MX2011000709A - Granulos con alto contenido de ibuprofeno sodico, su preparacion y su uso en preparar formas de dosificacion solidas no efervescentes. - Google Patents

Abstract

Los gránulos de dihidrato de ibuprofeno sódico racémico formados a partir de componentes especificados en la presente, tienen propiedades muy deseables y se pueden usar efectivamente en el equipo de tableteado de prensa rotatoria convencional sin dificultades operacionales frecuentemente encontradas en la práctica actual. Su preparación por un proceso de granulación húmeda, las composiciones de gránulos húmedos, formulaciones adaptadas para la preparación de formas de dosificación sólidas utilizando una prensa rotatoria, formas farmacéuticas sólidas, y métodos para preparar formas farmacéuticas sólidas en una prensa rotatoria también se describen.

Description

GRANULOS CON ALTO CONTENIDO DE IBUPROFENO SODICO, EPARACION Y SU USO EN PREPARAR FORMAS DE DOSIFIC SOLIDAS NO EFERVESCENTES Campo de la Invención Esta invención se refiere a medicamentos de grá ofeno de alto contenido hechos de dihidrato a de ibuprofeno, a tecnología de proceso para gránulos, y a usos de tales gránulos en la re formas farmacéuticas sólidas no efervescent istración oral.

Antecedentes de la Invención De acuerdo con la literatura publicada, la acéuticas sólidas hechas de ibuprofeno sód riores en cinética farmacéutica (es decir, e tan en el flujo sanguíneo más rápidamente q ofeno sódico, aún aunque se formulan con mejora , pueden resultar en variaciones de peso errá formas de dosificación sólidas tales como t imidos que se producen. Otra dificultad en la f tabletas y comprimidos de ibuprofeno sódico ncia del dihidrato de ibuprofeno sódico a rimientos peliculares en las superficies perfo rensa rotatoria. Tales recubrimientos peliculares on excesivas, son no obstante indeseables debi ce la brillantez o brillo de las tabletas o com se forman. Si los recubrimientos excesivos se f superficies perforadas, se encuentran varias difi acionales. En primer lugar, ocurrirán defectos etas o comprimidos que se forman. En segund ita operación de perforación errática. Y en terce variaciones inaceptables en los pesos de ta ncional sin encontrar las diversas difi idas anteriormente. También podría ser de iderable si se puede encontrar una forma para los altamente fluibles de dihidrato de ibupr que el nivel de dosificación de cápsulas de llenadas con los granulos se puede mante rme .

Esta invención dirige todas las necesidades an a manera efectiva.

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con esta invención, se ha encontrado íos formados de dihidrato de ibuprofeno sódico ién conocido como dihidrato de itilfenil) propionato de sodio, y después refe lemente como dihidrato de ibuprofeno sódico) , c odio, y polivinilpirrolidona (también conocida r aún aunque la cantidad de carbonato de sodi IOS solamente es 3% en peso o menos. En efect trado posible, producir excelentes tabletas de sta invención en las cuales los gránulos c ente 2% en peso de carbonato de sodio.

El hecho que tales cantidades extremadamente peq nato de sodios son efectivas en la formación IOS y tabletas resultantes formadas de estos ta joso en conexión con las tabletas consumi nas más ancianas. Como es bien conocido, c iduo envejece, la acidez en el tracto digestivo inuir, y por consiguiente tales bajos niv nato de sodio en las tabletas de esta inve an excesivamente el proceso digestivo e iduos .

En una de sus modalidades de proceso, esta i de pilivinilpirrolidona no reticulada, y (iv) s en peso de agua con base en el peso total , (iii) , y (iv) formar una mezcla húmeda; • granular la mezcla en el granulador lamiento para formar gránulos húmedos; • secar los gránulos húmedos para formar los que tienen un contenido de humedad en el inte imadamente 11 a 15% en peso, y preferiblement valo de aproximadamente 12 a aproximadamente , como es determinable por la medición de pérdida 0°C; y • remover por tamizado los gránulos secos qu amaño de partícula mayor que 16 mesh.

Entre las modalidades de proceso preferidas ción están las siguientes: B) Un proceso como en A) anterior en Entre sus modalidades de composición, esta i rciona : C) Una composición de gránulos fluible, a rsable que tiene un alto contenido de dihi ofeno sódico, la composición se forma de compon de polvo, los componentes comprenden (i) 80 a 9 eso de dihidrato de ibuprofeno sódico en una ha 1 a 4 partes en peso de carbonato de sodio an base seca, y (iii) 1 a 15 partes en inilpirrolidona no reticulada en una base seca.

