DE2416903A1 - Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren - Google Patents

Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren

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DE2416903A1 DE19742416903 DE2416903A DE2416903A1 DE 2416903 A1 DE2416903 A1 DE 2416903A1 DE 19742416903 DE19742416903 DE 19742416903 DE 2416903 A DE2416903 A DE 2416903A DE 2416903 A1 DE2416903 A1 DE 2416903A1
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Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
KS/Hg 509 Leverkusen. Beyerwerk
II (Pha)
r 5· APR.
Verwendung von schmelzversprühtem kugelförmigem Phenacetingranulat zur Herstellung von Tabletten im Direkttablettierverfahren
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von schmelzversprühtem kugelförmigem Phenacetingranulat zur Herstellung von Tabletten.
Eine Substanz ist direkttablettierbar, wenn sie ohne Zwischenschaltung von Granuliervorgängen durch einfaches Zumischen üblicher Tablettierhilfsstoffe zu Tabletten ver-
Jl
pressbar ist. Diese Direktverpressbarkeit hat vor allem praktische Bedeutung für die Herstellung von Tabletten unter Bedingungen, die derzeitig für die Tablettierung von Granulaten gelten, d. h. die direkttablettierbare Substanz soll auch auf Hochleistungstablettenpressen Tabletten mit guten mechanischen Eigenschaften ergeben.
Nur aus wenigen Substanzen können Tabletten ohne vorherige Granulation gepresst werden, wie z. B. Ammoniumbromid, Ammoniumchlorid, Ammoniumjodid, Kaliumbromid, Kaliumchlorat, Kaliumchlorid, Kaliumbichromat, Kaliumpermanganat, Natrium-
Le A 15 584 - 1 - . .
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•Α.
bromid, Natriumchlorid, Natriumcyclamat, Natriumthiοsulfat, Natriümcitrat, Hexamethylentetramin, Brechwurzelpulver und Süßholzextrakt (¥. A. Ritschel: Die Tablette, Ed. Cantor Verlag, Aulendorf, 1966, Seite 217 und 218).
Einige Substanzen lassen sich ebenfalls verpressen, nachdem sie durch Zusatzstoffe direkt komprimierbar gemacht worden sind. Hierzu gehören u. a. die Verbindungen Kaliumaluminiumsulfat, Kaliumaluminiumjodid, Kaliumaluminiumnxtrat, Calciumchlorid, Natriumtetraborat, Aminophenazon, Acetylsalicylsäure, Chloralhydrat, Camphermonobromat, Pankreatin, Pepsin und Phenolphthalein.
Der Wirkstoff Phenacetin ist bekannt als ausgesprochen schlecht tablettierbare Substanz (Jaffe J. u. Foss N., J. Am. Pharm. Ass., 48, 26-29, 1959; Blaey CJ., Rijk ¥., Polderman J., Pharm. Ind., 33, 897-9oo, 1971). Um Phenacetin tablettierbar zu machen, war es bisher notwendig, die kristalline Substanz durch aufwendige Granulationsverfahren so zu präparieren, bis eine ausreichende Verpressbarkeit des Wirkstoffs gegeben war.
Im British Pharmaceutical Codex (BPC) von 1968 wird angegeben, daß Phenacetintabletten durch Feuchtgranulation hergestellt werden. Demnach soll dem kristallinen Phenacetinpulver ein Hilfsstoff, wie Zucker oder Stärke zugemischt und mit wässrigen oder alkoholischen Bindemittellösungen, wie Stärke, Kleister, Gelatine- oder Zuckerlösung befeuchtet und granuliert werden. Anschließend werden dem getrockneten Granulat Spreng- und Gleitmittel zugemischt. Erst nach Durchführung dieser aufwendigen Misch-, Granulier- und Trocknungsvorgänge kann der so behandelte Wirkstoff zu Tabletten gepresst werden.
F. Biedenbach beschreibt in Pharmaz. Ztg. 1o3, 1o4, 1958 notwendige Vorarbeiten, um den Wirkstoff Phenacetin in
ein tablettierbares Granulat zu überführen. Le A 15 584 - 2 -
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Es wurde gefunden, daß schmelzversprühtes kugelförmiges Phenacetingranulat als direkttablettierbarer Wirkstoff für die Herstellung von Tabletten verwendet werden kann.
Weiterhin wurde gefunden, daß die unter Verwendung von schmelzversprühtem kugelförmigem Phenacetingranulat hergestellten Tabletten deutlich bessere physikalische Eigenschaften aufweisen.
