TR2021022062A2 - Geli̇şti̇ri̇lmi̇ş empagli̇flozi̇n fi̇lm kapli tablet formülasyonlari i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇ - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, etkin madde olarak ağırlıkça % 10-20 oranında, d(90)<20 mikron partikül boyutuna sahip empagliflozin içeren film kaplı tablet formülasyonu olup, özelliği; etkin madde 5 konsantrasyonu % 25-55 aralığında olacak şekilde empagliflozin etkin maddesi ile laktoz monohidratın bir kısmının karıştırılması, etkin madde konsantrasyonu % 20-40 aralığında olacak şekilde toz karışıma laktoz monohidratın bir kısmı, kroskarmeloz sodyum ve hidroksipropil selüloz eklenmesi ve karıştırılması, etkin madde konsantrasyonu % 15-25 aralığında olacak şekilde toz karışıma laktoz monohidratın kalanının eklenmesi ve 10 karıştırılması, etkin madde konsantrasyonu % 10-20 aralığında olacak şekilde toz karışıma mikrokristalin selüloz ve koloidal silika eklenmesi ve karıştırılması, etkin madde konsantrasyonu % 10-20 aralığında olacak şekilde toz karışıma magnezyum stearat eklenmesi ve karıştırılması basamaklarını içeren geometrik seyreltme ile direkt basım üretim yönteminin kullanılması ile karakterize edilmesidir.

Description

TARIFNAME GELISTIRILMIS EMPAGLIFLOZIN FILM KAPLI TABLET FORMÜLASYONLARI IÇIN ÜRETIM YÖNTEMI Teknik Alan Mevcut bulus farmasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve empagliflozin etkin maddesini içeren film kapli tablet üretim yöntemini tarif etmektedir. Önceki Teknik Empagliflozin etkin maddesi ilk olarak Boehringer Ingelheim firmasina ait EP1730131 81 numarali Avrupa patentinde tarifedilmistir. Empagliflozinin kimyasal ismi, (25,3R,4R,SS,6R)- 2-(4-kl0r-3-{4-[(Si-(tetrahidrofuran-S-ilioksiibenzilifenili-6-hidr0ksimetiltetrahidropiran 3,4, -tri0ldür. Empagliflozinin kimyasal yapisi asagida verilmistir.

E mpag l illOZin kimyasal yapisi Empagliflozin, insüline bagimli olmayan diabetes mellitus olarak da bilinen tip 2 diyabetin tedavisinde, yetiskinlerde gliseminin kontrolünü iyilestirmek için kullanilan bir oral antidiyabetiktir. Bir sodyum-glukoz tasiyicisi 2 (SGLTZ) inhibitörüdür. Empagliflozin etkisini böbreklerden glukozun reabsorbsiyonunu bloke ederek gösterir. Tip II diyabetli hastalarda glukoz atilimini arttirir ve kan glukoz konsantrasyonlarinin azalmasini saglamaktadir.

E mpagl ifIOZin, yaklasik %862 oraninda plazma proteinlerine baglanma gösterir.

Empagliflozin beyazdan yesile degisen renkte, higroskopik olmayan, çözünürlügü yüksek, geçirgenligi düsük olan ve metal yüzeylere yapisma özelligi gösteren bir tozdur.

Tip 2 diyabetes mellitus tüm dünyayi etkileyen önemli saglik sorunlarinin basinda gelmektedir.

Empagliflozin, tip 2 diyabetli yetiskinlerde gliseminin kontrolünü iyilestirmek için kullanilir.

Sodyum glukoz kO-transporter 2 (SGLTZ) tasiyicisinin, böbrek tubulus lümeninde süzülen glukozun büyük bölümünün renal emiliminden sorumludur. Empagl Iflozin, SGLT2 tasiyicisini inhibe ederek süzülmüs olan glikozun reabsorbsiyonunu azaltir. Glukoz için renal esigi düsürür ve böylece idrarla glukoz atilimini artirmasina bagli olarak glukoz kontrolünün (gliseminin) iyilesmesini saglar. Böylece tip II diyabetli hastalarda glukoz atilimi artirilir ve kan glukoz konsantrasyonu azalir. Piyasada halihazirda 10 mg ve 25 mg dozlannda film kapli tablet formunda Boehringer lngelheim firmasina ait Jardiance ismi altinda ürünler bulunmaktadir.