D) Una formulación de dihidrato de co adaptada para la preparación de formas farma das usando una prensa rotatoria, la formulación omponentes los cuales comprenden: • aproximadamente 40 a aproximadamente 100% a composición de gránulos como en C) anteriormen Entre las modalidades de composición preferidas ción están las siguientes: E) Una formulación como en D) anterior ormulación exhibe durante la calorimetría de encial un incremento de pico de transición de fa valo de aproximadamente 100 °C a aproximadamente onde el tamaño del pico de DSC, el pico correspo ición de fase de sólidos a sólidos, es a imadamente 150 joules por gramo.

Otras modalidades, características, y ventajas ción llegarán a ser aún adicionalmente evi ir de la consiguiente descripción, figuras acomp ivindicaciones anexas.

Breve Descripción de las Figuras La Fig. 1 es una curva de calorimetría de rencial de los gránulos de esta invención produ j emplo 14.

La Fig. 5 es una curva de calorimetría de rencial de los gránulos de esta invención produ j emplo 15 muestreados con una temperatura de ent dor ajustada a 70°C/ y cuando la temperatura de S gránulos alcanzó 35°C.

La Fig. 6 es una curva de calorimetría de rencial de los gránulos de esta invención produ jemplo 15 muestreados con una temperatura de ent dor ajustada a 70 °C, y cuando la temperatura de s gránulos alcanzó 40°C.

La Fig. 7 es una curva de calorimetría de rencial de los gránulos de esta invención produ jemplo 15 muestreados con una temperatura de ent dor ajustada a 70 °C, y cuando la temperatura de S gránulos alcanzó 45°C. ránulos alcanzó 40°C.

La Fig. 10 es una curva de calorimetría de rencial de los gránulos de esta invención produ jemplo 16 con una temperatura de entrada del tada a 70°C, y muestreados 10 minutos después tra de la Fig. 10 fuera tomada.

La Fig. 11 es una curva de calorimetría de rencial de los gránulos de esta invención produ jemplo 16 con una temperatura de entrada del tada a 70 °C, y muestreados 30 minutos después tra de la Fig. 10 fue tomada.

La Fig. 12 es una curva de calorimetría de rencial de los gránulos de esta invención produ jemplo 17 con una temperatura de entrada del tada a 70°C, y muestreados cuando los gránulos al temperatura de 60°C. los fueron a una temperatura de 60°C por 60 minu La Fig. 15 es una curva de calorimetría de encial de los gránulos de esta invención produ emplo 18.

La Fig. 16 es una curva de calorimetría de encial de los gránulos de esta invención produ emplo 19.

La Fig. 17 es una curva de calorimetría de encial de los gránulos de esta invención produ emplo 20.

Descripción Detallada de la Invención Componentes Principales Como se señaló anteriormente, hay tres com ipales en los gránulos de esta invención y en la céuticas sólidas de esta invención tales como t rimidos, y cápsulas de cubierta dura. Son dihi rientes principales anteriores se mezclan en prop iadas con relación entre si mientras se humed en un granulador de alto cizallamiento . En la p eseable formar una solución de polivinilpirrol antes de formar la mezcla completa de l nentes. Esto proporcionará una distribución más livinilpirrolidona en los gránulos. Después del nulación en el granulador de alto cizallamiento, emueve de los gránulos húmedos por un procedim o convencional tal como secado en bandeja en un secado en lecho fluidizado. Típicamente, el s túa a una temperatura de hasta aproximadament riblemente , las temperaturas del horno para el s gránulos está en el intervalo de aproximadamen imadamente 70 °C. En el caso de un secador dizado, la temperatura de entrada también preferi buprofeno sódico. El producto seco luego se tam er el material sobredimensionado (por ejemplo, m ) . Tal material sobredimensionado es típicamente culado a la operación de granulación.

En gran detalle, es preferido cargar el dihi ofeno sódico en el granulador de alto cizal do por una solución preformada de polivinilpir gua. Después del mezclado completo de estos comp ntidad necesaria de carbonato de sodio luego se ezcla se somete a granulación de alto cizal ional. La granulación se conduce a una temperatu rvalo de aproximadamente 15 a aproximadament o enfriamiento si es necesario para remover el e r generado durante la granulación. La veloc llamiento de la cortadora en el granulador llamiento antes de la adición del carbonato 3 a casi 6 minutos y luego casi 200 a casi 500 3 a casi 6 minutos) .

Dependiendo del diseño del granulador d llamiento, el aparato puede contener otro mecani tuar el movimiento de la mezcla en el granul ismo es conocido como una paleta. La velocidad a paleta es operada es de menor importancia iguiente se puede variar. Cuando se usa un Granu Cizallamiento de Aire Fluido Pharmx de 160 lo PX150, se encontró conveniente operar la palet ra de dos etapas en las cuales durante la prime aleta fue operada a 100 rpm y en la segunda et Estas etapas coinciden con la operación de dos e ortadora .

