解することなく均一な顆粒に変えるのに
十分な剪断混合条件下に混合する。
本発明のこの面における好ましい態様では、固体剤形
は約60〜約85重量％のアセトアミノフェンを含み、この
アセトアミノフェンは顆粒状である。従って、固体剤形
は約10〜約1000mgのアセトアミノフェンが含まれること
ができる。特に好ましい態様では、直接圧縮用ビヒクル
は、約0.1〜約20重量％の二酸化ケイ素と同時処理され
た微晶質セルロースを含み、微晶質セルロースと二酸化
ケイ素は互いに密接に会合して、直接圧縮された剤形に
対して高められた圧縮性を与える。さらに好ましい態様
には、約0.1〜約１重量％のステアリルフマル酸ナトリ
ウム（sodium stearyl fumarate）などの製剤学的に許
容できる滑沢剤が含まれるように直接圧縮された固体剤
形を製造することが含まれる。滑沢剤は、アセトアミノ
フェンと直接圧縮用ビヒクルが含まれる均一な混合物の
一部として含まれ、均一な混合物を形成するのに用いた
のと同じ又は類似の高剪断条件下にこれらの成分と混合
することが好ましい。
別の態様では、本発明の直接圧縮された剤形は、約0.
1〜約5.0重量％の二酸化ケイ素が含まれる。二酸化ケイ
素は、成分を均一混合物中に変えるのに用いたのと同じ
高剪断混合条件下に、アセトアミノフェンと直接圧縮用
ビヒクルが含まれる均一混合物と混合するのが好まし
い。
本発明の別の態様では、直接圧縮された剤形には崩壊
剤を含み、崩壊剤は上述したアセトアミノフェン、直接
圧縮用ビヒクル及び滑沢剤と高剪断混合しておくのが好
ましい。
本発明の特に好ましい固体剤形は、少なくとも約75重
量％のアセトアミノフェンを含み、アセトアミノフェン
と微晶質セルロースが含まれる均一顆粒を約25kNの圧縮
力で直接圧縮するときに約6.5kPの平均錠剤硬度を有す
る。本発明の錠剤はまた、比較的速い崩壊速度をもち、
これは湿式造粒法を用いて製造したアセトアミノフェン
錠剤と好適に比較しうるものである。いくつかの好まし
い態様では、本発明の錠剤の崩壊速度は米国薬局方23
（1994 United States Pharmacopeial Convention,In
c.）に記載する要件と合致する。さらに、本発明の錠剤
の溶解速度も湿式造粒されたAPAP製品と好適に比較しう
るか、ある場合にはこれを上回るものと信じられる。い
くつかの好ましい態様では、本発明の錠剤は米国薬局方
23の公式モノグラフに記載するアセトアミノフェン錠剤
の溶解度要件にも合致する。例えば、直接圧縮されたAP
AP錠剤は好ましくはpH5.8のリン酸緩衝液900ml中で30分
で溶解する。ここで記載する「溶解度要件」及び「崩壊
性要件」は、上述の米国薬局方23に記載の装置と試験を
用いて行った。
本発明の別の面では、アセトアミノフェンが含まれる
直接圧縮された固体剤形の製造法が提供される。本発明
のこの面には、まず有効量のアセトアミノフェンと微晶
質セルロースが含まれる直接圧縮用ビヒクルとを、アセ
トアミノフェンと直接圧縮用ビヒクルを分解することな
く第１の均一顆粒に変えるのに十分な剪断条件下に混合
することが含まれる。次に、この均一顆粒を類似の高剪
断条件又はその他の乾燥混合条件を用いて製剤学的に許
容できる滑沢剤と混合した後、得られる滑沢剤が含まれ
る均一顆粒を固体薬物剤形に圧縮する。
本明細書に記載する本発明の方法の別の面には、二酸
化ケイ素を、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素の形で
含む高剪断混合物の形成が含まれる。特に好ましい方法
には、高剪断条件下に滑沢剤を添加する前に、アセトア
ミノフェンと微晶質セルロースが含まれる直接圧縮用ビ
ヒクルと二酸化ケイ素とが含まれる第１の高剪断混合物
をまず形成することが含まれる。
本発明の方法のさらに別の面には、アセトアミノフェ
ン、直接圧縮用ビヒクル、及び任意の二酸化ケイ素及び
／又は崩壊剤を混合することにより第１の高剪断混合物
を製造することによる直接圧縮固体薬物剤形の製造が含
まれる。次に、第１の高剪断混合物を別の剪断混合工程
で滑沢剤と混合して最終均一顆粒を形成する。しかしな
がら、本発明のこの面では、第２の剪断混合工程は、第
１の剪断混合工程を行うのに用いたよりも穏やかな条件
下で行う。
本発明の目的にとって、「高充填量」の語は、アセト
アミノフェンが重量ベースで固体経口剤形の実質的部分
を占めることを意味する。当業者であれば、少なくとも
約40重量％のアセトアミノフェンが含まれる圧縮錠剤は
「高充填量」錠剤であると認識する。
本発明の目的にとって、「顆粒」の語は、約50〜約50
0ミクロンの平均横断面直径をもつ粒子を意味する。顆
粒状粒子は、約50ミクロン以下、多くは10〜20ミクロン
の粒子サイズをもつ粉末粒子と区別される。
本発明の目的にとって、「環境流体」の語は、例えば
水溶液又は消化液などが含まれる。
本発明の目的にとって、「持続放出」の語は、長時間
にわたり治療的に有益な血液レベル（しかし毒性レベル
以下）が維持されるような制御された速度で固体剤形か
らアセトアミノフェンが放出されること、例えば12時間
又は24時間剤形を提供することを意味する。
本発明の目的にとって、「制御された放出」の語は、
長時間にわたり治療的に有益な血液レベルが維持される
ような予め定められた速度で固体剤形からアセトアミノ
フェンが放出されることを意味する。
本発明の目的にとって、「生物学的に利用可能な」の
語は、剤形からアセトアミノフェンが吸収されて意図し
た作用部位で体内利用されることを意味する。
本発明の目的にとって、「一次粒子サイズ」の語は、
粒子が凝集していないことを意味する。凝集は二酸化ケ
イ素粒子でよく見られ、比較的大きな平均凝集粒子サイ
ズとなる。
本発明の方法および組成物は、製薬業者に直接圧縮法
についての利点を提供する。例えば、本発明の方法は、
当業者が直接圧縮剤形に高充填量のアセトアミノフェン
を含めることができるようにする。これまでは、アセト
アミノフェンが含まれる高充填量の経口剤形は湿式造粒
法を用いてしか製造できなかった。というのは、硬度や
サイズなどの必要な物理的性質を付与するのに必要な追
加の賦形剤の量によって、最終剤形が製造者にも消費者
にも受け入れられないものとなってしまったからであ
る。
本発明のさらなる利点は、製剤を高剪断混合に付すこ
とによって、アセトアミノフェン含有固体剤形の錠剤硬
度を増加することができるようになったことである。こ
の方法は、追加の活性成分などの１以上の製剤成分が湿
式造粒できない場合には特に有利である。
本発明ならびにその他の目的をさらによく理解するた
めに、添付の図面を参照して以下の記載を行い、また本
発明の範囲は請求の範囲に示される。
図面の簡単な説明 以下の図面は本発明の態様を説明するためであって、
請求の範囲に含まれる本発明の範囲を限定するものでは
ない。
図１は、実施例３−５、７、８により製造した高充填
量APAP錠剤、実施例６により製造した対照高充填量APAP
錠剤、及び従来法で製造した第２の対照の引張強さを示
すグラフである。
図２は、実施例８及び９−11により製造した錠剤、な
らびに対照の高充填量APAP製剤の引張強さを示すグラフ
である。
図３は、本発明により製造した錠剤のバッチと市販の
APAP錠剤の崩壊時間の違いを示すグラフである。
発明の詳細な説明 本発明のある面では、以下の成分が含まれる直接圧縮
された固体薬物剤形を提供する： ａ）約40〜約95重量％のアセトアミノフェン； ｂ）約１〜約60重量％の微晶質セルロースが含まれる直
接圧縮用ビヒクル；及び ｃ）約0.01〜約4.0重量％の製剤学的に許容できる滑沢
剤。
アセトアミノフェン及び直接圧縮用ビヒクルは、アセト
アミノフェンと直接圧縮用ビヒクルを分解することなく
均一な顆粒にするのに十分な剪断混合条件下に混合す