Film kapli tablet dozaj formlarinin hazirlanmasinda çesitli yardimci maddeler kullanilmaktadir.

Bu yardiinci maddelerden biri olan dolgu maddeleri veya seyrelticiler tabletin büyüklügünü, agirligini ayarlamak ve üretimi kolaylastirmak için forrnülasyona eklenmektedir. Kullanilan dolgu maddesi ve seyreltici maddelere örnek olarak laktoz, mannitol, sükroz, glikoz, sorbitol, metil selüloz, dekstroz, kalsiyum karbonat, kalsiyum sülfat, toz edilmis selüloz, dibazik kalsiyum fosfat ve mikrokristalin selüloz verilebilir. Tabletlerin dagilmasi, çözünme hizini etkileyen önemli parametrelerden biridir. Bu nedenle, tabletlerin dagilma süresinin gecikmesi çözünme hizinin düsmesine neden olmakta ve istenen terapötik etki saglanamamaktadir.

Tablet formülasyonlarinda kullanilan baglayici maddeler ise, tablet basimi sirasinda partiküllerin birbirine baglanmalarini saglamak için gerekli kohezif özelligi olustururlar.

Yaygin olarak kullanilmakta olan baglayicilar farmasötik olarak kabul edilebilir nisasta, hidroksipropil selüloz, kolloidal silika, Jelatin, sukroz, kopovidon, polivinil pirolidon, povidon, polivinil alkol, kolidon, polietilen glikol, metil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, etil selülozdur. Mevcut bulusta baglayici olarak hidroksipropil selüloz kullanilmistir.

F ormülasyona hidroksipropil selüloz ilavesiyle, en uygun dissolüsyon sonucunu veren tabletler elde edilmistir.

Film kapli tablet dozaj formlarinda kullanilan bir diger yardimci maddeler dagiticilardir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir dagiticilara, kroskarmelloz sodyum, krospovidon, sodyum aljinat, zamk, çapraz bagli polimerler, mikrokristalin selüloz, misir nisastasi, magnezyum aluminyum Silikat ve benzerleri örnek verilebilir. Mevcut bulusta, dagitici madde olarak kroskarmelloz sodyum kullanilmistir.

Bir diger yardimci madde kaydiricilardir. Kaydiricilar lubrikantlar ve glidantlar olmak üzere ikiye ayrilirlar. Glidantlar en basit özellikleriyle toz ya da granül kütlesi içindeki partiküllerin birbirleri üzerinden rahat bir sekilde akmasini saglar. Forrnülasyon içerisinde parçaciklar arasi sürtünmeyi ve kohezyonu azaltarak toz akisini desteklemek için kullanilir. Glidant olarak SI | Ika jel, Eime silika, talk ve magnezyum karbonat, susuz kolloidal silika kullanilmaktadir.

Tabletlerin zimba yüzeylerine yapismasini ve asinmayi önleyen, zimba basincinin tablete esit olarak dagilimini saglayan maddeler ise lubrikant olarak adlandirilir. Lubrikantlar basim esnasinda toz ya da granül partikülleri ile mühre arasindaki sürtünmeyi engelleyip tabletlerin daha kolay bir sekilde mühreden disari çikmasini saglarlar. Lubrikantlar, yüzey alanina, formüle ilave edilme sekli ve sirasina, karistirma süresine bagli olarak etkinlik gösterirler.

Tablet formülasyonlarinda sikça kullanilan lubrikantlar; metal stearatlar, stearik asit, hidrojene bitkisel yaglar, nisasta, hafif sivi parafin, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, sodyum klorür, sodyum ve magnezyum lauril sülfat, polietilen glikol, DL-lösin seklinde siralanabilir.