El carbonato de sodio usado en la formación íos deberá ser de grado NF o USP e inicialmente La cantidad de carbonato de sodio usada en la f los gránulos típicamente está en el inter imadamente 1 a 4% en peso de la mezcla riblemente la cantidad está en el inter imadamente 2 a aproximadamente 3% en peso de l 1. En la formación de los gránulos, la can inilpirrolidona típicamente está en el ínte imadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de l 1. Preferiblemente, la cantidad de polivinilpir en el intervalo de aproximadamente 2 a aproxi n peso de la mezcla total. Preferiblemente, el en peso de la mezcla total está compuesto de ibuprofeno sódico. Si se desea, otros exc acéuticamente aceptables convencionales se pued pre que no interactúen adversamente con cualquier componentes principales o interfieran de otra f rvalo de aproximadamente 5 a aproximadamente del peso total de la mezcla húmeda de comp eriblemente , la cantidad de agua usada ación de gránulos está en el interv ximadamente 8 a 12% en peso del peso tota 1a húmeda de componentes. Si se usa muy poc rirá granulación insuficiente. Por otra parte demasiada agua, la mezcla tendrá la consist masa de panadería. En cualquier caso, desp do, el producto no tendrá un tamaño de p edio (medio) deseable. En esta conexión, el t ícula promedio de los gránulos secos típicame l intervalo de aproximadamente 150 a aproxim mieras, y preferiblemente está en el inter imadamente 200 a aproximadamente 300 mieras.

Los gránulos especialmente preferidos d inilpirrolidona (especialmente K-90) ; y 2.00% carbonato de sodio anhidro.

Gránulos Preferidos y Formulaciones de Gránulo Como se mencionó anteriormente, esta i orciona en modalidades preferidas grán laciones de gránulos que se caracterizan por nte la calorimetría de barrido diferenc emento de pico de transición de fase en el i proximadamente 100°C a aproximadamente 102 ° e el tamaño del pico de DSC, el pico correspo sición de fase de sólidos a sólidos, es a imadamente 150 joules por gramo. La existe incremento de pico asegura que los gránulos, formulan adecuadamente - como en la for gnada E) anterior - producirán formas farma das que tienen excelentes característi r un período de tiempo suficiente para log Cterísticas térmicas de DSC anteriores iciones de calentamiento sugeridas tamiento de aproximadamente 30 a aproximadame un período de aproximadamente 5 a aproximadan tos ; • Se puede incrementar el período de tiempo cual la granulación húmeda se conduce, aciones a escala de laboratorio, este período ulación húmeda se encontró que es al imadamente 12 a 16 minutos. Cuando la oper uce en una escala grande, el período t ulación húmeda puede diferir al menos un poco minutos para lograr las características tér deseadas, y por consiguiente unos cuantos expe to deberán ser conducidos si es necesari han secado, la celulosa microcristal ina s izar como un componente en las formulaciones la producción de formas farmacéuticas sóli to, la celulosa microcristalina es un cor erido para uso en tales formulaciones.

Los siguientes Ejemplos se presentan pa ósitos de ilustración, no se proponen para li ción a solamente los detalles y materiales d a presente.

EJEMPLO 1 Preparación de Granulos Gránulos compuestos de 95.5% en peso de hi rofeno sódico, 2% en peso de carbonato de sodi peso de polvinilpirrolidona (Plasdone rnational Specialty Products Inc., Wayne , NJ) arados por un proceso de granulación húmeda lsor intensif icador . Después de descargar el c a mezcladora en una bandeja, los gránulos dos en un horno mantenido a 50 °C hasta que agregada fue removida. El producto luego fue avés de un tamiz estándar de 16 mes U.S. A. idable .

EJEMPLO 2 Preparación de Tabletas Ejemplo 2A Los gránulos formados como en el Ejemplo 1 os para preparar una mezcla completamente f preparación de tabletas usando prensa rotat operación, los gránulos fueron mezclados con ocristalina (MCC) y sílice coloidal por m lado en seco. La formulación se procesó bien sa rotatoria de 10 estaciones y las l índice de fluidez mostró que tanto los gránu mezclas completamente formuladas tienen cterísticas de flujo. Además, las tabletas s los criterios de desempeño deseados.

TABLA 1 Gránulos Formulación de T dez No. 78.5 81.5 idad Volumétrica Aireada 0.641 0.569 idad Volumétrica Empacada 0.687 0.619 resibilidad 6.60% 8.00% lo de Respuesta 40.7° 37.0° o de la Espátula 45° 44° ormidad 6.3 4.4 Ejemplo 2B Los gránulos formados como en el Ejemplo 1 os para preparar una mezcla completamente f de carbonato de sodio, y 2% en p povidona .