る。剤形に含まれる滑沢剤も該均一顆粒と混合される。
この時には、高剪断条件は好ましいが必須ではない。
アセトアミノフェン 本発明の直接圧縮された剤形に用いるアセトアミノフ
ェン（以下においてAPAPという）は、好ましくは顆粒形
であり、約50〜約500ミクロンの平均断面直径をもつ。
しかしながら、より好ましくは顆粒APAPは約250−300ミ
クロンの断面直径をもつ。これらの物理的性質をもつア
セトアミノフェンは例えば、Mallinkrodt,St.Louis,MO,
USAから入手できる。同様にMallinkrodtから入手可能な
代替のアセトアミノフェンはDC−90である。本発明はこ
れらの顆粒APAPに限定されないことを理解すべきであ
る。その他のAPAPも該APAPが上述した顆粒性質をもって
いる限り本発明で使用できる。
本発明の剤形で好ましく使用される顆粒APAPは粉末形
の活性成分と対照的である。このような粉末形のAPAPは
約10−20ミクロンの断面直径をもち、本発明では使用し
ない。本出願人は特定理論に拘束されるつもりはない
が、厳密な粒子サイズが、十分な硬度や受容できる剤形
と関連するその他の物理的性質をもつ固体剤形に直接圧
縮することのできる、高充填量のAPAPと直接圧縮用ビヒ
クルとを流動可能な顆粒に変える高剪断混合条件をうま
く保持するために必要であると信じられる。
本発明の好ましい面においては、固体剤形は約60〜約
85重量％のアセトアミノフェンが含まれる。勿論、本発
明の剤形に含まれるアセトアミノフェンの正確な量は、
当業者の意図する錠剤サイズ及び投与量に依存する。現
在,APAP錠剤は約160〜約650mgの薬物が含まれるように
製剤化されることが多い。約325mg及び500mgが含まれる
錠剤もよく見られる。その他のAPAP製剤も市販されてい
る。本発明の錠剤は約10〜約1000mgのAPAP、好ましくは
約80〜約750mgのAPAP、そして最も好ましくは約120〜65
0mgのAPAPが含まれる。
本発明の別の面では、直接圧縮されたアセトアミノフ
ェン錠剤はAPAP製品に通常みられるような追加の活性成
分が含まれるように製造される。APAPと組み合わせる適
当な成分の例としては、リン酸コデイン、オキシコドン
及びヒドロモルフォンなどの麻薬性鎮痛薬、プソイドエ
フェドリンなどの副鼻腔及び／又は鼻うっ血除去薬、な
らびにジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤が含ま
れるが、これに限定されない。
直接圧縮用ビヒクル 本発明の固体剤形で使用する直接圧縮用ビヒクルは、
固体剤形の約１〜約60重量％を構成し、微晶質セルロー
ス（MCC）が含まれる。好ましくは、固体剤形は約２〜
約25重量％、そして最も好ましくは約５〜約20重量％の
直接圧縮用ビヒクルが含まれる。
微晶質セルロースはよく知られた錠剤希釈剤及び崩壊
剤である。その他の賦形剤に比べての主な利点は、水中
に入れると迅速に崩壊する自己結合性錠剤に直接圧縮で
きる点である。この広く用いられている成分は、繊維性
植物材料からパルプとして得られるセルロースを希鉱酸
溶液で部分的に解重合することによって製造される。加
水分解後、得られたヒドロセルロースを濾過によって精
製し、水性スラリーをスプレー乾燥すると、広範なサイ
ズ分布の多孔性粒子の乾燥、白色無臭、無味結晶性粉末
を形成する。微晶質セルロースを製造する別の方法は、
米国特許第3,141,875号に開示されている。この特許
は、セルロースを沸点で塩酸の加水分解に付してアモル
ファス状セルロース物質を取り出すと、結晶性セルロー
スの凝集を形成するということを開示する。凝集物を濾
過により回収し、水及びアンモニア水で洗浄し、ブレン
ダーなどの激しい機械的手段によりセルロース微結晶と
よく呼ばれる小断片に分解する。微晶質セルロースは20
〜200ミクロンの平均粒子サイズのいくつかのグレード
のものが市販されている。
微晶質セルロースは水不溶性であるが、この物質は毛
細管作用により錠剤に流動性を与えることができる。次
いで錠剤は接触により膨張するので、微晶質セルロース
は崩壊剤として作用する。この物質は十分な自己滑沢性
をもつので、その他の賦形剤に比べて低レベルの滑沢剤
ですむ。
典型的には、微晶質セルロースのバルク粉末は約0.28
g/cm3の見かけ密度と約0.43g/cm3のタップ密度をもつ
（Handbook of Pharmaceutical Excipients,p.53−5
5）。
薬物用途に用いるときは、微晶質セルロースは典型的
には、製剤の５〜30％又はそれ以上で湿式造粒及び圧縮
製剤において錠剤結合剤／希釈剤として用いられる。し
かしながら、製剤の必要度に応じて微晶質セルロースは
薬物製品中に多少なりとも使用される。直接圧縮製剤に
MCCを使用することは公知であるが、APAPとMCCとを単に
ツインシェルブレンドしただけでは、受容できる固体剤
形に直接圧縮できる混合物を与えなかった。
本発明の好ましい態様では、直接圧縮用ビヒクルに
は、約0.1〜約20％の二酸化ケイ素と同時処理しておい
た微晶質セルロースが含まれる。この同時処理された直
接圧縮用ビヒクルは、微晶質セルロースと二酸化ケイ素
が互いに密接に会合した凝集体であり、これは本願と同
じ譲受人に譲渡されている米国特許出願第08/370,576
（その開示を参照としてここに援用する）に記載された
ように微晶質セルロースと二酸化ケイ素とが互いに密接
に会合している。これらの同時処理された粒子を拡大し
てみると、二酸化ケイ素が微晶質セルロース粒子の表面
と統合されているか、又はこれを部分的にコーティング
していることが示された。
同時処理後の賦形剤中の２成分の正確な関係は現在の
ところわかっていないが、説明のために、同時処理され
た粒子は本明細書中では、微晶質セルロースと二酸化ケ
イ素とが互いに密接に会合した凝集体を含むものとして
記載する。「密接な会合」とは、例えば２成分の化学的
相互作用ではなく、二酸化ケイ素が微晶質粒子を部分的
にコーティングするといったような、二酸化ケイ素が微
晶質セルロース粒子と何らかの方法で統合されているこ
とを意味する。従って、本発明の目的にとって、「密接
な会合（intimate association）」の語は、「統合され
た（integrated）」又は「一体化された（united）とい
う語と同義語とみなされる。同時処理された粒子は必ず
しも均質又は均一である必要はない。むしろ、走査電子
顕微鏡で500倍に拡大してみると、好ましい含有率では
二酸化ケイ素は「エッジコーティング」しているように
思える。
圧縮された賦形剤は約0.2g/ml〜約0.6g/ml、そして最
も好ましくは約0.35g/ml〜約0.55g/mlの嵩（粗）密度を
もつ。同時処理された賦形剤は約0.25g/ml〜約0.65g/m
l、そして最も好ましくは約0.35g/ml〜約0.55g/mlのタ
ップ密度をもつ。粒子のpHは最も好ましくは中性近くで
あるが、約3.0〜約8.5のpHをもつ顆粒も可能である。賦
形剤粒子の湿度含有量は約0.5％〜約15％の広範にわた
り、好ましくは約1.5％〜約７％、そして最も好ましく
は約3.0％〜約５％（重量％）である。
同時処理された賦形剤は単独で、あるいは「既製品」
のMCCとあらゆる所望の比率で組み合わせて用いて新規
な剤形に含まれる直接圧縮用ビヒクルを形成することが
できる。
本発明のこの面において微晶質セルロースと同時処理
された二酸化ケイ素は約1nm〜1000μｍの平均一次粒子
サイズをもつ。しかし、より好ましくは二酸化ケイ素は
約5nm〜40μｍの平均一次サイズをもつ。
MCCと同時処理される二酸化ケイ素は好ましくはコロ
イド状二酸化ケイ素に由来するもので、微晶質セルロー
スの重量ベースで同時処理された物質の好ましくは約0.