Mevcut bulusta glidant olarak susuz kolloidal silika kullanilirken lubrikant olarak magnezyum stearat kullanilmistir.

Film kapli tablet dozaj formunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi çesitli faktörlere bagli olarak seçilmektedir. Ilaç endüstrisinde en çok kullanilan üretim yöntemleri; direkt basim, yas granülasyon, kuru granülasyon ve eriyik ekstrüsyonu granülasyonudur. Kuru ve yas granülasyonun amaci karisimin akisini iyilestirmek ve basilabilirligini arttirmaktir. Kuru granülasyonla üretimde, baglayici solüsyon veya granülasyon solüsyonu eklenmeden granülasyon ürettiginden asiri tozlanma sonucunda hava kirliligi olasiligi ve toz ile yüksek düzeyde çapraz bulasma olasiligi vardir. Kuru granülasyonun üretim kapasitesinin düsük olmasi, depo alani gerekliligi ve asiri gürültü olusmasi gibi dezavantajlari da mevcuttur. Yas granülasyon yöntemi ile üretim prosesi ise granüller basilmadan önce mutlaka kurutma basamagi içermelidir. Kurutma islemi ekonomik açidan maliyetli olmakla beraber, kurutma süresi ve kurutma sicakligi bakimindan oldukça zahmetli bir süreçtir. Çok sayida islem basamagi nedeniyle sicaklik ve nemin kontrol edildigi özel bir alana gereksinim duyan yas granülasyon islemi, çok sayida ekipmana da ihtiyaç duymaktadir. Yas granülasyonda kullanilan baglayici madde çözeltisinin viskozitesini, sicakligini, ilave edilme hizini, karistirma süresi ve karistirma hizini içine alan bazi etmenler granülün yapisini ve özelliklerini etkilemektedir. Ürün kalitesini etkileyebilen faktörler ise kurutma süresi ve nem oranidir.

Partikül sekli, partikül büyüklügü ve partikül büyüklügü dagilimi tabletlerin fiziksel stabilite ve gösterdikleri farrnakolojik yanit yönünden birçok özelligini etkileyen, etkin maddelerin fiziksel, kimyasal ve farrnakolojik özelliklerinde etkili olabilen parametrelerdir. Farmasötik tozlarin pek çogu küreselden farkli partikül sekline sahip partiküllerden olusurlar. B ir tozun partikül sekli 0 tozun; akiskanligina ve bu yolla basilabilirligine, çözücü ile etkilesmesine ve sikistirilabilmesine etki edebilmektedir. Partikül büyüklügü, toz kütlesinin akis özellikleri ve tablet basim prosesinde tozlarin veya granüllerin istenilen düzeyde karistirilmasinda etkilidir.

Tablet veya kapsüllerin endüstriyel üretimlerinde kullanilan ekipman agirlik ve/veya hacim esasi baz alinarak gerçeklestirildiginden dolum ve doz homojenitesinin degismesi ürünün istenen spesifikasyonlarda üretilememesine ve tekdüzeliginin bozulmasina neden olmaktadir.

Bu nedenle üretim proseslerinde partiküllerin içerik tekdüzeligi saglanmali ve uygun akis gösterebilmeleri için homojen bir karisim olusturulmalidir. Partikül büyüklügü çok küçüldügünde partiküllerin arasindaki kohezyon kuvveti artar ve topaklanma meydana gelir.

Partikül boyutu çok büyük oldugunda ise homojen yani tektür bir karisim meydana gelmez.

Birbirleriyle karisabilen toz maddelerin karistirilmasi etkin maddenin toz kütlesi içinde homojen dagilimi, basilacak olan her bir tablette esit miktarda etkin madde olmasi için önemlidir. TOZ kümeleri arasinda olusturulan karisimlar Sekil 1, Sekil 2 ve Sekil 3 de gösterilmektedir.