Ejemplo 2C Los gránulos formados como en el Ejemplo 1 os para preparar una mezcla completamente fo preparación de tableta usando prensa rot se describe en el Ejemplo 2A, excepto ulos fueron mezclados con croscarmelosa de O de mezclado en seco. La formulación fluyó prensa rotatoria de 10 estaciones y las ltantes mostraron friabilidad aceptable y iedades de disolución. La mezcla final uesta de 93.6% en peso de hidrato de ib co, 2.45% en peso de pol ivini Ipi rrol idona , 1 de carbonato de sodio, y 2% en p carmelosa de Na. ículas grandes formadas en la mezcla dur esamiento. El granulador es operado po rimido y, en operación, algo de aire co a al tazón y contribuye a la formación 1a que tiene una consistencia que se aseme istencia de malvavisco, es decir, la me e y de baja densidad. En el mezclado adi e del aire atrapado es liberado. La mezcl apariencia húmeda. La apariencia de los itantes es significativamente diferente ulos procesados en una mezcladora de doble do la misma formulación. Los gránulos iadora de doble carcasa parecen mucho más se gránulos producidos en el presente aparato.

En una operación típica, después de agr drato de ibuprofeno sódico al tazón, una lto cizallamiento se continúa por un tiem blecido. Luego las velocidades de mezclad la cortadora como impulsor se red imadamente la mitad de los ajustes origi mezclado de bajo cizallamiento se conti S pocos minutos . El polvo de carbonato d dro (previamente tamizado a través de un ta ) luego se agrega al tazón y el mezclado otro ciclo de mezclado de alto cizallamie llamiento. Los gránulos húmedos producidos ida 1 fueron descargados en un vaso de pre S de agregar a un secador de lecho fluidiza riales secos colectados en bolsas de p tran la presencia de cantidad significa ulos de más de 16 mesh.

Las operaciones involucraron dos etapas. men en la Tabla 2. La Tabla 3 resu iciones de la operación de granulación as en la segunda etapa. En las Tablas 2 gnación "CPR" designa "cortadora" , "IMP" lsor" , y "n/a" designa "no aplicable" .

TABLA 2 - CONDICIONES USADAS EN LA OPERACIÓN DE unidades usadas para la cortadora e impulsor son RPM o está en segundos, a menos que se especifique de ot TABLA 3 - CONDICIONES USADAS EN LA OPERACIÓN DE Tiempo de Tie CPR IMP CPR IMP ado. Se concluyó que la desaglomeración del dihi ofeno de sodio en su forma de particulado origin ente y la desaglomeración llega a ser significat eficiente después que se agregó la solución de p se encontraron grumos detectables desp imadamente 120 segundos en el ciclo de mezclado llamiento. Después de la operación del granula nidos del tazón de granulador fueron transferi or de lecho fluidizado neumáticamente usando un aplicado al agujero en la cubierta y con rada por el secador de lecho fluidizado. Los ma s colectados mostraron muy poco contenido de res de 16 mesh de tamaño. Debido a estos hallazgo los 5-10 las etapas de desaglomeración fueron om empleada la transferencia de vacío al secador dizado .

En el Ejemplo 6, además de las condiciones resu Tablas 1 y 2, los parámetros del secador entados. Los datos relacionados con la opera or se resumen en la Tabla 4. En todos los ca zada la transferencia de vacío al secador izado .

TABLA 4 - RESUMEN DE LA OPERACIÓN DEL SECADOR EJEMPLO 6 Las evaluaciones fueron hechas de las propie gránulos producidos en los Ejemplos 4-10. ucción de estas evaluaciones, todos los grá a 5 en la cual "STDEV" denota desviación est D" denota desviación estándar relativa.

TABLA 5 - EVALUACIÓN DE LOS GRANULOS La distribución de contenidos activos ciones de los gránulos también fue evaluad uación involucró tamizar separa ximadamente 100 gramos de gránulos TABLA 6 - PESO Y CONTENIDOS ACTIVOS DE FRACC TAMIZADAS DE DIFERENTES TAMAÑOS La evaluación de los gránulos indica que erios de valoración de la distribución de t ícula, contenido activo en las fracciones d ado, y punto de vista de friabilidad de partí eso es bastante robusto.

Los experimentos fueron conducidos para eva mpeño de los gránulos producidos en algunos oria. Se observó que ninguna perforaci rimiento ocurrió cuando la mezcla fue pren tas en la prensa rotatoria. También se obse ña perforación de recubrimiento ocurrió cua los del Ejemplo 5 fueron formulados y prens tas en la prensa rotatoria.

