TR2023018145A2 - Geli̇şti̇ri̇lmi̇ş çözünme hizina sahi̇p mi̇kofenolat mofeti̇l fi̇lm kapli tablet formülasyonlari i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇ - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, Mikofenolat mofetil film kaplı tablet formülasyonu olup, özelliği mikofenolat mofetil film kaplı tablet formülasyonu olup, özelliği; etkin madde olarak ağırlıkça % 50 ? 70 5 oranında mikofenolat mofetil, dolgu maddesi olarak ağırlıkça % 20 ? 35 oranında mikrokristalin selüloz, bağlayıcı madde olarak ağırlıkça % 1 ? 15 oranında kollidon K30, dağıtıcı madde olarak ağırlıkça % 1 ? 15 oranında kroskarmelloz sodyum içermesi ve yaş granülasyon üretim yönteminin kullanılması ile karakterize edilmesidir.

Description

TARIFNAME GELISTIRILMIS ÇÖZÜNME HIZINA SAHIP MIKOFENOLAT MOFETIL FILM KAPLI TABLET FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Mevcut bulus farmasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve gelistirilmis çözünme hizina sahip mikofenolat mofetil etkin maddesini içeren film kapli tablet formundaki farmasötik formülasyonlari ve üretim teknolojisini tarif etmektedir. Önceki Teknik Mikofenolat mofetil etkin maddesi ilk olarak EP281713B1 numarali patentte tarif edilmistir. Mikofenolat mofetil molekülünün kimyasal ismi (E)-6-(-4-Hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso- l,3-dihidroizobenzofuran-S-il)-4-metilheks-4-enoik asit-2-morfolinoetilester,dir. Mikofenolat mofetil molekülünün kimyasal yapisi asagida verilmistir. H30 \ o/\/N\/i Mikofenolat mofetil mikofenolik asit (MPA)'nin 2-morfolinoetil esteridir ve mikofenolik asitin bir ön ilacidir. Mikofenolat mofetil, bagisiklik sistemini baskilayan immünosüpresif bir ilaçtir ve doku reddini önlemek için kullanilir. Böbrek transplant reddi profilaksisi, greft-Versus-host hastaligi, kalp transplant reddi profilaksisi onayli endikasyonlaridir. Özellikle organ ve doku transplantasyonunda, kemik iligi, böbrek, karaciger, kalp ve kalp-akciger transplantasyonlarindan sonra graft reddinin önlenmesinde kullanilir. Mikofenolat mofetil lenfosit pürin sentezini inhibe eder. Yaptigi bu inhibisyon inozin monofosfat dehidrogenaZ (IMPDH) enzimini reversibl ve nonkompetitif olarak inhibe etmesine baglidir. IMPDH pürinlerin de n'in guanozin monofosfat (GMP)'ye dönüsümünde hiz kisitlayici basamagi olusturur. GMP lenfosit DNA, RNA, protein ve glikoproteinlerinin sentezinde önemli rolü olan bir ara maddedir. Lenfositler diger hücrelerden farkli olarak, hipoksantin-guaninfosforibozil transferaz (HGPRT) enzimi ile iliskili kurtarma yolagi vasitasiyla yeteri kadar GMP sentezleyemezler. Mikofenolik asitin sentezi için gerekli iki substrat olan guanozin trifosfat (GTP) ve deoksi-GTP miktari azalir. Sonuçta MPA antijenik veya mitojenik stimülasyona cevap olarak ortaya çikan lenfosit proliferasyonunu ve adhezyon moleküllerinin yapimini inhibe eder. Mikofenolat, mikofenolat mofetil (MMF) kapsülleri, tabletleri ve oral süspansiyon ve mikofenolik asit (MPA) gecikmeli salimli tabletler olarak mevcuttur. Piyasada halihazirda 500 mg dozunda film kapli tablet formunda Roche firmasina ait Cellcept ismi altinda ürün bulunmaktadir. Tablet formülasyonlarinda çesitli yardimci maddeler