SEkIl 1 1 Iki ayri karismamis toz kümesi Sekil 2 : Ideal olarak karismis bir toz kümesi; Sekil 3 : Rastgele karismis bir toz kümesi Ideal olarak karismis bir toz kümesi; Ideal bir karisimin pratikte elde edilmesi imkansizdir. Rastgele bir karisim ise pratikte elde edilebilecek tektür bir karisimdir. Karisimin elde edilmesinde partiküllerin sekli ve sayisi önemli rol oynar Iki farkli toz kütlesinin en iyi karisim sekli rastgele karisimdir. Rastgele karisimda partikül sayisi az olan toz kütlesinin partikülleri, toz kütlesinin her tarafinda ayni oranda bulunmaz. Dolayisiyla, toz karisimdan alinan örnekler arasinda partikül sayisi bakimindan bir sapma Olur. Bu standart sapma degeri, ideal karisimda elde edilen standart sapma degerinden her zaman küçüktür. Optimum partikül büyüklügünün saptanmasi basarili dozaj sekillerinin hazirlanmasinda önemli sartlardan biridir. Partikül sekillerinin farkli olmasi nedeniyle tozlarin partikül büyüklügü ve dagiliminin hesaplanmasi oldukça zor olmasina ragmen partikül büyüklügü dagiliminin homojen olmasi yani homojen bir karisim olusturulmasinda kullanilan yöntemler vardir. Bu yöntemlerden en iyisi “Geometrik Seyreltme”dir. Geometrik seyreltme miktari en az olan tozun ayni miktardaki ikinci madde ile iyice karistirilmasi esasina dayanmakta ve tozlarin birbirleriyle karismasi ve homojen bir partikül büyüklügü olusturmasi amaciyla yapilmaktadir.

Mevcut bulusun bir unsuru olarak formülasyonun hazirlanmasinda geometrik seyreltme yöntemiyle direkt basim prosesi kullanilmistir. Direkt basim yöntemi, formülasyona giren etkin madde ve yardimci maddelerin karistirilip dogrudan tablet sekline getirilmesi esasina dayanmaktadir. Direkt basim yöntemi, üretim yönteminin basit ve ekonomik olmasindan dolayi en sik tercih edilen tablet üretim yöntemlerinden biridir. Yas granülasyon yönteminde oldugu gibi nemlendirme, isi ve yüksek basinç gibi islemleri gerektirmez.

Teknikte bilinen, etkin madde olarak empagliflozin içeren film kapli tablet forrnülasyonlari asagida verilmistir. Belirtilen patent ve piyasada bulunan ürünler göz önüne alindiginda, daha stabil ve gelistirilmis çözünme hizina sahip film kapli tablet formülasyonlarma ihtiyaç oldugu görülmektedir.

EP2395968 A1 numarali Boehringer Ingelheim firmasina ait patent basvurusunda partikül büyüklügünde kullanilmistir. Patent basvurusunda, dolgu maddesi olarak agirlikça mikrokristalin selüloz, baglayici olarak agirlikça % 1-5 oraninda hidroksipropil selüloz ve dagitici olarak agirlikça % l- 3 oraninda kroskarmelloz sodyum; lubrikant olarak agirlikça % 0.25- 2 araliginda magnezyum Stearat; glidant olarak agirlikça % 0.25 - 2 araliginda kolloidal silika kullanilmis ve üretim yöntemi olarak yas granülasyon yönteminin kullanildigi empagliflozin içeren tablet forrnülasyonlari açiklanmistir.

EP2187879 81 numarali Boehringer Ingelheim firmasina ait patentte empagliflozin ve linagliptin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren kombine formülasyonlar açiklanistir. Söz konusu forrnülasyonlarda empagliflozin 0.5-200 mg arasinda kullanilmaktadir. Toplam tablet agirligi 215 mg olan kombinasyonda, etkin madde olarak empagliflozin ve Iinagliptin etkin maddeleri toplamda 50 mg; laktoz 98 mg, misir nisastasi 50 mg, polivinil pirolin 15 mg ve magnezyum stearat 2 mg kullanilmis ve üretim yöntemi olarak yas granülasyon yönteminin kullanildigi linagliptin ve empagliflozin içeren tablet formülasyonlari açiklanmistir.