La composición de la formulación usada en la pr as tabletas (algunas veces después designada For es 75% de dihidrato de ibuprofeno. sódico, 2 losa microcristalina (MCC PH102; FMC Corporation VP K-90 (Plasdone K-90, International Specialty , Wayne, NJ) , 1.57% de carbonato de sodio an % de sílice coloidal (Aerosil 200; Evonik Ind S Degussa Corporation) . La formulación de ta aró mezclando los gránulos con la ocristalina y sílice coloidal. Por cada 100 p on de celulosa microcristalina, pasar esta m s de un tamiz 20 mesh. Descargar los gránu osa microcristalina restante, y la premezcla adora de bajo cizallamiento y mezclar por 10 min Se entenderá que la Formulación DTH, mientras co formulación preferida de esta invención, no de ruida como limitante de esta invención lación particular. Por ejemplo, se pueden logra tados eliminando el componente de croscarmelosa a Formulación DTH. Otras formulaciones que útil IOS de esta invención con base en esta descripci n presentarse a aquellos de experiencia ordinar Los barridos de la calorimetría de barrido dif ) de la mayoría de las muestras de gránulos produ Ejemplos 3-10 indicaron la ocurrencia de una ucido para determinar que causa la tensión inar la tensión, la cual pareció cionada con las condiciones de secado. Ad diar las condiciones de secados, el tie lado en el proceso de granulación ralmente fue incrementado desde 10 a 16 m experimentos fueron conducidos en tama S de 0.5 kg .

EJEMPLOS 11-20 Los procedimientos usados en los Ejemplo lucraron granulación húmeda de los compo do de los gránulos, y análisis de los gr la granulación, las operaciones de tod iplos excepto el Ejemplo 20, fueron utiliza tras del mismo lote específico de dihid rofeno sódico. En el Ejemplo 20, el dihid ulación usadas involucraron (i) descar drato de ibuprofeno sódico (Na IBU) en e ranulador del granulador de alto cizalla desaglomerar el Na IBU, (iii) agre ción de povidona para promover la gran alto cizallamiento, (iv) agregar po onato de sodio anhidro en la mezcla y rean lado, y (v) transferir los gránulos a un lecho fluidizado para secado. Solamente plo 12 fue usada una etapa de de s agí orne rae jemplo 12, antes de la adición de la solu el dihidrato de ibuprofeno sódic glomerado por 90 segundos operando la cort RPM y a una velocidad del impulsor de 3 final de la desaglomeración, la solución vertida en el granulador y las velocidade lsor y otros 5 minutos a las, velocidades de la cortadora y 150 RPM del impulsor. L esume los parámetros de operación p ulación de alto cizallamiento, para la op esaglomeración, y para la adición de la s olivinilpirrolidona (PVP) . En la Tabla 8 nuevo designa "cortadora" e "IMP" ulsor" .

TABLA 8 - PROCESO DE GRANULACIÓN HUMEDA DESAGLOMERACIÓN DURANTE Y DESPUÉS DE LA ADICIÓN D SOLUCIÓN DE PVP Desaglomeración Solución de PVP durante la ad después de la adición CPR IMP Tiempo CPR IMP Tiempo CPR IMP RPM RPM seg RPM RPM seg RPM RPM — — — 2500 300 90 1000 150 2500 300 90 2500 300 200 1000 150 — — — 2500 300 200 1000 150 — — — 2500 300 300 1000 150 — — — 2500 300 300 1000 150 na "no aplicable" .

TABLA 9 - CONDICIONES DE OPERACIÓN DESPUÉS DE LA DE CARBONATO DE SODIO Al final de las operaciones del granulador, t íos húmedos fueron neumáticamente tran diatamente a un secador de lecho fluidizado exce jemplo 14. En el Ejemplo 14, los gránulos húmedo enidos en el granulador por 30 minutos antes qu se determina por la pérdida de peso a 110 plos 11, 12, 13, 14, y 20 fueron conducidos eratura de entrada ajustada a 70°C, y las ope ecado fueron determinadas una vez que la tem producto alcanzó 40°C. El Ejemplo 15 fue reali emperatura de entrada ajustada a 70°C, sin emb treos fueron realizados cuando la temperat ucto alcanzó 35, 40, 45 y 48°C. En lugar de eratura del producto como un control, los Eje usaron el tiempo de secado como el control plo 16, a una temperatura de entrada de 7 era muestra para el análisis fue colectada c eratura del producto alcanzó 40°C, y el sec inuado a la misma temperatura de entrada tras adicionales siendo colectadas después de tos adicionales de secado, respectivamente.

TABLA 10 - CONDICIONES DE SECADO DE LECHO FLUID PUNTOS DE MUESTREO Las muestras de estas operaciones luego fueron s siguientes análisis: Transición de Fase de DSC y Contenido de Humedad La Tabla 11 proporciona los datos de la calorim ido diferencial y contenido de humedad, como se d el equilibrio de humedad de los gránulos colecta iciones de secado de lecho fluidizado variadas. L imadamente 150 joules por gramo, darán re factorios cuando se utilizan en la formación d céuticas sólidas.