5〜10重量％を含み、より好ましくは微晶質セルロース
の重量ベースで凝集体の約1.25％〜約５重量％が含まれ
る。
滑沢剤 本発明の固体剤形には十分量の滑沢剤も含む。本発明
の好ましい面では、選択される滑沢剤はステアリルフマ
ル酸ナトリウムである。しかしながら、代替として使用
できるものには、ステアリン酸マグネシウム、硬化植物
油、LUBRITABTM（Edward Mendell Co.,Inc.）、ステア
リン酸,PEG、及びその他の当業者に公知の滑沢剤が含ま
れる。この点では滑沢剤は剤形の約0.01〜約4.0重量％
の量で存在しうる。約0.1〜約1.0重量％の量が好まし
く、約0.2〜約0.45重量％の量が最も好ましい。
本発明によると、滑沢剤はAPAPと直接圧縮用ビヒクル
が含まれる均一混合物と混合する。驚くべきことに、滑
沢剤と均一顆粒との高剪断混合は直接圧縮された剤形の
錠剤硬度に悪影響を及ぼさないことがわかった。本出願
人は特定の理論に拘束されるつもりはないが、高剪断混
合条件が滑沢剤含有顆粒に物理的性質を与えると思わ
れ、このことは全く予想しなかったことであり、また顆
粒の直接圧縮にとって望ましいことである。
付加的成分 A.二酸化ケイ素 本発明の好ましい面では、直接圧縮された薬物剤形に
は、同時処理されたMCC（使用する場合には）に含まれ
る二酸化ケイ素とは別に、追加量の二酸化ケイ素が含ま
れる。この点で、二酸化ケイ素は好ましくはコロイド状
二酸化ケイ素であり、剤形の約0.1〜５重量％で存在す
る。しかしながら、二酸化ケイ素は好ましくは剤形の約
0.15〜約0.9重量％の量で、そして最も好ましくは約0.4
％〜約0.75重量％の量で存在する。
二酸化ケイ素は、珪酸ナトリウム溶液中に溶解したシ
リカを不溶性にすることによって得られる。鉱酸に珪酸
ナトリウムを添加することによって得られる場合には、
生成物はシリカゲルと呼ばれる。珪酸ナトリウム溶液の
脱安定化して微粒子を生成することにより得られる場合
には、生成物は沈殿シリカと呼ばれる。二酸化ケイ素は
水に不溶性である。二酸化ケイ素、特にコロイド状二酸
化ケイ素は、打錠工程及びカプセル化工程で顆粒の流動
性を促進するためのすべり剤及び抗付着剤として主に使
用される。Handbook of Pharmaceutical Excipients,19
86,American Pharmaceutical Association,p.255参照。
これは、錠剤とする混合物中の二酸化ケイ素の量の増加
が混合物に過剰な流動性を与え、錠剤製造の当業者に
「フラッディング（flooding）」として知られている現
象を引き起こすという事実に部分的によるものである。
混合物が流動しすぎると、付均一な内容物をもつ種々の
重量の錠剤を生じる。
本発明で用いる二酸化ケイ素の名称及び／又は製造方
法が製品の有用性に決定的でないことを当業者は理解す
るであろう。むしろ驚くべきことに、SiO2をその他の製
剤成分と高剪断混合することにより直接圧縮剤形の錠剤
硬度が期せずして増強されることが見いだされた。
本発明は約1nm〜約100μｍの平均の一次粒子サイズ、
及び／又は約10m2/g〜約500m2/gの表面積をもつ全ての
形態の二酸化ケイ素が含まれる。
本発明で使用する二酸化ケイ素は非常に細かい粒子サ
イズのものである。本発明の最も好ましい態様では、使
用する二酸化ケイ素はコロイド状二酸化ケイ素である。
コロイド状二酸化ケイ素は四塩化ケイ素のようなケイ素
化合物の気相加水分解（例えば1110℃で）によって製造
されるサブミクロンのヒュームドシリカである。この製
品自体はサブミクロンで、ふわふわした、軽い、固まっ
ていない、青白色、無臭、無味なアモルファス粉末であ
り、Cabot Corporation（Cab−Ｏ−Silの商標名で）;De
gussa,Inc.（Aerosilの商標名で）;E.I.Dupont ＆ C
o.,;及びW.R.Grace ＆ Co.が含まれる多くの会社から市
販されている。コロイド二酸化ケイ素はコロイドシリ
カ、ヒュームドシリカ、軽無水珪酸、無水珪酸、及びヒ
ュームド二酸化ケイ素としても知られている。様々な製
造方法により、様々なグレードのコロイド二酸化ケイ素
が市販されている。これらの修飾は、シリカ含量、比
重、屈折率、色又はアモルファス形に影響しない。しか
しながら、これらの修飾は、コロイド二酸化ケイ素製品
の粒子サイズ、表面積、及び嵩密度を変化させる。
本発明で用いる好ましいクラスの二酸化ケイ素の表面
積は、約50m2/gm〜約500m2/gmである。本発明で用いる
好ましいクラスの二酸化ケイ素の平均一次粒子直径は約
5nm〜約50nmである。しかしながら、市販のコロイド二
酸化ケイ素製品では、これらの粒子は様々な程度に凝集
又は凝結している。本発明で用いられる好ましいクラス
の二酸化ケイ素の嵩密度は約20g/l〜約100g/lである。
市販のコロイド二酸化ケイ素製品は、例えば約50±15
m2/gm（Aerosil OX50）から約400±20（Cab−Ｏ−Sil S
−17）又は390±40m2/gm（Cab−Ｏ−Sil EH−５）のBET
表面積をもつ。市販の粒子サイズは、7nmのみかけの粒
子直径（例えばCab−Ｏ−Sil S−17又はCab−Ｏ−Sil E
H−５）から40nmの平均一次粒子サイズ（Aerosil OX5
0）にまでわたる。これらの製品の密度は72.0±8g/l（C
ab−Ｏ−Sil S−17）から36.8g/l（例えば、Cab−Ｏ−S
il M−５）にわたる。４％水性分散物でのこれらの製品
のpHはpH3.5−4.5である。市販の製品は好ましいクラス
の二酸化ケイ素の受容できる性質を例示するためにのみ
記載するのであって、この記載は本発明の範囲を限定す
るものではない。
二酸化ケイ素が薬物剤形の一部である本発明のこの面
においては、二酸化ケイ素をアセトアミノフェン、直接
圧縮用ビヒクル及び滑沢剤と、固体剤形成分の均一混合
物の製造に用いたのと同じ高剪断条件下に混合するのが
好ましい。あるいは、二酸化ケイ素は、滑沢剤を添加す
る前に、アセトアミノフェン及び直接圧縮用ビヒクルと
高剪断混合してもよい。
B.崩壊剤 崩壊剤もその他の固体剤形成分とともに含めて、高剪
断混合に付すことにより、均一混合物の一部とすること
ができる。本発明の好ましい面においては、崩壊剤は澱
粉グリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolat
e）であり、剤形の約0.01〜約4.0重量％、好ましくは約
0.1〜約2.0％、そして最も好ましくは約1.00〜約1.50重
量％の量で存在する。特に有用な崩壊剤はEdward Mende
ll Co.,Inc.からExplotabTMの商標名で入手できる。そ
の他の崩壊剤には、例えば上述したのと同ような量のカ
ルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリド
ン、又は約４〜約５％の量の澱粉が含まれる。
C.補助的薬物成分 固体剤形には単糖、二糖、多価アルコール、無機リン
酸塩、硫酸塩又は炭酸塩、及び／又はそれらの混合物の
ような付活性薬物充填剤が含まれることもできる。適当
な不活性薬物充填剤の例としては、スクロース、デキス
トロース、ラクトース、キシリトール、フルクトース、
ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭
酸カルシウム、それらの混合物が含まれる。不活性充填
剤を加える場合のその量は、ここに記載する新規な方法
で得られる増強された錠剤硬度を低下させない量であ
る。この点から、量は錠剤の10重量％以下である。
剪断混合条件 本発明には、アセトアミノフェン、直接圧縮用ビヒク
ル及び任意の製剤学的に許容できる滑沢剤を、これらの
成分を分解しない剪断条件下で、均一な顆粒に変えるこ
とが含まれる。本発明の目的において、成分を混合する
剪断条件は一般に、均一顆粒を形成するが処理中の物質
を破壊しない温度と機械力の組み合わせが含まれる一組
の条件として記載される。本発明の目的において、この
条件はツインシェル混合又はタンブリング（tumbling）
によってなされる標準的ブレンドから区別するために、
高剪断（high shear）と記載する。本発明で意図する高
剪断混合を行うのに適した装置は、混合ボールの底近く
で中央シャフトを中心に回転する羽根車又は混合翼、及
び混合ボール中に挿入された高速回転アーム又はナイフ
からなる１又は複数のチョッパーとをもつ高速ミキサー
が含まれる。この混合とチョッピングの組み合わせがAP
AP及びMCCに機械的影響又は力を与え、これにより、APA
Pが重量ベースで顆粒の大部分を構成する場合でも、直
接圧縮できるような均一混合物にこれらの成分を変え
る。羽根車と高剪断チョッパーとをもつ高剪断顆粒製造
機はBaker−Perkinsから入手できる。このような装置は
普通は湿式造粒に使用されるが、乾燥混合条件下で操作
すると、固体剤形成分を剪断条件下に均一混合物に変え
ることができることが見いだされた。この特定の装置で
は、羽根車とチョッパーとの組み合わせによる操作が剪
断混合環境を作り出す。必要な高剪断条件を付与するた
めにこの装置で有用なパラメータのセットは、羽根車を
約100〜300rpmで、チョッパーを約200〜約1200rpmで操
作することが含まれる。しかしながら、羽根車とチョッ
パーの速度は例示の装置で記載したものを越えることが
でき、また別の剪断混合装置についての最適操作条件は
過度の実験を行うことなく当業者が求め得ることを理解
すべきである。羽根車とチョッパーの同時作動によっ
て、高充填量含有錠剤であっても経口投与に適した十分
な硬度とサイズをもつ固体薬物剤形に直接圧縮しうる混
合物へと固体剤形成分を変えることが見い出された。し
かしながら、上述のBaker−Perkinsの装置は剤形成分を
変えることのできるタイプの装置の一例に過ぎないこと
を理解すべきである。当業者であれば、混合、チョッピ
ング、剪断力及び成分の逆回転を可能にする増圧器バー
を備えたPatterson−Kellyツインシェル混合装置のよう
なその他の高剪断混合装置を使用できることを理解する
であろう。乾燥条件下で操作するMachines Collette,In
c.Totowa,NJから入手可能なGral高剪断ミキサーも使用
できる。
本発明の別の面ではAPAPと直接圧縮用ビヒクルを変え
るのに用いる剪断混合条件は機械的処理の激しさの測定
値として表される。このような測定値の１つは、羽根車
が１秒ごとに動く容量とボール容量との比である相対行
程容量である。行程容量の大きさは、各羽根の面積を垂
直セグメントに分けて羽根車の速度とかけ、羽根が１秒
当たりに動く容量を計算することによって求める。
本発明の好ましい面においては、本発明の固体剤形は
２段階の高剪断混合法で得られる均一顆粒から製造され
る。第１段階では、アセトアミノフェン、直接圧縮用ビ
ヒクル、及び任意の崩壊剤及び／又は二酸化ケイ素を高
剪断条件下に混合して、好ましくは成分を均一分散状態
で含む第１の高剪断混合物を形成する。第２段階では、
この第１高剪断混合物を滑沢剤と高剪断条件下に混合し
て最終均一顆粒を形成する。この態様の好ましい面で
は、滑沢剤を第１の高剪断混合物と混合するのに用いる
剪断力は、第１の高剪断混合物の成分を混合するのに用
いる剪断力よりも小さい。
APAP顆粒の直接圧縮 本発明は、APAPが含まれる固体薬物剤形を直接圧縮に
よって製造する方法も含む。上述したように、直接圧縮
法は、全ての成分の物理的性質を修飾することなく錠剤
成分を直接圧縮することが含まれる。従って、この点
で、本発明の方法は以下の工程が含まれる： ａ）約40〜約95重量％のアセトアミノフェンと約１〜約
60重量％の微晶質セルロースが含まれる直接圧縮用ビヒ
クルを、アセトアミノフェンと直接圧縮用ビヒクルを第
１の均一顆粒に変えるのに十分な剪断条件下に混合す
る； ｂ）第１の均一顆粒を約0.01〜約4.0％の製剤学的に許
容できる滑沢剤と混合する；そして ｃ）滑沢剤が含まれる均一顆粒を固体薬物剤形に圧縮す
る。
上述した混合工程は好ましくは上述の高剪断混合装置
で行うことを理解すべきである。