EP2395984 B1 numarali Boehringer Ingelheim firmasina ait patentteI 5 mg miktarinda birinci aktif farrnasötik bilesen olarak linagliptin veya hidrat, solvat ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, 10 mg veya 25 mg miktarinda ikinci bir farmasötik bilesen olarak empagliflozin ya da kristal formalari ayrica hidratlarini, solvatlarini ve bunlarin polimorfik formlarini içeren, bir veya daha fazla eksipiyandan olusan kati bir farmasötik dozaj formunu açiklamaktadir. Patentte açiklanan formülasyonda; agirlikça %0.5-20 oraninda empagliflozin ve linagliptin; seyreltici olarak agirlikça %40-88 oraninda mannitol, baglayici olarak agirlikça oraninda misir nisastasi, lubrikant olarak agirlikça %0.l-15 oraninda magnezyum stearat kullanilmistir.

Piyasada hali hazirda bulunan tablet formülasyonlarinin dissolüsyon profilindeki çözünmeyi arttirmak, ayni zamanda basim esnasinda yasanan çekirdek tablet yüzeyinde matlasma ve kopmayi engellemek amaciyla iyilestirilmis formülasyonlara ihtiyaç oldugu görülmektedir.

Mevcut bulusumuzda; uygun yardimci madde oranlarinin seçimi ve geometrik seyreltme yöntemiyle direkt basim prosesinin kullanimi hem ürünün stabilitesini artirrnis hem de gelistirilmis dissolüsyon özelliklerine sahip ürünler elde edilmistir. Çalismalarimiz sonucu, sasirtici bir sekilde; etkin madde olarak agirlikça % 10-20 oraninda, d(90)<20 mikron partikül boyutuna sahip empagliflozin içeren film kapli tablet forrnülasyonu olup, Özelligi; sirasiyla etkin madde konsantrasyonu % 25-55 araliginda olacak sekilde empagliflozin etkin maddesi ile laktoz monohidratin bir kisminin karistirilmasi, etkin madde konsantrasyonu % 20-40 araliginda olacak sekilde toz karisima laktoz monohidratin bir kismi, kroskarmeloz sodyum ve hidroksipropil selüloz eklenmesi ve karistirilmasi, etkin madde konsantrasyonu % 15-25 araliginda olacak sekilde toz karisima laktoz monohidratin kalaninin eklenmesi ve karistirilmasi, etkin madde konsantrasyonu % 10-20 araliginda olacak sekilde toz karisima mikrokristalin selüloz ve koloidal silika eklenmesi ve karistirilmasi, etkin madde konsantrasyonu % 10-20 araliginda olacak sekilde toz karisima magnezyum stearat eklenmesi ve karistirilmasi basamaklarini içeren geometrik seyreltme ile direkt baski üretim yönteminin kullanilmasi ile en iyi dissolüsyon profiline ve en uygun içerik tekdüzeligine sahip formülasyonlar elde edildigi bulunmustur.

Bulusun detayli olarak açiklanmasi Tablo l”de verilen örnekler mevcut bulusu detayli olarak açiklamak üzere verilmistir, ancak bulusun kapsami bu örneklerle sinirli degildir.

Mevcut bulusa uygun empagliflozin 10 mg ve 25 mg film kapli tablet formülasyonlarina ait etkin madde ve yardimci maddelerin miktarlari Tablo 19 de verilmistir. Formülasyonun üretim teknolojisi olarak geometrik seyreltme ve eleme yöntemiyle direkt baski prosesi uygulanmistir.