kullanilmaktadir. Dolgu maddeleri istenen akis özelliginin saglanmasi ve düsük dozdaki etkin maddeyi uygun tablet boyutuna ulastirmak amaci ile kullanilir. Yaygin olarak kullanilan dolgu maddeleri; susuz laktoz, laktoz, sorbitol, mannitol, modifiye nisastalar, mikrokristalin selüloz, toz edilmis selüloz, dibazik kalsiyum fosfat, laktoz monohidrat ve kalsiyum karbonattir. Mevcut bulusta dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz kullanilmistir. Yapilan denemelerde, mikrokristalin selüloz kullanimi ile daha kisa dagilma süresine ve gelistirilmis çözünme hizina sahip film kapli tablet formülasyonlari elde edilmistir Tablet formülasyonlarinda kullanilan baglayici maddeler, tablet basimi sirasinda granüllerin birbirine baglanmalarini saglamak için gerekli kohezif özelligi olustururlar. Yaygin olarak kullanilmakta olan baglayicilar farmasötik olarak kabul edilebilir nisasta, hidroksipropil selüloz, kolloidal silika, j elatin, sukroz, kopovidon, polivinil pirolidon, kollidon K30, polivinil alkol, polietilen glikol, metil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz arasindan seçilmektedir. Mevcut bulusa konu formülasyonda baglayici madde olarak kollidon K30 kullanilmistir. Tablet dozaj formlarinda kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir dagiticilar, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, sodyum alj inat, zamk, çapraz bagli polimerler, mikrokristalin selüloz, misir nisastasi, magnezyum aluminyum silikat ve benzerleri arasindan seçilmektedir. Mevcut bulusta, kroskarmeloz sodyum dagitici olarak yer almaktadir. Kaydiricilar olarak lubrikantlar tabletlerin zimba yüzeylerine yapismasini ve asinmayi önleyen, zimba basincinin tablete esit olarak dagilimini saglayan maddelerdir. Lubrikantlar basim esnasinda toz ya da granül partikülleri ile mühre arasindaki sürtünmeyi engelleyip tabletlerin daha kolay bir sekilde mühreden disari çikmasini saglarlar. Lubrikantlar, yüzey alanina, formüle ilave edilme sekli, ilave edilme sirasina ve karistirma süresine bagli olarak etkinlik gösterirler. Tablet formülasyonlarinda sikça kullanilan lubrikantlar; metal stearatlar (Ca-, Mg- sodyum benzoat, sodyum klorür, sodyum ve magnezyum lauril sülfat, polietilen glikol, DL- lösin seklinde siralanabilir. Mevcut bulusta yapilan denemeler sonucunda lubrikant olarak magnezyum stearat en uyumlu lubrikant olarak belirlenmistir. Böylelikle, üretim esnasinda karsilasilan önemli bir problem olan aktif madde partiküllerinin birbirine yapismasi gibi sorunlarin yasanmadigi gelistirilmis çözünme hizina sahip tablet formülasyonlari elde edilmistir. Film kapli tablet dozaj formunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi çesitli faktörlere bagli olarak seçilmektedir. Ilaç endüstrisinde en çok kullanilan üretim yöntemleri; direkt baski, yas granülasyon, kuru granülasyon ve eriyik ekstrüsyonu granülasyonudur. Direkt baski yönteminde karsilasilan en önemli proplem içerik homojenligi ve tabletlerin basilabilirligidir. Kuru ve yas granülasyonun amaci karisimin akisini iyilestirmek veya basilabilirligini arttirmaktir. Kuru granülasyonla üretimde, baglayici solüsyon veya granülasyon solüsyonu eklenmeden granülasyon ürettiginden asiri tozlanma sonucunda hava