Es ist ausgesprochen überraschend, daß das erfindungsgemäß hergestellte Phenacetingranulat so fortschrittliche Eigenschaften zeigt. Aufgrund des bisher bekannten Standes der Technik war nicht zu erwarten, daß ein kugelförmiger Wirkstoff eine bessere Tablettierbarkeit besitzt als ein kristallin vorliegender Wirkstoff. Neben zahlreichen anderen Angaben aus dem Stand der Technik wird dieses durch die folgenden Literaturstellen belegt:
- ... "die Abwesenheit von kristalliner Struktur vermindert die Möglichkeiten der Direkttablettierbarkeit"
(G. M. Enezian, Pharm. Acta HeIv. 47, 323 (1972) ).
- "Abgerundete Kristallformen zeigen also bessere Fließeigenschaften, Vermindern aber zugleich die Tablettenhärte". ... "nur irreguläre und scharfkantige Kristalle, verbunden mit relativ großer Dimensionierung, ergeben beim Verpressen ein 'verästeltes' und mehrfachvernetztes, an inneren Zacken und 'Spikes' reiches und dadurch widerstandsfähiges Gefüge (Formschlüssige Bindungen)."
(R. Hüttenrauch, U. Schmeiss, Die Pharmazie, 2£, 475, 1968).
- Bei Kaliumchlorid wurde ebenfalls gefunden, daß Teilchen mit abgerundeter Form schlechtere Verpressbarkeit zeigen als Teilchen mit kristalliner Form. "Abgerundete Flächen
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und kleinere Korngrößenverteilung war charakteristisch für Kaliumchlorid-Kristalle, die nicht direkt in modifizierte kugelförmige Tabletten verpressbar waren". (J. Lazarus, L. Lachman, J. Pharm. Sei. 55, 1121-1127, 1966).
Die Herstellung des kugelförmigen Phenacetingranulats erfolgt durch Aufschmelzen des kristallinen Wirkstoffs in einer speziellen Mehrwellenschnecke und anschließendes Versprühen der Schmelze nach üblichen Methoden in ein gasförmiges oder flüssiges Medium.
Das erfindungsgemäß verwendbare Phenacetingranulat besteht zu 8o % der Gewichtsanteile aus Teilchen mit einer Korngröße von 2o - 500 ,um.
Das erfindungsgemäße kugelförmige Phenacetingranulat zeichnet sich durch bemerkenswert gutes Fließverhalten aus und neigt offensichtlich nicht zu der bei der bisher handelsüblichen Ware störenden elektrostatischen Aufladung. Es kann deshalb entweder als Monosubstanz oder in Kombination mit weiteren Wirkstoffen zusammen mit den üblichen Trägerstoffen und Formulierungshilfsmitteln auf einfachste Weise durch Direktverpressung zu Tabletten, Dragekernen und Pillen verarbeitet werden.
Als übliche Trägerstoffe und Formulierungshilfsmittel seien genannt (a) Füll- und Streckmittel, wie z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Glukose, Saccharose, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Polyäthylenglykol, Polyäthylenoxide, Cellulose, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Amylose, Pektine und Natriumamylopektinglykolat, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Stärken, Kieselsäuren, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäure, Alginate, Formaldehydcasein, Pektine, Magnesium-Aluminiumsilikate, Natrium-Le A 15 584 - 4 -
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bicarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und Natriumamylopektinglykolat, (e) Lösungsverzögerer, ζ. Β. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quatäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, ζ. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, ζ. Β. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, ζ. Β. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Außerdem können der Tablettenmischung noch Antistatika, Farbstoffe und Geschmackskorrigentien, wie z. B. Aromen und Süßmittel zugesetzt werden.
Die Herstellung einer Tablette kann z. B. erfolgen durch Einsatz von schmelzversprühtem kugelförmigem Phenacetingranulat mit 80 % Gewichtsanteil eines Korngrößenbereichs von 2o - 500 /um unter Zusatz von 5 - 4o % mikrokristalliner Cellulose, 5 - 3o % Stärke und von o,o5 - 1 % hochdisperser Kieselsäure (jeweils Gewichtsprozente im Bezug auf Phenacetin), Mischen dieser Bestandteile und Verpressen auf einer geeigneten Tablettiermaschine.
In den folgenden Beispielen werden Tabletten beschrieben, die durch direktes Verpressen, also ohne Trocken- oder Feuchtgranulation hergestellt wurden. Aus der Gegenüberstellung der Ergebnisse mit kristallinem Phenacetin und schmelzversprühtem kugelförmigem Phenacetingranulat wird eindeutig ersichtlich, daß bei Einsatz des Granulats neben den technischen Vorteilen, die das Direkttablettieren gegenüber dem konventionellen Arbeiten mit kristallinem Phenacetin bringt, Endprodukte mit wesentlich verbesserten Eigenschaften resultieren.