TABLA 11 - CALORIMETRIA DE BARRIDO DIFERENCIAL Y DE PESO DE HUMEDAD DE GRANULOS A 110 °C ro del Ejemplo P entificación de la Muestra Ubicación de la Calor de ional Donde Sea Transición de Fase Transición Aplicable inicial, °C pico, °C Joule/g % 98.9 100.7 173.1 98.5 100.6 173.1 98.6 100.7 173.3 98.7 100.5 175.1 35°C 98.7 100.7 172.9 40°C 98.6 100.5 174.9 45°C 98.7 100.6 168.9 48°C 98.0 101.4 ¦ 147.7 70°C - 0 min 98.8 100.7 177.0 70°C - 10 min 98.8 100.9 166.2 70°C - 30 min 97.7 101.7 144.1 60°C - 0 min 98.7 100.8 178.0 60°C - 20 min 98.1 101.7 159.3 60°C - 60 min 97.8 101.1 130.0 98.7 100.6 172.9 ofeno sódico compuesto cristalizado a pa ente de sodio de producto ibuprofeno (PSS) . El t ícula promedio (medio) para los gránulos gener de dihidrato de ibuprofeno sódico usado en los 9 fue 172 mieras con una desviación estánda s. El tamaño de partícula medio del dihid rofeno sódico compuesto usado en el Ejemplo 20 as y el gránulo preparado tuvo un tamaño de p o de 232 mieras .

La similitud del tamaño de partícula medi ribución de tamaño de los gránulos de los Eje a 19 indica que el proceso es muy robusto, con re istribución de tamaño de partícula. Las diferen ño medio y distribución de tamaño como entre los 9 y Ejemplo 20 sugiere que el tamaño de los grá función del tamaño de partícula del dihid cionadas fueron sometidos a la determinación de LC. Los contenidos del ensayo expresados como % oría se dan en la Tabla 12 posterior. Los datos proximadamente 90% en peso de las partículas est valo de 40-200 mesh y generalmente el ta ícula grande corresponde a contenido de ensay ién muestra que la diferencia de contenido de ens ayoría de las partículas (intervalo de 40-200 nificante .

TABLA 12 - RETENCIONES DE TAMIZ DE GRANULOS Y CO DE ENSAYO Retención de Tamiz, % Ensayo, % en en peso Teorí te de Ejemplo 12 Ejemplo 18 Ejemplo 12 íos esh 2.0 2.0 79 esh 0.5 0.5 esh 0.5 0.5 esh 11.8 17.2 93 esh 25.0 28.9 97 viduales luego fueron alimentadas consecuti a prensa rotatoria de 10 estaciones (Minipr ePharma, Inc., New Brunswick, NJ) para p etas que contienen aproximadamente 600 valente de ibuprofeno de la sal de so resión principal fue mantenida a aproximadam newton (KN) , la pre - compres ion fue mant imadamente 1.5 KN y la velocidad de produce enida en el intervalo de 100-120 table to. Las muestras de tableta fueron colect s las corridas. Al menos un conjunto de mués etas de aproximadamente 30 tabletas fue c cada mezcla. Un total de 12 conjuntos de abletas fueron colectados de las siete mez ulación DTH procesadas a través del pro aración de tabletas. etadas .

Con referencia ahora a las figuras, las Fig curvas de calorimetría de barrido diferen ulos de esta invención producidos en los asta 20 y como se discutió con relación a l y se resume bajo la Breve Descripción ras. Como se señaló en conexión con esta Tab tras de las Figuras 8, 11 y 14 fueron cons tilizables pero no son preferidas debido a sobre-secado durante la etapa de secado.

La composición de un tipo de granulos prefe invención y la composición de un t ulación preferida para producir tabletas nción se describen en la Tabla 13. Los tam y composiciones de tales gránulos preferid formulación de tableta preferida de esta i TABLA 14 - TAMAÑOS DE LOTE Y COMPOSICIONES DE GR MEZCLA DE DTH Formulación Formul de Gránulos Mezcl ño de lote, seco, kg ¦ 40.00 5 drato de Ibuprofeno Sódico, kg 38.20 ulos, kg - 4 vinilpirrolidona K-90, kg 1.00 onato de Sodio Anhidro, kg 0.80 losa Microcristalina, kg - 8 carmelosa de Sodio, kg - 2 ce Coloidal, kg - 0 Purificada, kg 4.44 Un procedimiento típico para la preparación de ránulos preferidos de esta invención a escala d ote seco de 40 kg es como sigue: 1. Preparaciones Iniciales a. Preparar una solución madre de PVP (18.37% cíente para varias corridas dis vinilpirrolidona (PVP K-90) en agua usando una me és de 4 minutos, cambiar a operación lamiento y continuar la operación por otros 4 mi c. Pesar el carbonato de sodio anhidro tamiza y agregar al granulador bajo alto cizallamient os seguido por otros 4 minutos bajo bajo cizalla d. Transportar neumáticamente los gránulos or de lecho fluidizado, mantener los gránulos su izados, e iniciar el secado con temperatura de ada a 60°C. 3. Procedimiento de Secado a. Ajustar la temperatura de entrada torear las temperaturas de tazón y salida, mues ór periódicamente y detener el secado cu eratura del producto alcanza aproximadamente 40°C b. Determinar el contenido de humedad (bal dad o Karl Fischer a 110°C) de las muestras co d. Si no se usan para preparar tabletas, almac los en tambores de fibra con forro de polietilen 5. Análisis a. Distribuciones de partícula a través de o tamices de 16, 20, 40, 60, 80, 100 y 200 mesh. b. Determinar el contenido de humedad (bal ad o arl Fischer a 110°C) .