Tablo 1. Bulusa uygun Empaglitlozin 10 mg ve 25 mg film kapli tablet formülasyonlari Bilesenler Birim Formül (%) Etkin madde Örnek 1 Empagliflozin % 10-20 Yardimci Maddeler Laktoz monohidrat % 50 - 60 Mikrokristalin selüloz % 20 - 30 Kroskarmelloz sodyum % 1-3 Kolloidal silika, susuz % 1-3 Magnezyum stearat % 0.5 - 2 Opadry Sari % 2-5 Saf Su y.m.

Mevcut bulusa uygun film kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; Empagliflozin ve Iaktoz monohidratin bir miktari (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu 25-55 % arasi olacak sekilde) beraber 630 mikron titresimli elekten elenip, 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. 1 numarada elde edilen toz karisimin üzerine, Iaktoz monohidratin bir miktari, kroskarmeloz sodyum ve hidroksipropil selüloz (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu 20-40 % arasi olacak sekilde) beraber 630 mikron titresimli elekten elenip, eklenir ve 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir.

Laktoz monohidratin kalani (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu 15-25 % arasi olacak sekilde) 630 mikron titresimli elekten elenip, 3 numaradaki toz karisim üzerine eklenir ve 15 dk homojen olarak karistirilir. 3 numarada elde edilen toz karisim üzerine mikrokristalin selüloz ve koIOIdaI SIIIka beraber (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu 10-20 % arasi olacak sekilde) 630 mikron titresimli elekten elendikten sonra eklenir ve 15 dakika boyunca homojen bir karisim olana kadar karistirilir.

Son olarak hazirlanan bulkin üzerine 630 mikron titresimli elekten elenen magnezyum stearat (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu 10-20 % arasi olacak sekilde) eklenir ve 3 dakika karistirilir.

Hazirlanan toz karisimi tablet baski makinesinde basilir ve film kaplama makinesinde kaplanir. Örnek 1. de belirtilen yardimci maddeler ayni oranlarda kullanilmistir. Kullanilan üretim yöntemi asagida verilmistir. Üretim Yöntemi; 1- Hammaddeler üretim formülüne uygun olarak tartilir. 2- Empagliflozin, Iaktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, kroskarmeloz sodyum, mikrokristalin selüloz ve koloidal silika beraber 15 dakika boyunca homojen bir karisim olana kadar karistirilir 3- Hazirlanan toz karisim üzerine magnezyum stearat eklenip, 3 dakika boyunca karistirilir. 4- Hazirlanan toz karisimi tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir ve film kaplama makinesinde kaplanir. Örnek 1. de belirtilen yardimci maddeler ayni oranlarda kullanilmistir. Kullanilan üretim yöntemi asagida verilmistir. Üretim Yöntemi; 1- Hammaddeler üretim formülüne uygun olarak tartilir. 2- Empagliflozin, laktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz ve kroskarmeloz sodyum 1250 mikron titresimli elekten beraber elenir, 15 dakika boyunca homojen bir karisim olana kadar karistirilir. 3- 2 numarada hazirlanan toz karisim üzerine mikrokristalin selüloz ve kOIOIdaI Silika beraber 1250 mikron titresimli elekten elenir ve ek len ir. Daha sonra homojen bir karisim olana kadar 15 dakika boyunca karistirilir. 4- Hazirlanan toz karisimi tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir ve film kaplama makinesinde kaplanir. Örnek 1. de belirtilen yardimci maddeler ayni oranlarda kullanilmistir. Kullanilan üretim yöntemi asagida verilmistir. Üretim Yöntemi; Hammaddeler üretim formülüne uygun olarak tartilir. 2- Empagliflozin, hidroksipropil selüloz, kroskarmeloz sodyum, mikrokristalin selüloz ve laktoz monohidratin yarisi 900 mikron titresimli elekten beraber elenir ve 15 dakika boyunca karistirilir. 3- 2 numarada hazirlanan toz karisim üzerine laktoz monohidratin kalan yarisi ve koloidal silika beraber 900 mikron titresimli elekten beraber elenir ve eklenerek 15 dakika boyunca karistirilir. 4- Hazirlanan toz karisimi tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir ve film kaplama makinesinde kaplanir.