Als Tablettiermaschine wurden verschiedene gebräuchliche Rundlaufmaschinen wie auch Hochleistungsrundläufer eingesetzt.
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Beispiel 1
Phenacetin kristallin 5oo g
Mikrokristalline Cellulose 5o g
Maisstärke 28 g
Hochdisperse Kieselsäure 2 g
Die gemischten Bestandteile werden auf einer 2o-stempligen Rundlaufpresse mit einer Press-Station zu Tabletten mit 58o mg Gewicht bei einer Mschinenleistung von 25.ooo Tabletten pro Stunde verarbeitet.
Die Tabletten werden nicht hart und zeigen starke Schichtung und Deckeln.
Das Beispiel bestätigt Literaturangaben, daß kristallines Phenacetin nicht direkttablettierbar ist.
Beispiel 2
Phenacetin schmelzversprüht 5oo g
Mikrokristalline Cellulose 5o g
Maisstärke 28 g
Hochdisperse Kieselsäure 2 g
Durch Austausch des kristallinen gegen schmelzversprühtes Phenacetin werden beim Tablettieren, unter unveränderten Bedingungen wie bei Versuch 1, Tabletten erhalten, die keine Schichtung, kein Deckeln und gute Härte zeigen. Die Tabletten in Beispiel 1 haben eine Härte von 1 - 1,5 kg, dagegen die Tabletten in Beispiel 2 eine Härte von 5 - 6 kg.
Beispiel 3
Phenacetin schmelzversprüht 25ο g Coffein 5o g
Mikrokristalline Cellulose 3o g
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Maisstärke 19 g
Hochdisperse Kieselsäure 1 g
Eine Mischung der Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen wird auf einer Hochleistungspresse zu Tabletten mit 35o mg Gewicht verarbeitet. Bei einer Leistung von I00.000 - 15O.OOO Tabletten pro Stunde werden Tabletten mit einer Härte von 3 - 4 kg erhalten, die kein Deckeln und keine Schichtung zeigen.
Beispiel 4
Phenacetin schmelzversprüht 25o g
Coffein ' 5o g
Mikrokristalline Cellulose . 3o g
Maisstärke 18,7 g Hochdisperse Kieselsäure 1 g Magnesiumstearat o,3 g
Die Zusammensetzung von Beispiel 4 unterscheidet sich gegenüber Beispiel 3 durch den Zusatz von Magnesiumstearat als Gleitmittel. Auf einen Gleitmittelzusatz kann weitgehend verzichtet werden, wenn die gewünschte Tablette flach und ohne Zeichenprägung ist. Durch Austausch von Phenacetin schmelzversprüht gegen Phenacetin kristallin in den Beispielen 3 und 4 werden stark deckelnde Tabletten mit Härten von o,5 - 1 kg erhalten.
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Die Überlegenheit des schmelzversprühten Phenacetingranulates gegenüber kristallinem zeigt sich nicht nur in Verbindung mit weiteren Zuschlagstoffen wie in den vorigen Beispielen 1 bis 4, sondern auch bei der alleinigen Komprimierung ohne Zuschlagstoffe. Die maximal erreichbare Biegefestigkeit einer Test-Tablette mit 20 mm Durchmesser und 2 g Gewicht ergibt für kristallines Phenacetin ca. 1,9 kg und für das erfindungsgemäße schmelzversprühte Phenacetin ca. 4,4 kg. Für beide Phenacetin-Typen wurde dabei der gleiche Korngrößenbereich (63 - 16O /Um) und die gleiche Komprimiergeschwindigkeit (4 Hub/Min. mit einer Exzenter-Tablettiermaschine) zugrunde gelegt.
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Claims (4)

Patentansprüche
1. Analgetisch-antipyretisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an schmelzversprühtem kugelförmigem Phenacetingranulat.
2. Verfahren zur Herstellung eines analgetisch-antipyretischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man schmelzversprühtes kugelförmiges Phenacetingranulat gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutische geeigneten Trägerstoffen vermischt und diese Mischung in bekannter Weise zu Tabletten oder Drageekernen verarbeitet.
3. Analgetisch-antipyretisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an schmelzversprühtem kugelförmigem Phenacetingranulat, welches zu mindestens 80 % der Gewichtsanteile aus Teilchen mit einer Korngröße von 20 - 500 / m besteht.
4. Verfahren zur Herstellung eines analgetisch-antipyretischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man schmelzversprühtes kugelförmiges Phenacetingranulat gemäß Anspruch 3 mit 5 40 % mikrokristalliner Cellulose, 5 - 30 % Stärke und 0,05 1 % hochdisperser Kieselsäure vermischt und diese Mischung in bekannter Weise tablettiert.
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