kirliligi olasiligi ve toz ile yüksek düzeyde çapraz bulasma olasiligi vardir. Kuru granülasyonun üretim kapasitesinin düsük olmasi, depo alani gerekliligi ve asiri gürültü olusmasi gibi dezavantajlari da mevcuttur. Bir diger sinirlayici faktör ise, içerik tekdüzeligidir; içerik tekdüzeligi olmasa dahi homojen olmayan bilesimler her bir dozaj formunda farkli miktarda etkin madde bulunmasiyla sonuçlanabilmektedir. Eriyik ekstrüsyonu granülasyonu yöntemi de üretim prosesi açisindan fazla basamak içermektedir ve yüksek maliyetlidir. Yas granülasyon yönteminde, yüksek hizli akiskan yatak granülasyon, püskürterek kurutma ve ekstrüsyon pelletleme yöntemleri kullanilmaktadir. Yas granülasyonda, etken madde ve baglayici madde (solüsyon) belirli sürede karistirilir, yas olarak elenir ve akiskan yatakli kurutucuda kurutulur. Kurutulan bu karisim diger dolgu maddeleri ile birlikte belirli bir homojenlige gelinceye kadar karistirilir. Karisimin son 3-5 dakikasinda kaydirici eklenir. Elde edilen final karisimdan örnekler alinir ve tablet basimi asamasina geçilir. Tablet basimi için ön hazirlik asamasinda yapilan granüller, toz partiküllerin çesitli baglayici solüsyonlar ile birbirlerine yapisarak büyümesi ile olusur. Toz karisimini granül hâle getirmenin çesitli amaçlari vardir. Bunlardan bazilari; toz karisimini serbest akabilir hâle getirmek ve basilabilme özelligini arttirmak, homojen bir karisim olusturmak ve birim doz dogrulugunu saglamak, etken maddenin salim hizini kontrol edebilmek, tozlanmanin önüne geçmek ve tozlara istenmeyen yabanci ve kirletici maddelerin bulasmasini önlemektir. Mevcut bulusun bir unsuru olarak formülasyon yas granülasyon yöntemi ile hazirlanmistir. Yas granülasyon yöntemi, tablet basiminda tozlarin koheziIligi ve basilabilirlik özelliklerini iyilestirerek, basim için uygun akis ve kohezyona sahip granüller haline getirmek için öncelikli olarak tercih edilen üretim yöntemidir. Yas granülasyon yöntemi ile tabletleme islemi sirasinda bilesenlerin segregasyonu önlenmekte ve uygun çözücü ve baglayici seçimi ile etkin maddenin çözünme hizi optimum oranda tutulabilmektedir. Bu baglamda yas granülasyon yöntemi kullanilarak hazirlanan mevcut bulusumuzda film kaplama islemi yapilmasiyla ürünün stabilitesi arttirilmistir. Yas granülasyon üretim yöntemiyle hazirlanan formülasyonlar ile, stabilite testlerinde daha iyi dagilma zamani ve dissolüsyon profilleri gösteren gelistirilmis çözünme hizina sahip mikofenolat mofetil film kapli tablet formülasyonlari elde edilmistir. Teknikte bilinen, etkin madde olarak mikofenolat mofetil içeren film kapli tablet formülasyonlari asagida verilmistir. Belirtilen patentler ve piyasada bulunun ürünler göz önüne alindiginda, gelistirilmis çözünme hizina sahip film kapli tablet formülasyonlarina ihtiyaç oldugu görülmektedir. EP1592401 Bl numarali Novartis firmasina ait Avrupa patentinde mikofenolat sodyum tuzunun ignemsi kristal özelliginin modifiye edilmesi ile kristalize mikofenolat sodyum etkin maddesini içermektedir. Söz konusu kristalli mikofenolat sodyum maddesi bir metanol/su çözücü sistemi içinde 9822 ile 90: 10 arasinda degisen bir oranda süspanse edilmektedir. Tablet içeriginde susuz laktoz, krospovidon, povidon