本発明の好ましい態様では、APAPは約250〜約500ミク
ロンの粒子サイズをもち、直接圧縮用ビヒクルは同時処
理されたMCCが含まれる。
本発明による別の方法では、約0.1〜約５重量％の二
酸化ケイ素をAPAPと直接圧縮用ビヒクルと混合し、この
混合物を上述の剪断混合条件に付す。第１の均一顆粒と
呼ぶこの高剪断混合物には崩壊剤を含めることもでき
る。再度高剪断混合を行うか、又はツインシェルブレン
ドなどのその他のブレンド法によって、滑沢剤を第１の
均一顆粒と混合する。しかしながら、再度高剪断混合を
行うことによって滑沢剤を第１の均一顆粒と混合するこ
とが好ましい。この点では、滑沢剤を導入するのに用い
る高剪断ブレンドは、第１の均一顆粒の製造に用いる剪
断条件よりも小さい剪断条件下で行うのが好ましい。従
って、滑沢剤は１以上の混合パラメータを小さくした剪
断条件下、すなわちより小さい混合又はチョッピング速
度及び／又はより短い混合時間で加えるのが好ましい。
均質な錠剤バッチを作るのに十分な量の完全に均一な
高剪断混合物を次に、慣用の製造スケールの直接圧縮錠
剤機中でその機械の通常の圧縮圧、例えば約1500〜1000
01bs/平方インチで錠剤にする。混合物は消化液にさら
されたときに水和に困難な程には圧縮すべきでない。
上述したように、本発明の固体剤形は約10〜1000mgの
APAPが含まれる。従って、直接圧縮された錠剤の平均錠
剤サイズは約50〜2000mgの範囲である。本発明に従って
製造したその他の製剤は適当に成型して、その他の用途
や例えば歯根膜空洞、外科的傷、膣などの体腔のような
部位で用いることができる。例えば制酸剤の錠剤、膣錠
剤や多分インプラント剤などの特定用途では錠剤はより
大きくなる。
本発明の特に好ましい固体剤形は、少なくとも75重量
％のAPAPを含み、均一顆粒を約25kNの圧縮力で直接圧縮
したときに約6.5kPの平均錠剤硬度をもつ。
本発明の特定の態様では、錠剤を十分量の疎水性ポリ
マーでコーティングして、12〜24時間製剤が得られるよ
うな薬剤の放出ができる製剤を得る。疎水性ポリマーは
アクリル酸誘導体などの当業者に公知の物質から選択で
きる。本発明の別の態様では、疎水性ポリマーコーティ
ングに加えて、あるいはこれに代えて腸溶皮で錠剤コー
ティングをしてもよい。適当な腸溶ポリマーの例として
は、フタル酸セルロースアセテート、フタル酸ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアセ
テート、メタクリル酸コポリマー、セラック、コハク酸
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリット酸
セルロースアセテート、及びその混合物が含まれる。適
当な市販の腸溶物質はEudragitTML100−555の商標名で
入手できる。
別の態様では、上述のコーティングに加えて、あるい
はこれに代えて親水性コーティングで剤形をコーティン
グできる。このような親水性コーティングに適した物質
の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（例えば、Colorcon,West Point,Pennsylvaniaから入手
できるOpadryTM）がある。
コーティングは当業者に公知のあらゆる製剤学的に許
容できる方法で行うことができる。例えば、ある態様で
は、コーティングを流動床又はコーティングパンで行
う。例えば、コーティングした錠剤をコーティングパン
中で例えば約60〜70℃で約３〜４時間乾燥する。疎水性
ポリマー又は腸溶皮の溶媒は、有機溶媒、水性溶媒、又
は有機溶媒と水性溶媒の混合物である。有機溶媒は、例
えば水を含有する又は含有しないイソプロピルアルコー
ル、エタノールなどである。
本発明の圧縮された固体剤形に任意に適用されるコー
ティングは、最終固体剤形の約0.5〜約30重量％であ
る。
本発明のさらに別の態様では、本発明によって製造し
た錠剤にサポートプラットフォームを適用する。適当な
サポートプラットフォームは当業者に公知である。適当
なサポートプラットフォームの例は米国特許第4,839,17
7号に記載されており、これを参照として援用する。こ
の特許では、サポートプラットフォームは錠剤を部分的
にコーティングし、水溶液中で不溶性のポリマー物質か
らなる。サポートプラットフォームは例えば、治療活性
薬物の移動中、不透過性を維持するように設計すること
ができる。例えば、錠剤表面の一部に圧縮コーティング
することにより、錠剤表面の全て又は一部にサポートプ
ラットフォームが含まれるポリマー物質をスプレーコー
ティングすることにより、あるいは錠剤をポリマー物質
溶液に浸漬することにより錠剤にサポートプラットフォ
ームを適用できる。
サポートプラットフォームは、圧縮により適用する場
合には例えば約2mm、スプレーコーティング又は浸漬コ
ーティングにより適用する場合には約10μｍの厚さをも
つ。一般に、錠剤に疎水性ポリマー又は腸溶皮を適用す
る本発明の態様では、約１〜約20％の重量増加で、そし
て特定の態様では好ましくは約５〜約10％の重量増加で
は錠剤はコーティングされる。
本発明の疎水性コーティング及びサポートプラットフ
ォームで用いる物質は、アクリル酸誘導体（アクリル酸
エステル、メタクリル酸、及びそのコポリマーなど）セ
ルロース及びその誘導体（エチルセルロースなど）、ポ
リビニルアルコールなどが含まれる。
本発明の特定の態様では、錠剤コアには、追加量の医
薬、すなわちAPAPを疎水性又は腸溶コーティングの形
で、あるいは錠剤コア（疎水性又は腸溶コーティングを
行っていない）の外側表面のさらなる過剰コーティング
として、あるいは疎水性又は腸溶物質が含まれる基本コ
ーティングの表面の第２のコーティング層として含む。
これは例えば、製剤がまず消化液にさらされたときに治
療的に有効な血液濃度を与えるために、充填用量のAPAP
が必要な場合に望ましい。コーティング層に含まれる薬
物の充填量は、製剤に含まれる全薬物量の例えば約10〜
約40％である。
本発明の固体製剤は香料や甘味料などのその他の部分
活性剤が含まれることもできる。一般に、Chemical Use
d in Food Processing（pub 1274,National Academy of
Science,p.63−258）に記載のいかなる香料や添加物も
使用できる。一般に、最終製品は約0.1〜約５重量％の
香料が含まれる。
本発明の錠剤は有効量の着色剤（例えば、二酸化チタ
ン、F.D.＆ C.and D.＆ C.色素;Kirk−Othmer Encyclop
edia of Chemical Technology,Vol.5,p.857−884、これ
を参照としてここに援用する）、安定化剤、結合剤、匂
い制御剤、及び保存剤が含まれることもできる。
あるいは、新規な均一高剪断顆粒は圧縮しないでその
他の用途に用いることができる。例えば、顆粒をカプセ
ルに充填できる。さらに顆粒を典型的には錠剤と関連す
るもの以外の形に成型できる。例えば、顆粒をアセトア
ミノフェンと一緒に、使用環境の特定領域に「適合す
る」ように（例えばインプラント）成型できる。これら
の全ての使用は当業者の意図するものであり、付属の請
求の範囲に含まれる。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物の無痛覚症に効
果を及ぼす方法である。この方法は、有効量のAPAPが含
まれる本発明の剤形をこのような治療を必要とする哺乳
動物に投与することが含まれる。この態様の好ましい面
では、剤形には約10〜約1000mgのAPAP、より好ましくは
約120〜約750mgのAPAPが含まれる。本発明の目的にとっ
て、「有効量」の語は、軽度から中程度の痛みに対して
の無痛覚に効果を及ぼすという目的にとって一般に受容
されるAPAPの量が含まれると理解されたい。治療法に
は、単一投与量又は必要に応じて４〜６時間ごとに投与
する複数投与量として有効量を投与することも含む。
本発明のさらに別の面には、薬物中間体として有用な
均一高剪断顆粒が含まれる。顆粒には以下のものが含ま
れる： ａ）約94〜約99.99重量％の微晶質セルロースが含まれ
る直接圧縮用ビヒクル；及び ｂ）約0.01〜約6.0重量％の製剤学的に許容できる滑沢
剤。
直接圧縮用ビヒクルと製剤学的に許容できる滑沢剤と
を、直接圧縮用ビヒクルと製剤学的に許容できる滑沢剤
を分解することなく均一顆粒に変えるのに十分な剪断条
件下に混合する。従って、この中間体は再び高剪断混合
などによって１以上の活性成分と混合し、その後固体薬
物剤形に直接圧縮するのに適している。
中間体成分を混合する剪断条件は上述のAPAP製剤で使
用したのと同様の条件である。さらに、崩壊剤などの他
の全ての直接圧縮用成分を中間体製品にも含めることが
できる。
好ましい態様の詳細な記載 以下の実施例は本発明の様々な面を記載する。これら
はいかなる意味でも請求の範囲を限定するものではな
い。
実施例では、高充填量の活性成分アセトアミノフェン
（APAP）を微晶質セルロースベースの賦形剤と組み合わ
せて含む薬物組成物の製造を記載する。各組成物を用い
て錠剤を製造し、各錠剤製造物の引張強さを試験した。
実施例１−2: 同時処理されたMCC−SiO2組成物の製造とその顆粒化 実施例1: MCC−SiO2製品−５％w/wSiO2 本実施例では、湿潤ケーク状の微晶質セルロース（MC
C）（Mendell Co.,Inc.Patterson,NY）約6.2kgを水5.2k
gと混合タンク中で混合して、約15％の固体が含まれる
スラリーを形成した。水酸化アンモニウム約3mlでpHを
およそ中性に調整した。スラリーを約15分混合した後、
５％w/wのコロイド二酸化ケイ素（CSD）、200m2/g（Cab
osil,PTGグレード、Cabot Corp.,Tuscola,ILから入手で
きる）と混合した。材料をよく混合した後、スラリーを
Niro Production Minor（Niro,Columbia,MD）を用い
て、入口温度215℃、出口温度125℃、噴霧器回転速度22
300rpmでスプレー乾燥し、40〜60ミクロンの平均粒子サ
イズをもつMCC−SiO2を得た。
実施例2: MCC−SiO2製品−２％w/wSiO2 本実施例では、２％w/wコロイド二酸化ケイ素を用い
て製品を作る以外は、実施例１の方法を繰り返した。
実施例３−11: これらの実施例では、高充填量（80重量％）の顆粒ア
セトアミノフェン（APAP）が含まれる圧縮錠剤のバッチ
を、本明細書に記載する方法を用いて製造し、錠剤に圧
縮する前に全ての成分をＶ−ブレンドした高充填量（80
重量％）APAP製剤と比較した。
各場合において、錠剤はパンチサイズ3/8"で照準（ai
m）重量約245±5mgのKorsch打錠機で製造した。前述の
各顆粒を５つの別々の打錠ランにそれぞれ６、12、18、
24及び30kNの圧縮力で入れた。各ランからの10個の錠剤
の重量を測り、直径を測定し、Erweka TBH 30錠剤硬度
試験機で厚さと硬度を試験し、最終製品の引張強さを測
定した。得られた結果を、引張強さ対圧縮力の比較とし
て図１、２にグラフとして示した。
比較対照錠剤のバッチ処方は以下の通りである： MCC、APAP及びSSGを２クォートのＶ−ブレンダーに加
えて、15分混合した。その後、ステアリン酸マグネシウ
ムをブレンダーに加えてさらに５分混合を続けた。全て
の成分の混合は約10％の相対湿度の部屋で行った。次に
混合物をブレンダーから除去して本発明の錠剤製造と同
様に打錠した。
実施例３ 本実施例では、以下に記載するバッチ処方に従いAPAP
含有圧縮錠剤を製造した。用いた微晶質セルロースは、
実施例１に記載の5.0％SiO2で同時処理したMCCであっ
た。
錠剤は以下の手順で製造した： 同時処理したMCCをAPAP、CSD及びSSGとともにBaker−
Perkinsの10L高剪断造粒機に入れた。加えたCSDは、同
時処理MCC中に含まれるものとは別である。成分を、羽
根車200rpm、チョッパー1000rpmで乾燥、高剪断条件下
に３分混合した。その後、ステアリルフマル酸ナトリウ