Yapilan çalismalar sonucunda em pagliflozin 10 mg ve 25 mg tablet formülasyonlari için, tablet baskiya, film kaplamaya, en iyi dissolüsyon profiline Ve en uygun içerik tekdüzeligine sahip formülasyonlara en uygun üretim yöntemi belirlenmistir. Buna göre tablette meydana gelen matlasma, yapisma ve kopma engellenmis olup uygun içerik tekdüzeligine sahip Örnek 1 üretim yöntemi oldugu göiülmüstür. Tablo 2. ve Tablo 3. de deneme ürünlerine ait içerik tekdüzeligi analiz sonuçlari verilmistir.

Tablo 2. Empagliflozin 10 mg deneme ürünlerine ait içerik tekdüzeligi sonuçlari Dagaâgjigmâreisiin Deneme-1 Deneme-2 Deneme-3 Deneme-4 (Içerik Tekdüzeligi) Tablo 3. Empagiiflozin 25 mg deneme ürünlerine ait içerik tekdüzeligi sonuçlari Dozaj Birimlerinin (IÇZÃESSEÃgîglîlgi) Deneme-1 Deneme-2 Deneme-3 Deneme-4 Avrupa Farmakopesi 2.9.40 numarali Dozaj Birimlerinin Tekdüzeligi isimli monografa göre, Kabul Kriteri (AV %) hesaplanan formülasyonlara ait örneklerin sonuçlari yukarida görülmektedir. Kabul Kriteri tablet, film kapli tablet veya kapsül gibi kati dozaj formlarina uygulanan ve dozaj formunun homojenitesini gösteren bir birimdir. Kabul Kriteri (AV %1 degerinin 0°a yaklastikça varyasyonun yani tekdüzeligin azalmakta ve daha homojen bir dozaj formu elde edilmekte; buna karsin deger, 07dan uzaklastikça varyasyonun yani tekdüzeligin arttigi dozaj formu elde edilmektedir. Buna göre formülasyon örneklerinden alman Empagliflozin 10 mg ve 25 mg derleme ürünlerine ait içerik tekdüzeligi sonuçlari incelendiginde, AV degeri en küçük olan ve partiküllerin boyutlari arasindaki homojeniteyi gösteren Standart Sapma (SD) degerinin de en küçük oldugu analiz sonucunun, Örnek 1 formülasyonuna ait oldugu görülmektedir. Geometrik seyreltme ile direkt basim üretim yönteminin kullanilmasi ile üretilen Örnek 1 ile, en iyi dissolüsyon profiline ve en uygun içerik tekdüzeligine sahip formülasyonlar elde edildigi sonucuna ulasilmistir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Etkin madde olarak agirlikça % 10-20 oraninda, d(90)<20 mikron partikül boyutuna sahip empagliflozin içeren film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi; sirasiyla asagidaki basamaklari içeren geometrik seyreltme ile direkt basim üretim yönteminin kullanilmasi ile karakterize edilmesidir. a. etkin madde konsantrasyonu % 25-55 araliginda olacak sekilde empagliflozin etkin maddesi ile laktoz monohidratin bir kismi karistirilir, b. etkin madde konsantrasyonu % 20-40 araliginda olacak sekilde toz karisima eklenir karistirilir, C. etkin madde konsantrasyonu % 15-25 araliginda olacak sekilde toz karisima laktoz monohidratin kalani eklenir kari stirilir, d. etkin madde konsantrasyonu % 10-20 araliginda olacak sekilde toz karisima mikrokristalin selüloz ve koloidal silika eklenir karistirilir, e. etkin madde konsantrasyonu % 10-20 araliginda olacak sekilde toz karisima magnezyum stearat eklenir karistirilir.