Un tipo de formulación preferida de esta inve de los gránulos preferidos hechos como ap ibió anteriormente, y tiene la composición mos bla posterior. otas fue 0.23% en peso.

Un procedimiento típico para la preparación de abletas preferidas de esta invención a partir lación de tableta preferida de esta i ulación 75) es como sigue: 1. Determinar las cantidades requeridas de ientes (celulosa microcristalina, croscarme , y sílice coloidal) multiplicando la cant IOS producidos como anteriormente, disponibl ar al factor de conversión apropiado. Por ejempl e gránulos serán mezclados para la preparació lación DTH, el requerimiento de celulosa microcr ) entonces es 8.34 kg (40 kg x 0.2084, el últim l factor de conversión para MCC) , el requerim carmelosa de sodio es 2.56 kg (40 kg x 0.0637, e ro es el factor de conversión para croscarm 3. Pesar y agregar sílice coloidal a la b ene MCC, mezclar los contenidos de la bolsa, uier grumo con la mano, y tamizar la mezcla a t alla 20 mesh. 4. Cargar los gránulos, MCC, croscarmelosa de ezclar en una mezcladora de doble carcasa, y mez nutos bajo bajo cizallamiento . 5. Descargar la mezcla en un tambor de fibra c lietileno y retener una muestra de 500 gramos. 6. Análisis a. Distribuciones de partícula por tamizado us de tamices que consisten de mallas 16, 20, 40, 200 mesh. b. Contenido de humedad (balance de humedad er a 110°C) . c. Caracterizaciones de flujo (índice de f una formulación formada de componentes los enden una composición de gránulos formada de com orma de polvo, los componentes comprenden (i) s en peso de dihidrato de ibuprofeno sódico en , (ii) 1 a 4 partes en peso de carbonato de sodio na base seca, y (iii) 1 a 15 partes en inilpirrolidona no reticulada en una base seca; • 0 a aproximadamente 25% en peso de cristalina, fosfato ácido de calcio, o ambos; • 0 a aproximadamente 8% en peso de crospo armelosa de sodio; • 0 a aproximadamente 0.5% en peso de idal ; • 0 a aproximadamente 10% en peso de almidón; • 0 a aproximadamente 2% en peso de ácido es arato de magnesio, o ambos. idad de la composición de gránulos está en el i proximadamente 75 a aproximadamente 100% en idad de celulosa microcristalina es 0 a aproxim en peso, y la cantidad de crospovidona o croscarm o es 0 a aproximadamente 6% en peso, y la can ce coloidal es 0 a aproximadamente 0.2% en peso.

La Formulación DD) es una formulación en la idad de composición de gránulos está en el inte ximadamente 60 a aproximadamente 90% en peso, la elulosa microcristalina, dihidrato de fosfato io, o ambos, es aproximadamente 10 a aproximadam eso, la cantidad de almidón es 0 a aproximadamen , la cantidad de crospovidona o croscarmelosa de aproximadamente 6% en peso, la cantidad d idal es 0 a aproximadamente 0.25% en peso, y la cido esteárico, estearato de magnesio, o ambos, aproximadamente 0.25% en peso, y la cantidad rico, estearato de magnesio, o ambos, e imadamente 2% en peso.

Esta invención también proporciona forma farm a formada de una formulación de cualquiera de A DD) , o EE) . También proporcionadas por esta i las formas farmacéuticas las cuales compre la de cubierta dura que contiene una composi IOS formada de componentes en forma de pol nentes comprenden (i) 80 a 98 partes en rato de ibuprofeno sódico en una base seca, (i s en peso de carbonato de sodio anhidro en , y (iii) 1 a 15 partes en peso de polivinilpi eticulada en una base seca. Además, esta i rciona un método para preparar formas farma as de dihidrato de ibuprofeno sódico, el nte, o etc.) . No importa que cambios q formaciones y/o reacciones, si las hay, tomen solución o mezcla resultante cuando tales formaciones , y/o reacciones son el resultado na los componentes especificados juntos b ciones requeridas de acuerdo con esta descripc iguiente, los componentes se identifica dientes que se ponen juntos en conexión con la m a operación deseada o en la formación de una coi da. Además, aún aunque las reivindicaciones n referirse a sustancias, componentes y/o ingr a presente frase ("comprende", "es", etc.), la re la sustancia, componente o ingrediente como exis to apenas antes que fue primero puesto en c inado o mezclado con una o más otras sus onentes y/o ingredientes de conformidad con la La invención puede comprender, consistir o esen istir de los materiales y/o procedimientos citad enté .