ム、PRUVTM,Edward Mendell Co.,Inc.,を高剪断造粒機
に加えて、羽根車200rpm、チョッパー500rpmでさらに25
秒混合を続けた。この混合工程の後、乾燥顆粒を取り出
して、上述のKorsch PH−100打錠機と上述の圧縮力を用
いて直接圧縮し、錠剤にした。
実施例４ 本実施例では、使用したMCCが実施例１で同時処理し
た二酸化ケイ素ではなく、「既製品」のMCC（EMCOCE
LTM,Edward Mendell Co.,Inc.）である以外は、実施例
３の方法を繰り返した。錠剤は以下に記載するバッチ処
方で製造した： 実施例５ 本実施例では、追加のCSDを成分の高剪断混合に含め
なかった以外は実施例３の方法を繰り返した。以下に記
載するバッチ処方を用いた： 実施例６ 本実施例では、約40％の相対湿度の制御した環境で、
既製品MCCとその他の成分をＶ−ブレンドして、別の対
照造粒を行った。顆粒には追加の二酸化ケイ素も全く含
まなかった。以下に記載するバッチ処方で製剤を製造し
た： 実施例７ 本実施例では、実施例３の方法を行った。しかし、こ
のバッチでは使用したMCCは2.0％SiO2が含まれる実施例
２の同時処理製品であった。バッチには高剪断混合で追
加量のCSDが含まれなかった。
実施例８ 本実施例では、使用したMCCが実施例２の同時処理微
晶質セルロースであった以外は、実施例３の方法を用い
てAPAP含有の直接圧縮錠剤を製造した。以下に記載する
バッチ処方を用いた。
考察 図１を参照して、直接圧縮した高充填量錠剤の引張強
さ試験について考察する。本発明に従って製造した高充
填量含有APAP錠剤のそれぞれは、Ｖ−ブレンドした比較
実施例に比べて望ましい錠剤硬度プロフィールをもって
いた。
直接圧縮前に成分を単に乾燥ブレンドするだけでは、
許容できる引張強さは得られなかった。湿度を約40％に
増加した実施例６の場合であっても、その結果は本発明
の高剪断混合によって得られた結果より劣っていた。さ
らに、APAPとMCCベースの圧縮用ビヒクルとの高剪断混
合の利点は、高い圧縮力を使用した場合において特に顕
著である。この結果はまた、実施例３及び８のようにSi
O2と同時処理したMCCで製造した高充填量錠剤、ならび
に実施例４のように別途添加したSiO2が含まれる錠剤
が、特に望ましい錠剤硬度プロフィールをもつという事
実を示す。
一般に、ステアリルフマル酸ナトリウムなどの錠剤滑
沢剤をその他の錠剤成分と高剪断条件下に混合すること
に伴う問題点は当業者によく知られていたので、本発明
の組成物で得られる結果は全く予期しないものだった。
予期したこととは逆に、直接圧縮した高充填量錠剤は小
さいというよりもむしろ大きな引張強さをもっていた。
さらに、顆粒を滑沢剤でコーティングすると、予想され
た錠剤硬度の大幅な減少は観察されなかった。さらに、
許容できるレベルの硬度をもつ直接圧縮された高充填量
錠剤の形成を可能にするのに必要な物理的性質を、APAP
の顆粒形が製剤に提供することも予期せぬことであっ
た。従って、本明細書に記載するMCCベースの賦形剤の
高剪断混合は、従来技術の欠点を直接解決することがわ
かる。
実施例９ 本実施例では、錠剤を以下のバッチ処方で製造した： 本実施例では、MCC、APAP、CSD及びSSGの最初の高剪
断混合を実施例４で記載したのと同じ方法（すなわち、
高剪断ブレンダーを用いて羽根車200rpm、チョッパー10
00rpmで３分間）で行った。しかしながら、この最初の
高剪断混合工程の後、全ての成分を取り出して２クォー
トのＶ−ブレンダーに移した。さらに高剪断混合は行わ
なかった。その代わり、ステアリルフマル酸ナトリウム
を混合物に加えて、Ｖ−ブレンダー混合を５分間行っ
た。次に、上述した方法で錠剤を製造した。
実施例10 錠剤の直接圧縮の前のＶ−ブレンディング工程で実施
例11で使用したステアリルフマル酸ナトリウムに代えて
等量のステアリング酸マグネシウムを用いる以外は、実
施例11の方法を繰り返した。
実施例11 本実施例では、実施例４にはステアリルフマル酸ナト
リウムと記載していたものをステアリン酸マグネシウム
で置き換える以外は、実施例４の２段階高剪断ブレンド
法を繰り返した。実施例４と同様に、最初のブレンドに
も最後のブレンドにも高剪断混合を用いた。
考察 図２は、実施例８の２段階で高剪断混合され直接圧縮
された錠剤を、実施例９及び10の高剪断混合と次に低剪
断混合した製剤及びＶ−ブレンドした対照製剤と比較し
た結果をグラフで示すものである。このグラフはまた、
第２の高剪断混合工程でステアリルフマル酸ナトリウム
に代えてステアリン酸マグネシウムを含めた、実施例11
の２段階高剪断製剤の結果をも示す。
各場合において、滑沢剤を低剪断条件下で混合した場
合であっても、錠剤硬度が改良されていることがわか
る。全ての場合において、少なくとも１つの高剪断混合
工程を用いて製造した顆粒から製造した錠剤は、完全に
Ｖ−ブレンドした対照よりも性能が優れていた。
実施例12 本実施例では、実施例８で製造した錠剤の平均崩壊時
間を測定して、TylenolTMブランドで販売されている市
販のAPAP錠剤の崩壊時間と比較した。試験はVan−Kel崩
壊装置を用いて、米国薬局方ガイドラインに記載の方法
で行った。具体的には、実施例８の方法で製造した錠剤
６個とTylenol錠剤６個を該装置で個々に評価し、装置
のバスケットディスクは用いずに37℃において、脱イオ
ン水中で崩壊時間を測定した。次に、各グループの６個
の錠剤の平均崩壊時間を計算して、図３にグラスとして
示した。
グラフから明らかなように、本発明で製造した錠剤
は、市販の製剤に要求される崩壊時間の半分未満の平均
崩壊時間を示した。この迅速な崩壊性は、本発明の製剤
のさらなる利点を示すものである。
本明細書では本発明の現時点で好ましいと考えられる
態様を記載したが、当業者であれば、本発明の精神を逸
脱することなく、種々の変更や修飾がなしうることを理
解するであろう。これらの変更や修飾は全て本発明の範
囲に含まれる。
フロントページの続き (72)発明者 ゼレツィク，ジョセフ エー. アメリカ合衆国 12561 ニューヨーク 州 ニュー パルツ，コロニアル ドラ イブ 37 ビー 審査官 森井 隆信 (56)参考文献 米国特許5370878（ＵＳ，Ａ) 米国特許4505862（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/167 A61K 9/20 A61K 47/04 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）約60〜約85重量％のアセトアミノフェ
    ンと約１〜約40重量％の微晶質セルロースが含まれる直
    接圧縮用ビヒクルを、アセトアミノフェンと直接圧縮用
    ビヒクルを分解させることなく均一顆粒に変えるのに十
    分な乾式剪断条件下に混合する;b）工程（ａ）の均一顆
    粒を約0.1〜約4.0重量％の製剤学的に許容できる滑沢剤
    と混合する；そしてｃ）前記滑沢剤が含まれる均一顆粒
    を固体薬物剤形に圧縮する；各工程を含んでなる直接圧
    縮された固体薬物剤形の製造方法であって、前記微晶質
    セルロースが二酸化ケイ素と同時処理されていて、これ
    により前記微晶質セルロースと前記二酸化ケイ素とが互
    いに密接に会合していることを特徴とする固体薬物剤形
    の製造方法。
  2. 【請求項２】ａ）約60〜約85重量％の約50〜約500μの
    断面直径を有する顆粒状アセトアミノフェンと、約１〜
    約40重量％の微晶質セルロースが含まれる直接圧縮用ビ
    ヒクルを、アセトアミノフェンと直接圧縮用ビヒクルを
    分解させることなく均一顆粒に変えるのに十分な剪断条
    件下に混合する;b）工程（ａ）の均一顆粒を約0.1〜約
    4.0重量％の製剤学的に許容できる滑沢剤と混合する；
    そしてｃ）前記滑沢剤が含まれる均一顆粒を固体薬物剤
    形に圧縮する；各工程を含んでなる直接圧縮された固体
    薬物剤形の製造方法であって、前記微晶質セルロースが
    二酸化ケイ素と同時処理されていて、これにより前記微
    晶質セルロースがと前記二酸化ケイ素とが互いに密接に
    会合していることを特徴とする固体薬物剤形の製造方
    法。
  3. 【請求項３】ａ）約60〜約85重量％のアセトアミノフェ
    ンと、約１〜約40重量％の微晶質セルロースが含まれる
    直接圧縮用ビヒクルを、アセトアミノフェンと直接圧縮
    用ビヒクルを第１の均一顆粒に変えるのに十分な剪断条
    件下に混合する;b）第１の均一顆粒を約0.1〜約4.0重量
    ％の製剤学的に許容できる滑沢剤と混合する；そして
    ｃ）滑沢剤が含まれる均一顆粒を固体薬物剤形に圧縮す
    る；各工程を含んでなる直接圧縮された固体薬物剤形の
    製造方法であって、前記微晶質セルロースが二酸化ケイ
    素と同時処理されていて、これにより前記微晶質セルロ
    ースと前記二酸化ケイ素とが互いに密接に会合している
    ことを特徴とする固体薬物剤形の製造方法。
  4. 【請求項４】湿式ケーキ状の微晶質セルロースを二酸化
    ケイ素と同時処理することにより賦形剤となして微晶質
    セルロースと二酸化ケイ素とを互いに密接な会合させ、
    該賦形剤を乾燥し、高度の乾式剪断条件下に該賦形剤を
    アセトアミノフェンと混合し、該混合物に滑沢剤を加え
    て乾燥顆粒となし、そして該乾燥顆粒を固体薬物剤形に
    圧縮する、各工程を含んでなる直接圧縮された固体薬物
    剤形の製造方法であって、前記アセトアミノフェンが剤
    形の約60〜約85重量％の量で存在する、前記製造方法。
  5. 【請求項５】二酸化ケイ素が微晶質セルロースの重量ベ
    ースで約0.5〜約10重量％の量で存在する、請求項１〜
    ４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】前記剪断条件下の混合がインペラーとチョ
    ッパーをもつミキサーでなされる、請求項１〜４のいず
    れかに記載の方法。
  7. 【請求項７】アセトアミノフェンが顆粒状である、請求
    項１、３または４に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記微晶質セルロースが約0.1〜約20重量
    ％の量の二酸化ケイ素と同時処理されている、請求項１
    〜４のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】滑沢剤がステアリルフマル酸ナトリウムで
    ある、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】滑沢剤が約0.1〜約４重量％の量で存在
    する、請求項４に記載の方法。
  11. 【請求項１１】二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素
    である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】さらに崩壊剤を含み、該崩壊剤がアセト
    アミノフェン及び直接圧縮用ビヒクルと高剪断条件下に
    混合されている、請求項１〜４のいずれかに記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】滑沢剤を第１の均一顆粒と高剪断条件下
    に混合する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】請求項４記載の直接圧縮された固体薬物
    剤形の製造方法であって、乾燥工程により約40〜約60μ
    の平均粒径をもつMCC−SiO2を含む賦形剤が得られる、
    前記方法。
  15. 【請求項１５】二酸化ケイ素が約1nm〜1,000μの平均一
    次粒子径をもつ、請求項１〜４のいずれかに記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】二酸化ケイ素が微晶質セルロースの重量