K30, misir nisastasi, koloidal silikon dioksit ve magnezyum stearat bulunmakta olup enterik kaplamasinda hipromelloz ftalat HP50 kullanilmis ve farmasötik formülasyonlarin üretiminde yas granülasyon üretim teknigi kullanilmistir. EPl438040 B2 numarali Novartis firmasina ait Avrupa patentinde mikofenolik asit veya mikofenolat tuzu içeren ve geciktirilmis salim yapabilen enterik kapli farmasötik formülasyonlar açiklanmistir. Sprey granülasyon veya yüksek parçalayicili karistirma yöntemleri gibi yas granülasyon teknigi, eriyik granülasyon teknigi veya silindir sikistirma yöntemleri gibi kuru granülasyon teknigi ile üretilebilen enterik kapli tablet formülasyonlarinda mikofenolik asit veya mikofenolat sodyum tuzu, etkin madde olarak agirlik/agirlikça %20-80 oranlarinda kullanilmis ve susuz laktoz, krospovidon, povidon K30, misir nisastasi, kolloidal silikon dioksit yardimci maddeleri formülasyonlara eklenmistir. EPl22l316 Al numarali Novartis firmasina ait Avrupa patentinde mikofenolat tuzunu içeren kapsül farmasötik dozaj formundaki formülasyonlar açiklanmistir. Patentte bagirsakta mikofenolat salmak üzere hazirlanan enterik kapli farmasötik dozaj formunda kapsül formülasyonlari anlatilmaktadir. Kapsül içeriginde mikofenolat sodyum tuzu, laktoz, aerosil, magnezyum stearat bulunmaktadir. Kapsül enterik kaplama çözeltisi içerisinde hidroksipropil metil selüloz ftalat, triasetin içerisinde 921 oraninda kullanilarak etanol ve asetonda çözündürülmüstür. Enterik kapli kapsül formülasyonlarinin özellikle dogal veya transgenik organ, doku veya hücresel allogreft veya ksenograft transplant reddinin önlenmesi veya tedavisi için immünosupresyon ajan olarak kullanimi; bagisiklik aracili ve/veya enIlamatuar hastaliklarin tedavisi veya önlenmesi amaciyla kullanimi açiklanmistir. GBl203328A numarali Imperial Chemical Industries firmasina ait Ingiltere patentinde mikofenolik asidin disodyum tuzu, 6-merkaptopürin, farmasötik açidan kabul edilebilir inert ve toksik olmayan bir tasiyici ve bir seyreltici madde içeren oral uygulanabilen farmasötik dozaj formlarina ait formülasyonlar açiklanmistir. 220 g mikofenolik asidin disodyum tuzu, 30 g 6- merkaptopürin, 30 g kalsiyum fosfat, 30 g misir nisastasi kullanilan formülasyonlar, antineoplastik ve immünosüpresan aktivite göstermektedir. Verilen örnekler dikkate alindiginda mikofenolat mofetil etkin maddesi içeren formülasyonlarin üretimi için çesitli yöntemler belirtilmistir. Belirtilen patentler ve piyasada bulunun ürünler göz önüne alindiginda, gelistirilmis çözünme hizina sahip film kapli tablet formülasyonlarina ihtiyaç oldugu görülmektedir. Direkt salimli tablet formülasyonlarinin en eski ve en sik kullanilan ilaç salim mekanizmasi oldugu bilinmekle beraber, hasta uyuncu açisindan da en etkili ilaç salimi oldugu bilinmektedir. Bu nedenle mevcut bulusta, direkt salim etkili tablet formülasyonlari yas granülasyon yöntemi ile üretilmistir. Piyasada hali hazirda bulunan tablet formülasyonlarinin dissolüsyon profilindeki çözünmeyi arttirmak, ayni zamanda baski esnasinda yasanan çekirdek tablet yüzeyinde matlasma ve kopmayi engellemek amaciyla önceki teknikte bilinen formülasyonlar yerine yenilikçi formülasyonlara ihtiyaç duyulmustur. Bu