Esta invención es susceptible a variación con u práctica. Por lo tanto, la descripción anteri one para limitar, y no se deberá constru tante, la invención a las ejemplificaciones par entadas anteriormente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, do conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el que resulta claro de la ripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ama como propiedad lo contenido en las s indicaciones : 1. Un proceso para preparar granulos fluibles ersables de dihidrato de ibuprofeno sódico, cara ue comprende : • poner conjuntamente en un granulador llamiento los componentes comprendidos de (i) al es en peso en una base seca de dihidrato de i eo, (ii) 1 a 4 partes en peso en una base onato de sodio, (iii) 1 a 15 partes en peso en de pilivinilpirrolidona no reticulada, y (iv) es en peso de agua con base en el peso total , (iii) , y (iv) formar una mezcla húmeda; • granular la mezcla en el granulador lador de alto cizallamiento se conduce por un pe o de modo que después del secado de la mezcla gránulos secos exhiben durante la calorimetría de rencial un incremento de pico de transición de fa rvalo de aproximadamente 100 °C a aproximadamente onde el tamaño del pico de DSC, el pico corre sición de fase de sólidos a sólidos, es a imadamente 150 joules por gramo. 3. Un proceso de conformidad con la reivindic cterizado porque los componentes (iii) y ezclan para formar una solución, y en donde la so y (ii) se ponen conjuntamente en el granulador llamiento, y opcionalmente en donde la solu oduce en el granulador de alto cizallamiento que componente (i) y después del mezclado de l itante en el granulador, el componente (ii) se i izado y se secan prontamente en este; c) en donde el secado se conduce en un se fluidizado operado con una temperatura de da en el intervalo de 60 a aproximadamente 70 ° la operación del secador se termina cu ratura del aire de salida alcanza aproximadamen d) todos los tres de a), b) , y e) se conducen. 5. Un proceso de conformidad con cualquiera indicaciones 1-2, caracterizado porque los dos se secan a un contenido de humedad en el inte ximadamente 12 a aproximadamente 15% en peso rminable por la medición de pérdida de peso a 110 6. Una composición de gránulos fluible, a ersable que tiene un alto contenido de dihi rofeno sódico, caracterizada porque se f , (ii) aproximadamente 2 a 3 partes en peso de c odio anhidro en una base seca, y (iii) aproximad partes en peso de polivinilpirrolidona no retic ase seca. 8. Una composición de gránulos de conformi uiera de las reivindicaciones 6 o 7, carac e el gránulo seco exhibe durante la calorim ido diferencial un incremento de pico de trans en el intervalo de aproximadamente 1 imadamente 102 °C, y en donde el tamaño del pico ico corresponde a la transición de fase de s dos, es al menos aproximadamente 150 joules por g 9. Una composición de gránulos de conformi quiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizad gránulos tienen un contenido de humedad en el i proximadamente 11 a aproximadamente 15% en peso, I tervalo de 1 a 15% en peso en una base seca, y ( a cantidad en el intervalo de 8 a 12% en peso b so total de (i) , (ii) , (iii) y (iv) . 11. Una composición de gránulos húmedos de con la reivindicación 10, caracterizada porque la com orma de componentes que comprenden (i) dihi ofeno sódico en una cantidad de aproximadament en una base seca, (ii) carbonato de sodio anhidr idad de aproximadamente 2 a 3% en peso en una ba ) polivinilpirrolidona no reticulada en una can imadamente 3 a 2 partes en peso en una base seca en una cantidad en el intervalo de aproximadam en peso con base en el peso total de (i) , (ii) , 12. Una formulación de dihidrato de ibuprofen tada para la preparación de formas farmacéuticas • O a aproximadamente 0.5% en peso de dal; • 0 a aproximadamente 10% en peso de almidón; • 0 a aproximadamente 2% en peso de ácido es rato de magnesio, o ambos. 13. Una formulación de conformidad con la reivin caracterizada porque la cantidad de la compos IOS está en el intervalo de aproximadament imadamente 100% en peso, la cantidad de cristalina es 0 a aproximadamente 20% en pes idad de crospovidona o croscarmelosa de sodio imadamente 8% en peso, y la cantidad de sílice a aproximadamente 0.2% en peso. 14. Una formulación de conformidad con la reivin caracterizada porque la cantidad de la compos los está en el intervalo de aproximadament 15. Una forma de dosificación, caracterizada ende una cápsula de cubierta dura que conti sicion de gránulos de conformidad con cualquier indicaciones 6-8. 16. Un método para preparar formas farmacéuticas dihidrato de ibuprofeno sódico, caracterizado rende comprimir en una prensa rotatoria una com gránulos de conformidad con cualquiera indicaciones 6-8.