    ベースで約0.5〜10重量％の量で存在する、請求項１〜
    ４のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】請求項４記載の直接圧縮された固体薬物
    剤形の製造方法であって、前記賦形剤が約0.2g/ml〜約
    0.6g/mlの嵩（ルーズ）密度をもつ、前記方法。
  18. 【請求項１８】請求項４記載の直接圧縮された固体薬物
    剤形の製造方法であって、前記賦形剤が中性pHをもつ、
    前記方法。
  19. 【請求項１９】請求項４記載の直接圧縮された固体薬物
    剤形の製造方法であって、前記賦形剤が約3.5〜約8.5の
    pHをもつ、前記方法。
  20. 【請求項２０】請求項４記載の直接圧縮された固体薬物
    剤形の製造方法であって、前記混合工程が前記賦形剤を
    アセトアミノフェン及び崩壊剤と高剪断条件下に混合す
    ることを含む、前記方法。
  21. 【請求項２１】請求項12又は20に記載の直接圧縮された
    固体薬物剤形の製造方法であって、崩壊剤がデンプング
    リコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルローズ、
    架橋ポリビニルピロリドン又は澱粉から成る群から選ば
    れる、前記方法。
  22. 【請求項２２】請求項12又は20に記載の直接圧縮された
    固体薬物剤形の製造方法であって、前記崩壊剤が剤形の
    約0.01〜約５重量％の量で存在する、前記方法。
  23. 【請求項２３】請求項１〜４のいずれかに記載の直接圧
    縮された固体薬物剤形の製造方法であって、滑沢剤が前
    記混合物と乾式高剪断条件下に混合されており、前記滑
    沢剤がステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マ
    グネシウム、水素化植物油、ステアリン酸又はポリエチ
    レングリコール（PEG）から成る群から選ばれる、前記
    方法。
  24. 【請求項２４】請求項１、３または４に記載の直接圧縮
    された固体薬物剤形の製造方法であって、前記アセトア
    ミノフェンが約50〜500μの平均断面径をもつ、前記方
    法。
  25. 【請求項２５】請求項４記載の直接圧縮された固体薬物
    剤形の製造方法であって、前記薬物剤形が約１〜約60％
    の前記賦形剤を含む、前記方法。
JP51917697A 1995-11-15 1996-11-12 直接圧縮可能な高充填アセトアミノフェン製剤 Expired - Fee Related JP3334885B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/558,335 1995-11-15
US08/558,335 US5733578A (en) 1995-11-15 1995-11-15 Directly compressible high load acetaminophen formulations
PCT/US1996/018903 WO1997017947A1 (en) 1995-11-15 1996-11-12 Directly compressible high load acetaminophen formulations

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001246711A Division JP2002060338A (ja) 1995-11-15 2001-08-15 直接圧縮された固体剤形

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10506412A JPH10506412A (ja) 1998-06-23
JP3334885B2 true JP3334885B2 (ja) 2002-10-15

Family

ID=24229152

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51917697A Expired - Fee Related JP3334885B2 (ja) 1995-11-15 1996-11-12 直接圧縮可能な高充填アセトアミノフェン製剤
JP2001246711A Pending JP2002060338A (ja) 1995-11-15 2001-08-15 直接圧縮された固体剤形

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001246711A Pending JP2002060338A (ja) 1995-11-15 2001-08-15 直接圧縮された固体剤形

Country Status (12)

Country Link
US (3) US5733578A (ja)
EP (1) EP0805675A4 (ja)
JP (2) JP3334885B2 (ja)
KR (1) KR100236326B1 (ja)
CN (1) CN1168094A (ja)
AU (1) AU709212B2 (ja)
BR (1) BR9607710A (ja)
CA (1) CA2208322C (ja)
EA (1) EA000223B1 (ja)
NO (1) NO973123L (ja)
TW (1) TW518237B (ja)
WO (1) WO1997017947A1 (ja)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6471994B1 (en) 1995-01-09 2002-10-29 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressibility
US6106865A (en) * 1995-01-09 2000-08-22 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressibility
US6395303B1 (en) 1996-06-10 2002-05-28 Edward Mendell Co., Inc. Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US6391337B2 (en) * 1995-11-15 2002-05-21 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
US6852336B2 (en) 1995-11-15 2005-02-08 J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg Directly compressible high load acetaminophen formulations
US5733578A (en) * 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
DK0991415T3 (da) * 1997-12-22 2003-06-16 Schering Corp Faste, oralt indgivelige dosisformer for ribavirin og fremgangsmåde til fremstilling af disse
US6232351B1 (en) * 1998-05-22 2001-05-15 Amway Corporation Co-processed botanical plant composition
JP4504467B2 (ja) * 1998-07-30 2010-07-14 佐藤製薬株式会社 口腔内崩壊性錠剤
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
US20030161879A1 (en) * 1999-06-29 2003-08-28 Shinji Ohmori Tablets quickly disintegrating in mouth
US6264983B1 (en) 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
NZ508291A (en) * 1999-11-24 2002-09-27 Mcneil Ppc Inc Use of acetaminophen in a medicament for treating migraine symptoms
US6660303B2 (en) * 1999-12-06 2003-12-09 Edward Mendell & Co. Pharmaceutical superdisintegrant
PL366453A1 (en) * 2001-05-01 2005-02-07 Pfizer Products Inc. Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency
US6524618B1 (en) 2001-06-12 2003-02-25 Vijai Kumar Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydrochloride
US7122143B2 (en) * 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US6982094B2 (en) 2001-09-28 2006-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US7838026B2 (en) 2001-09-28 2010-11-23 Mcneil-Ppc, Inc. Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same
US7323192B2 (en) * 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
US20040213848A1 (en) * 2001-09-28 2004-10-28 Shun-Por Li Modified release dosage forms
US6753017B2 (en) * 2001-11-07 2004-06-22 Jrs Pharma Lp Process for preparing dry extracts
US20030206978A1 (en) * 2001-11-29 2003-11-06 Bob Sherwood Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
US7179488B2 (en) * 2001-11-29 2007-02-20 Bob Sherwood Process for co-spray drying liquid herbal extracts with dry silicified MCC
US20030113366A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Macgregor Alexander Reverse-micellar delivery system for controlled transportation and enhanced absorption of agents
DE10224087A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Symrise Gmbh & Co Kg Kompaktiertes Menthol
KR100522239B1 (ko) * 2002-07-16 2005-10-18 주식회사 서울제약 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제
US20050031683A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ashish Kapoor Solid pharmaceutical composition