baglamda yas granülasyon yöntemi kullanilarak hazirlanan mevcut bulusumuzda film kaplama islemi yapilmasiyla dissolüsyon profili düzeltilmis formülasyonlar elde edildigi görülmüstür. Çalismalarimiz sonucu, sasirtici bir sekilde, yas granülasyon yöntemiyle hazirlanan ve etkin madde olarak agirlikça % 50 - 70 oraninda mikofenolat mofetil, dolgu maddesi olarak agirlikça kollidon K30, dagitici madde olarak agirlikça % 1 - 15 oraninda kroskarmelloz sodyum içeren formülasyonlar ile en uygun dissolüsyon profiline sahip mikofenolat mofetil film kapli tablet ürünlerinin elde edildigi bulunmustur. Bulusun detayli olarak açiklanmasi Mevcut bulus, mikofenolat mofetil film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi mikofenolat mofetil film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi; etkin madde olarak agirlikça % 50 - 70 oraninda mikofenolat mofetil, dolgu maddesi olarak agirlikça % 20 - 35 oraninda mikrokristalin selüloz, baglayici madde olarak agirlikça % 1 - 15 oraninda kollidon K30, dagitici madde olarak agirlikça % 1 - 15 oraninda kroskarmelloz sodyum içermesi ve yas granülasyon üretim yönteminin kullanilmasi ile karakterize edilmesidir. Asagida verilen örnekler mevcut bulusu detayli olarak açiklamak üzere verilmistir, ancak bulusun kapsami bu örneklerle sinirli degildir. Mevcut bulusa uygun mikofenolat mofetil film kapli tablet formülasyonuna ait etkin madde ve yardimci maddelerin miktarlari Tablo 1, de verilmistir. Formülasyonun üretim yöntemi olarak yas granülasyon yöntemi uygulanmistir. Tablo 1. Bulusa uygun mikofenolat mofetil 500 mg film kapli tablet formülasyonlari Bilesenler Birim formül (%) Etkin madde Örnek 1 Mikofenolat mofetil % 50-70 Yardimci maddeler Kollidon K30 % 1-15 Kroskarmeloz sodyum % 1-15 Etanol y.m. Magnezyum stearat % 0.5-2.5 Opadry Pembe % 2-5 Saf Su y.m. Mevcut bulusa uygun film kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; l. Mikofenolat mofetil, kroskarmelloz sodyum ve kollidon K30 homojen olarak karistirilir 2. Karistirilan toz üzerine etanol eklenerek yas granülasyon islemi uygulanir. 3. Elde edilen yas granüller 2,5 mm elekten elenerek kurutulur. 4. Kuruyan granüller üzerine 0,6 mm elekten elenen kroskarmelloz sodyum ve mikrokristalin selüloz eklenir ve homojen karisim saglanir. . Karisim üzerine 0,6 mm elekten elenen magnezyum stearat eklenir ve homojen karisim saglanir. 6. Hazirlanan toz karisim tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir ve kaplanir. Örnek 1. de belirtilen yardimci maddeler ayni oranlarda kullanilmistir. Örnek l,den farkli olarak Örnek 2 formülasyonlarinda kuru granülasyon üretim yöntemi kullanilmistir. Üretim yöntemi asagida verilmistir. Üretim Yöntemi; l. Mikofenolat mofetil, kroskarmelloz sodyum, kollidon K30 ve mikrokristalin selüloz homojen olarak karistirilir. 2. Karisim üzerine magnezyum stearatin l/2,si eklenir ve homojen olarak karistirilir. 3. Elde edilen karisim spesifikasonlara uygun olarak basilir. 4. Basilan tabletler 1,2 mm elekten elenerek toz haline getirilir ve üzerine magnezyum stearat,in kalan l/2,si eklenerek homojen karismasi saglanir. . Hazirlanan toz karisimi tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir ve kaplanir. Örnek 1,den farkli olarak Örnek 3 formülasyonlarinda dolgu maddesi, baglayici ve dagitici miktarlari farkli yüzde araliklarinda kullanilmistir. Dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz olarak kroskarmelloz sodyum % 5 - 15 oranlarinda gelistirilen Örnek 3 formülasyonlarinda, üretim yöntemi olarak kuru granülasyon üretim yöntemi kullanilmistir. Tablo 2.,de dolgu maddesi, dagitici ve baglayici miktarlari Örnek 1.,den farkli olarak kullanilan mikofenolat mofetil 500 mg film kapli tablet formülasyonlari verilmistir. Tablo 2. Dolgu, dagitici ve baglayici miktarlari Örnek 1.,den farkli olarak kullanilan Mikofenolat mofetil 500 mg film kapli tablet formülasyonu Bilesenler Birim formül (%) Etkin madde Örnek 3 Mikofenolat mofetil % 50-70 Yardimci maddeler Kollidon K30 % 10-20 Kroskarmeloz sodyum % 5-15 Etanol y.m. Magnezyum stearat % 0.5-2.5 Opadry Pembe % 2-5 Saf Su y.m. Örnek 3 ,e ait Mikofenolat mofetil 5 00 mg film kapli tablet formülasyonlarinin hazirlanmasinda kullanilan kuru granülasyon üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; Üretim Yöntemi; 1. Mikofenolat mofetil, kroskarmelloz sodyum, kollidon K30 ve mikrokristalin selüloz homojen olarak karistirilir. 2. Karisim üzerine magnezyum stearatin l/2,si eklenir ve homojen olarak karistirilir. 3. Elde edilen karisim spesifikasonlara uygun olarak basilir. 7. Basilan tabletler 1,2 mm elekten elenerek toz haline getirilir ve üzerine magnezyum stearat,in kalan l/2,si eklenerek homojen karismasi saglanir. 8. Hazirlanan toz karisimi tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir ve kaplanir. Örnek 1,den farkli olarak formülasyonda dolgu maddesi, baglayici ve dagitici miktarlari farkli yüzde oranlarinda kullanilmistir. Dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz %35-50 oranlarinda, baglayici madde olarak povidon % 10 - 20 oranlarinda, dagitici madde olarak kroskarmelloz sodyum % 5 - 15 oranlarinda gelistirilen Örnek 4 formülasyonlarinda, yas granülasyon üretim yöntemi kullanilmistir. Tablo 3.,de dolgu maddesi, baglayici ve dagitici miktarlari Örnek 1.,den farkli olarak kullanilan mikofenolat mofetil 500 mg film kapli tablet formülasyonlari verilmistir. Tablo 3. Dolgu maddesi, baglayici ve dagitici miktarlari Örnek 1.,den farkli olarak kullanilan mikofenolat mofetil 500 mg film kapli tablet formülasyonu Bilesenler Birim formül (%) Etkin madde Örnek 4 Mikofenolat mofetil % 50-70 Yardimci maddeler Kollidon K30 % 10-20 Kroskarmeloz sodyum % 5-15 Etanol y.m. Magnezyum stearat % 0.5-2.5 Opadry Pembe % 2-5 Saf Su y.m. Örnek 4,e ait film kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; Üretim Yöntemi; 1. Mikofenolat mofetil, kroskarmelloz sodyum ve kollidon K30 homojen olarak karistirilir 2. Karistirilan toz üzerine etanol eklenerek yas granülasyon islemi uygulanir. 3. Elde edilen yas granüller 2,5 mm elekten elenerek kurutulur. 4. Kuruyan granüller üzerine 0,6 mm elekten elenen kroskarmelloz sodyum ve mikrokristalin selüloz eklenir ve homojen karisim saglanir. . Karisim üzerine 0,6 mm elekten elenen magnezyum stearat eklenir ve homojen karisim saglanir. 6. Hazirlanan toz karisim tablet baski makinesinde spesifikasyonlara uygun olarak basilir ve kaplanir. Yapilan çalismalar sonucunda mikofenolat mofetil 500 mg film kapli tablet formülasyonlari için, tablet baskiya, film kaplamaya, en iyi dissolüsyon profiline ve en uygun içerik tekdüzeligine sahip formülasyonlara en uygun üretim yöntemi belirlenmistir. Buna göre tablette meydana gelen matlasma, yapisma ve kopma engellenmis olup en iyi dissolüsyon profiline sahip Örnek 1 formülasyonlari oldugu görülmüstür. Tablo 4,de deneme ürünlerine ait dissolüsyon analiz sonuçlari verilmistir. Tablo 4: Mikofenolat mofetil 500 mg film kapli tablet formülasyonu örnekleri için dissolüsyon sonuçlari Mikofenolat mofetil .. Dissolüsyon % ornekler 0,1 N HCI, 900 RPM, 100 ml, pedal *Avrupa Farmakopesinde dissolüsyon spesifikasyonu "5 dakika sonunda etiket degerinin en az % ", Dissolüsyon analiz sonuçlari incelendiginde; en uygun dissolüsyon sonucunu veren formülasyonlarin Örnek 1 formülasyonlari oldugu görülmektedir. Örnek 1 dissolüsyon analiz sonuçlarinin, tüm dakikalar için referans ürün dissolüsyon analiz sonuçlari ile uyumlu oldugu ve Avrupa Farmakopesi Dissolüsyon Spesifikasyonu gerekliliklerini sagladigi görülmüstür. Örnek 2 formülasyonlarinda kuru granülasyon üretim yönteminin kullanilmasi sonu elde edilen dissolüsyon analiz sonuçlari, tüm dakikalar için referans ürün dissolüsyon analiz sonuçlari ile10 uyumlu sonuçlar vermedigi görülmüstür. 15 .dakika istenen etiket degerinin en az %80ainin çözünmesi gerekliligi sartini tasimasina ragmen 5. dakika spesifikasyonlari istenen çözünme gerekliligini saglamamistir. Örnek 3 formülasyonlarinda Örnek l,den farkli olarak hem kuru granülasyon üretim yöntemi kullanilmis hem de formülasyondaki yardimci maddeler farkli oranlarda kullanilmistir. Örnek 3 formülasyonlarinda kullanilan baglayici oraninin artmasi ile dissolüsyon analiz sonuçlarinda istenen dissolüsyon spesifikasyonlari gözlenmemistir. Baglayici madde miktarinin artirilmasi ile kollidon K30 maddesi granülü baglayarak etkin maddenin çözünmesini ve dissolüsyonunu geciktirmistir, bu nedenle uygun dissolüsyon sonuçlarina ulasilmamistir. Örnek 4 formülasyonlarinda ise, Örnek 1 formülasyonlarindan farkli olarak yardimci madde oranlari farkli miktarlarda kullanilmistir. Örnek 4 formülasyonlarinda kullanilan dolgu maddesi, dagitici ve baglayici madde miktarlarinin kullanim miktarlarinin farkli oranlarda degismesi ile etkin madde ve yardimci maddeler arasindaki etkilesimin zayif kaldigi ve bu nedenle 5 .dakika için istenen dissolüsyon analiz sonucu saglanabilirken, 15.dakikada istenen dissolüsyon analiz sonuçlarina ulasilamadigi görülmüstür. Bu sonuçlara göre, Örnek l,de formülasyona ait etkin madde ve yardimci maddeler dikkate alindiginda; mikofenolat mofetil, dagitici madde olarak kroskarmeloz sodyum, baglayici madde olarak kollidon K30, dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve lubrikant olarak magnezyum stearatin karistirilmasi ve yas granülasyon üretim yöntemi ile elde edilen ürünlerin dissolüsyon analiz sonuçlarina göre gelistirilmis çözünme hizina sahip formülasyonlar oldugu görülmektedir. TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.STEMLER2.l. 3.Mikofenolat mofetil film kapli tablet formülasyonu olup, özelligi;4.a) etkin madde olarak agirlikça % 50 - 70 oraninda mikofenolat mofetil, TR TR TR TR TR