WO2005041869A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Josef Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co., Kg Process for co-spray drying agents with dry silicified mcc
EP1734931A2 (en) * 2004-03-24 2006-12-27 Actavis Group Formulations of ramipril
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
ES2624585T3 (es) * 2004-05-28 2017-07-17 Imaginot Pty Ltd. Sistema de suministro de compuesto terapéutico oral
CA2469327A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-07 Bernard Charles Sherman Propafenone hydrochloride capsules containing microtablets
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
AU2006317530B2 (en) * 2005-11-28 2011-09-01 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
WO2007112574A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Extended release composition of venlafaxine
US20080058408A1 (en) 2006-05-19 2008-03-06 Rogowski Roberta L Low-dose doxepin for treatment of sleep disorders in elderly patients
US20100179214A1 (en) 2006-05-19 2010-07-15 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Doxepin trans isomers and isomeric mixtures and methods of using the same to treat sleep disorders
WO2007136741A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. N-desmethyl-doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders
US20100179215A1 (en) 2006-05-19 2010-07-15 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Doxepin isomers and isomeric mixtures and methods of using the same to treat sleep disorders
JP2009537553A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 ソマクソン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 睡眠改善のための低用量ドキセピンの使用法
CA2693992C (en) 2006-07-20 2017-01-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin
WO2008085567A1 (en) * 2006-10-04 2008-07-17 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Methods of using low-dose doxepin for the improvement of sleep
US20100105614A1 (en) 2006-10-25 2010-04-29 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Ultra low dose doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders
US20110077200A1 (en) * 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
EP2148659A2 (en) * 2007-04-13 2010-02-03 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Low-dose doxepin formulations
AR069539A1 (es) * 2007-07-25 2010-02-03 Tibotec Pharm Ltd Avances respecto de las formulaciones de comprimidos contra el vih
EA201270309A1 (ru) * 2009-08-24 2012-07-30 Абды Ибрахым Иладж Санайи Ве Тыджарет Аноным Сыркеты Таблетки отилония, полученные прямым прессованием
CN105007948B (zh) * 2013-03-12 2021-01-29 赫尔克里士公司 共处理的涂覆有硅石的聚合物组合物
LT3069733T (lt) * 2013-11-13 2022-11-25 National Defense Education And Research Foundation Nauja acetaminofeno junginio sudėtis be šalutinio poveikio kepenims
SI3086793T1 (sl) 2013-12-24 2022-10-28 Virginia Commonwealth University Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije
BR112017001758A2 (pt) * 2014-07-30 2017-11-21 Merck Patent Gmbh álcoois polivinílicos diretamente compressíveis
BR112017001749A2 (pt) 2014-07-30 2017-11-21 Merck Patent Gmbh tipos de álcool polivinílico em pó, diretamente comprimíveis
KR102408085B1 (ko) * 2016-05-10 2022-06-13 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 아세트아미노펜 제제의 제조 방법
JP6624662B2 (ja) * 2017-11-09 2019-12-25 日本臓器製薬株式会社 アセトアミノフェン製剤及びその製造方法
JP6858729B2 (ja) * 2018-05-25 2021-04-14 ▲財▼▲団▼法人国防教育研究基金会Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ 肝臓に対する副作用がない、新しいアセトアミノフェン複合組成

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3023104A (en) * 1960-07-05 1962-02-27 American Viscose Corp Food compositions incorporating cellulose crystallite aggregates
US3067037A (en) * 1960-12-02 1962-12-04 American Viscose Corp Foamable products containing disintegrated cellulose crystallite aggregates
US3141875A (en) * 1961-03-15 1964-07-21 Fmc Corp Crystallite aggregates disintegrated in acid medium
US3573058A (en) * 1967-01-30 1971-03-30 Swift & Co Microcrystalline cellulose compositions co-dried with hydrocolloids
US3539365A (en) * 1967-02-13 1970-11-10 Fmc Corp Dispersing and stabilizing agent comprising beta-1,4 glucan and cmc and method for its preparation
DE2416903A1 (de) * 1974-04-06 1975-10-09 Bayer Ag Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren
DE2446058A1 (de) * 1974-09-26 1976-04-08 Henning Berlin Gmbh Galenische zubereitung fuer die allopurinol-dauertherapie
US4156021A (en) * 1976-03-03 1979-05-22 Maxfibe, Inc. Oleaginous fibrous simulated food product
US4109018A (en) * 1976-05-27 1978-08-22 Thompson Jerome B Low calorie diet bread
US4143163A (en) * 1976-06-30 1979-03-06 Maxfibe, Inc. Coated fibrous cellulose product and process
AU508480B2 (en) * 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
US4219580A (en) * 1978-06-29 1980-08-26 Pfizer Inc. Flour substitutes
US4232052A (en) * 1979-03-12 1980-11-04 National Starch And Chemical Corporation Process for powdering high fat foodstuffs
US4439453A (en) * 1980-12-22 1984-03-27 Monsanto Company Directly compressible acetaminophen granulation
US4505862A (en) * 1981-04-14 1985-03-19 Bristol-Myers Company Diphenydramine dihydrogencitrate
US4664915A (en) * 1981-07-01 1987-05-12 Bristol-Myers Company Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered aspirin product
US4533674A (en) * 1983-10-24 1985-08-06 Basf Wyandotte Corporation Process for preparing a sugar and starch free spray-dried vitamin C powder containing 90 percent ascorbic acid
DK148784D0 (da) * 1984-02-29 1984-02-29 Nexus Aps Pulverprodukt
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
CA1261261A (en) * 1985-03-08 1989-09-26 Dev K. Mehra Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
US4744987A (en) * 1985-03-08 1988-05-17 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
US4814195A (en) * 1987-03-20 1989-03-21 Winters Canning Co. Reduced calorie peanut butter product
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US4980193A (en) * 1988-06-17 1990-12-25 Fmx Corporation Microcrystalline cellulose-based stabilizer system for dry mix instant chocolate drink
US4911946A (en) * 1988-06-24 1990-03-27 The Nutra Sweet Company Carbohydrate cream substitute
US5011701A (en) * 1988-12-30 1991-04-30 Kraft General Foods, Inc. Low calorie food products having smooth, creamy, organoleptic characteristics
US5026569A (en) * 1989-01-18 1991-06-25 The Procter & Gamble Company Cotton fiber particles for use in baked goods
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
KR0146720B1 (ko) * 1989-05-26 1998-08-01 챨스 씨. 펠로우스 미정질 셀룰로즈 및 갈락토만난 검을 포함하는 수성 식품용 지방-유사 증량제
EP0458484A3 (en) * 1989-05-26 1992-12-09 The Kendall Company Rubber-based adhesive tapes
DK161743C (da) * 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
IL96311A (en) * 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5158798A (en) * 1990-02-05 1992-10-27 Pfizer Inc. Low-calorie fat substitute
US5075115A (en) * 1990-04-02 1991-12-24 Fmc Corporation Process for polymerizing poly(lactic acid)
USH1229H (en) * 1990-07-18 1993-09-07 Fmc Corporation Stabilizing agent for dry mix food products
HU206824B (en) * 1990-08-24 1993-01-28 Biogal Gyogyszergyar Process for the production of a table crystallizing in the monoclinic system, which contains light-, heat-, and moisture- sensitive active agents
JP2554305B2 (ja) * 1991-01-16 1996-11-13 エフ エム シー コーポレーション 水の存在下での崩壊性に優れた固形農薬
US5132128A (en) * 1991-04-17 1992-07-21 The J. M. Smucker Company Reduced calorie dessert topping
US5162117A (en) * 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
US5209942A (en) * 1991-11-27 1993-05-11 Thomas J. Lipton, Co., Division Of Conopco, Inc. Low fat/no fat salad dressing having mimetic functional properties fat and a process therefor
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
CA2126441C (en) * 1991-12-30 1999-12-21 David F. Erkoboni Microcrystalline cellulose spheronization composition
WO1994006309A1 (en) * 1992-09-22 1994-03-31 Fmc Corporation Product and process of making microcrystalline cellulose
US5338562A (en) * 1992-11-25 1994-08-16 Fmc Corporation Low fat spread and process for making same
TW260612B (ja) * 1993-01-05 1995-10-21 Asahi Chemical Ind
DE4303846A1 (de) * 1993-02-10 1994-08-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung einer S-Ibuprofen enthaltenden Tablette
US5366742A (en) * 1993-05-03 1994-11-22 Fmc Corporation Colloidal microcrystalline cellulose and barrier dispersant composition and method for manufacture
US5370878A (en) * 1993-09-30 1994-12-06 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition
US5441753A (en) * 1994-01-28 1995-08-15 Fmc Corporation Coprocessed particulate bulking and formulating AIDS: their composition, production, and use
US5505982A (en) * 1994-01-28 1996-04-09 Fmc Corporation Chocolate confection
US5462761A (en) * 1994-04-04 1995-10-31 Fmc Corporation Microcrystalline cellulose and glucomannan aggregates
IT1270239B (it) * 1994-06-17 1997-04-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica solida contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico come principio attivo
US5429830A (en) * 1994-07-08 1995-07-04 Fmc Corporation Marshmallow-type confections
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5733578A (en) * 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations

Also Published As

Publication number Publication date
AU709212B2 (en) 1999-08-26
EP0805675A4 (en) 2000-10-04
EA199700110A1 (ru) 1997-12-30
CN1168094A (zh) 1997-12-17
US5733578A (en) 1998-03-31
US6217907B1 (en) 2001-04-17
BR9607710A (pt) 1999-01-05
EA000223B1 (ru) 1998-12-24
NO973123L (no) 1997-08-14
KR100236326B1 (ko) 1999-12-15
US5965166A (en) 1999-10-12
TW518237B (en) 2003-01-21
JPH10506412A (ja) 1998-06-23
MX9705281A (es) 1998-06-30
CA2208322C (en) 2004-01-20
CA2208322A1 (en) 1997-05-22
WO1997017947A1 (en) 1997-05-22
JP2002060338A (ja) 2002-02-26
NO973123D0 (no) 1997-07-04
AU1123997A (en) 1997-06-05
EP0805675A1 (en) 1997-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3334885B2 (ja) 直接圧縮可能な高充填アセトアミノフェン製剤
US6852336B2 (en) Directly compressible high load acetaminophen formulations
CA2183881C (en) Pharmaceutical excipient having improved compressibility
AU708346B2 (en) Pharmaceutical excipient having improved compressibility
US5948438A (en) Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US6395303B1 (en) Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose
US6391337B2 (en) Directly compressible high load acetaminophen formulations
AU737464B2 (en) Pharmaceutical excipient having improved compressibility
MXPA97005281A (en) Formulations of acetaminofen of high cargo, compresible directame
MXPA96003745A (en) Pharmaceutical excipient that has compressibility best

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees