RU2821950C2 - Новая композиция лапатиниба в виде твердой лекарственной формы для перорального применения и способ ее изготовления - Google Patents
Новая композиция лапатиниба в виде твердой лекарственной формы для перорального применения и способ ее изготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2821950C2 RU2821950C2 RU2021108667A RU2021108667A RU2821950C2 RU 2821950 C2 RU2821950 C2 RU 2821950C2 RU 2021108667 A RU2021108667 A RU 2021108667A RU 2021108667 A RU2021108667 A RU 2021108667A RU 2821950 C2 RU2821950 C2 RU 2821950C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lapatinib
- composition
- tablet
- dosage form
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 117
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 104
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 34
- -1 acetate-polyethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 26
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 5
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 75
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 51
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 21
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 17
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 17
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 10
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229940012683 lapatinib 250 mg Drugs 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229940051147 fd&c yellow no. 6 Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- RLPIHWNHNYWVFO-UHFFFAOYSA-N n-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-[5-[(2-ethylsulfonylethylamino)methyl]furan-2-yl]quinazolin-4-amine Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)CC)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 RLPIHWNHNYWVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к композиции лапатиниба в виде пероральной твердой лекарственной формы. Фармацевтическая композиция лапатиниба в виде пероральной твердой лекарственной формы, которая включает лапатиниб или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из разбавителей/наполнителей, которые представляют собой моногидрат лактозы, маннит, графт-сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля Soluplus®, лактозу Flowlac® 100, Pharmaburst® 500, дикальций фосфат, гидроксилпропилметилцеллюлозу, разрыхлителя, представляющего собой натрий кроскармелозу, связующего, представляющего собой повидон К30, смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, покрывающих агентов, но не ограничиваясь этим, при этом в композиции отсутствуют эксципиенты, включающие микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмалгликолят, где композиция включает: 25-50% мас./мас. лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, 35-50% мас./мас. разбавителя/наполнителя, 2-10% мас./мас. связующего, 2-10% мас./мас. разрыхлителя, 0,25-1,5% мас./мас. смазывающего вещества, 2-4% мас./мас. покрытия, очищенной воды сколько потребуется. Вышеописанная композиция демонстрирует желаемый профиль растворения и более высокую стабильность при минимальном использовании эксципиентов, а также имеет меньше побочных эффектов. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл., 9 пр.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли в виде пероральной твердой лекарственной формы, предпочтительно в таблетированной лекарственной форме. Кроме того, настоящее изобретение раскрывает способ ее получения. Настоящее изобретение обеспечивает экономичную и усовершенствованную лекарственную форму по сравнению с существующей лекарственной формой.
Предпосылки создания изобретения
Лапатиниб представляет собой небольшую молекулу двойного ингибитора тирозинкиназы, которая прерывает пути HER2/neu и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Это перорально активное лекарственное средство для лечения рака молочной железы, которое используют для лечения пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых опухоли сверхэкспрессируют HER2 (ErbB2).
Он представлен в виде моногидрата дитозилатной соли с химическим названием N-{3-хлор-4-[(3-фторфенил)метокси]фенил}-6-(5-{[(2-этансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил)хиназолин-4-амин и молекулярной формулой C29H26ClFN4O4S(C7H8O3S)2 H2O и молекулярной массой 943,5.
Структурно лапатиниба дитозилата моногидрат представлен ниже:
ЛАПАТИНИБ
Лапатиниб раскрыт в патенте США № WO1999035146 и продается под торговым названием TYKERB® (от Glaxo Smith Kline), который представляет собой таблетку для перорального введения оранжевого цвета, овальной двояковыпуклой формы, покрытую пленочной оболочкой, массой 250 мг. Каждая 250-мг таблетка TYKERB® содержит лапатиниба дитозилата моногидрат или 250 мг свободного основания лапатиниба, а также неактивные ингредиенты, такие как стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, натрия крахмалгликолят, и для покрытия оранжевой пленкой FD&C желтый № 6/алюминиевый лак желтый “солнечный закат” FCF, гипромеллозу, макрогол/PEG 400, полисорбат 80 и диоксид титана.
Рекомендуемая доза TYKERB® при распространенном или метастатическом раке молочной железы составляет 1250 мг (5 таблеток) для перорального приема один раз в день в дни 1-21 непрерывно в комбинации с капецитабином 2000 мг/м2/день (принимаемым перорально в 2 дозах с интервалом примерно 12 часов) в дни 1-14 в повторяющемся 21-дневном цикле.
Рак молочной железы является самой распространенной формой рака у женщин во всем мире и второй по значимости причиной смерти от рака американских женщин. Хотя лечение при помощи химиотерапии, эндокринной терапии и таргетной терапии значительно улучшило результаты для женщин с ранней стадией заболевания, общая выживаемость женщин с метастатическим заболеванием остается низкой: пятилетняя выживаемость составляет всего 15%, что подчеркивает необходимость новых терапевтических стратегий.
Публикация РСТ № WO2010023187 раскрывает фармацевтическую композицию с высоким процентным содержанием лапатиниба в качестве активного фармацевтического ингредиента, присутствующего в количестве более 60% по массе от общей массы композиции.
WO2014128107 приводит пример фармацевтической композиции, включающей лапатиниб в качестве активного ингредиента вместе с одним связующим, одним разрыхлителем, одним смазывающим веществом и одним наполнителем, при этом наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 30% по массе в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
WO 2010/023188 раскрывает фармацевтические композиции, включающие лапатиниб или его фармацевтически приемлемую сольгде стандартная доза композиции содержит от 1200 до 1300 мг активного фармацевтического ингредиента в пересчете на свободное основание.
WO2007143483 раскрывает способ лечения рака путем введения комбинации пиримидиновых производных и хиназолиновых производных, более конкретно комбинации пазопаниба и лапатиниба для лечения рака.
Заявка на патент Индии 970/MUM/2014 заявляет фармацевтическую композицию, включающую лапатиниб и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, где композиция включает наноразмерный лапатиниб, имеющий средний размер частиц меньше чем около 2000 нм.
В композициях лапатиниба, доступных в настоящее время на рынке, в качестве эксципиентов обычно используют микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Микрокристаллическая целлюлоза является широко используемым эксципиентом и используется во многих композициях пилюль и таблеток. Однако у микрокристаллической целлюлозы есть определенные недостатки и побочные эффекты.
Следует отметить, что маннит является инертным эксципиентом и легко растворимым в воде эксципиентом. Производные целлюлозы, при использовании в качестве основного компонента в композиции, имеют тенденцию к набуханию и приводят к большим вариациям, когда продукты подвергают исследованиям растворимости или pK. Являясь водорастворимым эксципиентом, маннит не препятствует абсорбции продукта и, следовательно, снижает потерю лекарственного средства. Маннит также обеспечивает довольно хорошую прессуемость и придает адекватную плотность композиции, тем самым делая процесс формулирования более надежным и выгодным, и, что важно, масштабируемость становится довольно плавной. Следовательно, маннит имеет определенное преимущество перед производными целлюлозы. Согласно сообщениям, производные целлюлозы во многих случаях имеют более вариабельные параметры обработки и создают проблемы в процессе коммерческого производства. Степень использования таких эксципиентов становится ограничивающим фактором, и, следовательно, эксципиенты, такие как маннит, обладают бóльшими преимуществами.
Натрий крахмалгликолят также, как и большинство других эксципиентов и сыпучих добавок, вреден для здоровья в высоких дозах. Было обнаружено, что натрий крахмалгликолят увеличивает время распада при использовании в высоких концентрациях. Кроме того, обнаружено, что в зависимости от источника он может оказывать неблагоприятное воздействие на определенных лиц. Люди с аллергией на кукурузу или с глютеновой болезнью могут испытывать побочные эффекты.
Для преодоления таких случаев настоящее изобретение раскрывает новую фармацевтическую композицию лапатиниба, которая исключает эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза и натрий крахмалгликолят. Следовательно, она является технически усовершенствованной и улучшенной по сравнению с существующим уровнем техники.
Цель изобретения
Основная цель настоящего изобретения состоит в обеспечении новой фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли для твердой лекарственной формы для перорального применения.
Другая цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли для твердой лекарственной формы для перорального применения, предпочтительно таблетированной лекарственной формы.
Другая цель настоящего изобретения состоит в обеспечении экономичной и усовершенствованной лекарственной формы по сравнению с существующей лекарственной формой и с меньшими побочными эффектами.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли без использования микрокристаллической целлюлозы и натрия крахмалгликолята.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции лапатиниба в качестве активного ингредиента, в которой лапатиниб находится в форме микрочастиц и имеет распределение частиц по размерам D90 в диапазоне от 5 до 50 мкм, предпочтительно 5-20 мкм и более предпочтительно 5-15 мкм.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, имеющей превосходный профиль растворения и более высокую стабильность, при минимальном использовании эксципиентов.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении нового способа получения фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли в виде пероральной твердой лекарственной формы.
Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции, включающей лапатиниб, для применения в лечении распространенного или метастатического рака молочной железы.
Другая цель настоящего изобретения состоит в обеспечении способа получения фармацевтической композиции, включающей лапатиниба дитозилат и гидроксилпропилметилцеллюлозу (подходящую для экструзии горячего расплава) и другие подходящие эксципиенты, которую затем инкапсулировали с получением лекарственной формы в виде твердых желатиновых капсул, в которой лапатиниб растворяется быстрее в рекомендуемых средах растворения.
Другой целью настоящего изобретения является улучшение растворимости лапатиниба путем образования комплекса с циклодекстрином и его различными модифицированными производными. Полученный комплекс включения смешивали с другими подходящими эксципиентами и инкапсулировали или прессовали с образованием таблеток лапатиниба 250 мг/500 мг таблетка.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение раскрывает новую фармацевтическую композицию лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно твердую лекарственную форму для перорального применения в виде таблетки с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и способ ее получения. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает лапатиниба дитозилата моногидрат с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из группы, включающей по меньшей мере один разбавитель, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере одно связующее, по меньшей мере одно смазывающее вещество, при этом композиция не содержит микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмалгликолят. В настоящем изобретении лапатиниб дитозилат находится в форме микрочастиц и имеет распределение частиц по размерам D90 в диапазоне от 5 до 50 мкм, предпочтительно 5-20 мкм и более предпочтительно 5-15 мкм, и размер частиц строго контролируется, что увеличивает растворение лекарственного средства в лекарственном продукте.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой экономичную и усовершенствованную лекарственную форму по сравнению с существующей лекарственной формой, с меньшими побочными эффектами и экономной по времени, особенно для крупномасштабного производства, в результате чего фармацевтическая композиция демонстрирует желаемый профиль растворения и более высокую стабильность при минимальном использовании эксципиентов.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1: иллюстрирует кривую распределения частиц по размерам микрочастиц лапатиниба дитозилата моногидрата по настоящему изобретению.
Подробное описание изоберения
Сущность изобретения четко описана в описании. Изобретение имеет различные компоненты, и они четко описаны на следующих страницах полного описания. Настоящее изобретение далее будет раскрыто путем описания некоторых предпочтительных и необязательных вариантов осуществления, чтобы облегчить понимание его различных аспектов.
Настоящее изобретение раскрывает новую фармацевтическую композицию лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно твердую лекарственную форму для перорального применения в виде таблетки. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает лапатиниб, предпочтительно дитозилат моногидрат, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из группы, включающей по меньшей мере один разбавитель, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере одно связующее, по меньшей мере одно смазывающее вещество, при этом композиция не содержит микрокристаллическую целлюлозу и натрия крахмалгликолят.
В соответствии с настоящим изобретением новая фармацевтическая композиция включает лапатиниб в качестве активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, включая разбавители/наполнители, разрыхлители, связующие, смазывающие вещества, но не ограничивается этим.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение включает лапатиниба дитозилата моногидрат в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из лактозы, маннита, Soluplus® (графт-сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля), повидона, натрий кроскармеллозы, стеарата магния.
Общая композиция для 250 мг таблетки лапатиниба по настоящему изобретению представлена ниже:
Серийный № | Ингредиенты для твердой лекарственной формы лапатиниба для перорального введения | Диапазон (% масс./масс.) |
1. | Активный ингредиент | 25-50% |
2. | Разбавитель /наполнитель | 35-50% |
3. | Связующее | 2-10% |
4. | Разрыхлитель | 2-10% |
5. | Смазывающее вещество | 0,25-1,5% |
6. | Покрытие | 2-4% |
7. | Очищенная вода | сколько потребуется |
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает лапатиниб в качестве активного ингредиента в лекарственной форме в диапазоне от 25% до 50% мас./мас.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения раскрывает 500 мг таблетку лапатиниба. Общая композиция для 500 мг таблетки лапатиниба по настоящему изобретению представлена ниже:
Серийный № | Ингредиенты для твердой лекарственной формы лапатиниба для перорального введения | Диапазон (% масс./масс.) |
1. | Активный ингредиент | 55-80% |
2. | Разбавитель /наполнитель | 15-30% |
3. | Связующее | 2-10% |
4. | Разрыхлитель | 2-10% |
5. | Смазывающее вещество | 0,25-1,5% |
6. | Покрытие | 2-4% |
7. | Очищенная вода | сколько потребуется |
Новая фармацевтическая композиция лапатиниба в лекарственной форме для перорального применения включает лапатиниб, более предпочтительно лапатиниба дитозилата моногидрат в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из лактозы, маннита, Soluplus®, Pharmaburst®500, дикальций фосфата, Polyplasdone®XL, повидона, Гипромеллозы, натрий кроскармеллозы, стеарата магния.
Настоящее изобретение раскрывает композицию с немедленным высвобождением лапатиниба дитозилата моногидрата для лекарственной формы для перорального применения. Поскольку лапатиниб имеет очень низкую растворимость в воде, активный ингредиент, используемый в настоящем изобретении, является микронизированным, и размер частиц строго регулируется, что увеличивает растворение лекарственного средства из лекарственного продукта. Кроме того, в настоящем изобретении используют дитозилатную соль, которая демонстрирует хорошие характеристики прессуемости.
Авторы настоящего изобретения предлагают фармацевтическую композицию лапатиниба, которую можно рассматривать как подходящую для пациентов из-за ее лучшего профиля растворения, что в конечном итоге приводит к повышенной биодоступности.
Авторы настоящего изобретения разработали композицию лапатиниба, которая включает лапатиниб, предпочтительно дитозилат, более предпочтительно в форме его моногидрата, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из по меньшей мере одного разбавителя, по меньшей мере одного разрыхлителя, по меньшей мере одного связующего, по меньшей мере одного смазывающего вещества; где разбавитель предпочтительно выбран из лактозы, маннита, Soluplus®; связующее предпочтительно выбрано из повидона, HPMC; разрыхлитель предпочтительно выбран из натрий кроскармеллозы, Polyplasdone® XL (кросповидон), и смазывающее вещество предпочтительно выбрано из стеарата магния, стеарата сахарозы или стеарилфумарата натрия.
Количество смазывающего вещества стеарата магния в таблетке по настоящему изобретению регулируют, чтобы избежать прилипания к инструментам для таблетирования. Кроме того, таблетка с пленочным покрытием по настоящему изобретению облегчает глотание и соблюдение пациентом режима лечения.
В этой композиции по настоящему изобретению отсутствуют эксципиенты, включая микрокристаллическую целлюлозу и натрия крахмалгликолят, которые присутствуют в инновационном продукте. Микрокристаллическая целлюлоза нерастворима в воде, и ее отсутствие повысило растворимость и биодоступность композиции по настоящему изобретению. Следовательно, растворимость активного ингредиента увеличивается. Настоящее изобретение привело к достижению хорошего профиля растворения при минимальном использовании эксципиентов. Следовательно, стабильность твердых лекарственных форм по настоящему изобретению является достаточно высокой.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения разбавители можно выбрать из группы, состоящей из декстратов, декстрина, декстрозы, фруктозы, 1-O-α-D-глюкопиранозил-D-маннита, глицерилпальмитостеарата, гидрогенизированного растительного масла, каолина, лактита, лактозы, моногидрата лактозы, мальтита, маннита, мальтодекстрина, мальтозы, Soluplus® (графт-сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля), прежелатинизированного крахмала, хлорида натрия, сорбита, крахмалов, сахарозы, талька и ксилита или смеси одного или нескольких указанных разбавителей.
Разрыхлители, используемые для получения твердой лекарственной формы для перорального применения, выбраны из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, порошковой целлюлозы, натрий кроскармеллозы, Polyplasdone® XL (кросповидон), метилцеллюлозы, полакрилина калия, альгината натрия или смеси одного или нескольких указанных разрыхлителей.
Смазывающие вещества можно выбрать из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерилпальмитостеарата, бензоата натрия, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, стеарата цинка и стеарата магния или смеси одного или нескольких указанных смазывающих веществ.
Связующие можно выбрать из группы, состоящей из гидроксилпропилметилцеллюлозы (HPMC или гипромеллозы), поливинилпирролидона (повидона), гидроксилпропилцеллюлозы, поливинилового спирта, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гуммиарабика, альгиновой кислоты, полиэтиленгликоля (PEG), прежелатинизированного крахмала (PGS) и т.п.
Глиданты, если их используют, можно выбрать из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, гидрофобного коллоидного диоксида кремния и трисиликата магния, такого как тальк; предпочтительно, глиданты выбирают из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния и гидрофобного коллоидного диоксида кремния.
Растворители можно выбрать из группы, состоящей из короткоцепочечных и длинноцепочечных спиртов, ацетона и метилендихлорида (MDC).
Смесь для покрытия (Opadry®) или Tabcoat® по настоящему изобретению состоит из гипомеллозы в качестве пленкообразующего агента, макрогола в качестве пластификатора и полисорбата 80 в качестве смачивающего агента. Кроме того, в качестве красителей используют диоксид титана, желтый оксид железа и красный оксид железа.
Используемые эксципиенты перечислены выше; однако, они не ограничиваются только указанными эксципиентами.
В настоящем изобретении термин “лапатиниб” не ограничивается только “лапатинибом” как таковым, но также включает в более широком смысле его фармацевтически приемлемые производные. Эти производные включают фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые гидраты, фармацевтически приемлемые ангидраты, фармацевтически приемлемые изомеры, фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые энантиомеры, фармацевтически приемлемые полиморфы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые таутомеры, фармацевтически приемлемые комплексы и т.д. Предпочтительно, в настоящем изобретении лапатиниб присутствует в форме лапатиниба дитозилата моногидрата.
В настоящем изобретении активный ингредиент лапатиниб имеет распределение частиц по размерам D90 в диапазоне от 5 до 50 мкм, предпочтительно 5-15 мкм.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую лапатиниб, где размер частиц лапатиниба дитозилата соответствует уникальной композиции, разработанной таким образом, чтобы обеспечить лучший профиль растворения и растворимость лекарственного средства. Согласно наблюдению автора настоящего изобретения, размер частиц в диапазоне от 5 до 50 мкм, предпочтительно от 5 до 15 мкм, дает лучший профиль растворения, чем сильно уменьшенный размер частиц.
Сообщается, что в общем случае, когда размер частиц сильно уменьшен, это дает лучший профиль растворения лекарственного средства. Однако, как утверждают авторы настоящего изобретения, это противоречит приведенному выше утверждению, и они отметили, что композиция по настоящему изобретению и умеренно уменьшенный размер частиц, а не сильно уменьшенный размер частиц, продукта по настоящему изобретению, т.е. от 5 до 50 мкм, дополняют друг друга в том, что касается получения лучшего профиля растворения и чистоты при сохранении стабильности.
Фармацевтическую композицию, включающую лапатиниб по настоящему изобретению, вводят перорально посредством твердых лекарственных форм, включая таблетки, капсулы (наполненные порошками, пеллеты, микрогранулы, минитаблетки, пилюли, микропеллеты, маленькие таблетки), MUPS (таблетки из микрокапсул с активным веществом), распадающиеся таблетки, диспергируемые таблетки, гранулы и микросферы, составы в виде множества частиц, саше (наполненные порошками, пеллеты, микрогранулы, минитаблетки, пилюли, микропеллеты, маленькие таблетки, распадающиеся таблетки, диспергируемые таблетки, гранулы и микросферы, составы в виде множества частиц), порошки для приготовления раствора и вскрываемые капсулы, однако, можно использовать другие лекарственные формы, композиции с контролируемым высвобождением, лиофилизированные композиции, композиции с модифицированным высвобождением, композиции с отсроченным высвобождением, композиции с пролонгированным высвобождением, композиции с пульсирующим высвобождением, композиции с двойным высвобождением.
Предпочтительно фармацевтическую композицию, включающую лапатиниб по настоящему изобретению, можно вводить в твердой лекарственной форме для перорального введения в виде таблетки, включая таблетку с пленочным покрытием, таблетку с сахарным покрытием, жевательную таблетку, таблетку с замедленным высвобождением, многократно прессованные таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, шипучую таблетку, дозируемую таблетку.
Способ изготовления
Настоящее изобретение также раскрывает способ изготовления фармацевтической композиции лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли в виде пероральной твердой лекарственной формы.
В представленном способе используют процесс влажного гранулирования, предпочтительно с водой в качестве гранулирующего агента.
Способ по настоящему изобретению разделен на различные описанные ниже стадии:
(a) Просеивание и сухое смешение
Лапатиниб API (активный фармацевтический ингредиент) и другие эксципиенты просеивают с использованием сита подходящего размера и переносят в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG) или любой другой подходящий гранулятор. Затем смесь подвергают сухому смешиванию в течение 5 минут.
(b) Получение раствора связующего
Связующее добавляют к водной гранулирующей жидкости при перемешивании. Перемешивание продолжают до образования однородного раствора.
(c) Гранулирование
На стадии гранулирования сухую смесь из смеси, полученной на стадии (a), смешивают в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления раствора связующего, полученного на стадии (b), при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Влажные гранулы перемешивают в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).
(d) Сушка
После завершения гранулирования влажные гранулы, полученные на стадии (c), сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не будут меньше 2%.
Растворитель выпаривают на стадии сушки.
(e) Просеивание и смешивание
Высушенные гранулы, полученные на стадии (d), просеивают с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляют с использованием вибрационной мельницы.
Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивают с разрыхлителем и перемешивают в течение 10 минут.
(f) Лубрикация
Смазывающее вещество добавляют в смесь, полученную на стадии (e), и лубрикацию осуществляют в течение 3 минут.
(g) Прессование
Полученную выше пластифицированную (со смазывающим веществом) смесь прессуют с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.
(h) Покрытие
Затем осуществляют покрытие ядер таблеток с использованием подходящей смеси для покрытия (Opadry®) до тех пор, пока увеличение массы на ядре таблетки не составит 3%.
Настоящее изобретение может быть описано только посредством примера или стратегии. Следует признать, что модификации, попадающие в объем и сущность описания или формулы изобретения, которые будут очевидны специалисту в данной области на основании раскрытия, представленного в настоящей заявке, также считаются включенными в объем настоящего раскрытия.
ПРИМЕРЫ
:
Пример: 1 Получение композиции лапатиниба 1
Таблица 1
Состав таблетки лапатиниба: 1 |
|
Ингредиенты | Количество на таблетку |
Сухое смешение | |
Лапатиниба дитозилата моногидрат | 405,00 мг |
Моногидрат лактозы | 387,00 мг |
Раствор связующего | |
Повидон K30 | 58,50 мг |
Очищенная вода | сколько потребуется |
Введение добавок Натрий кроскармеллоза Лубрикация |
40,50 мг |
Стеарат магния | 9,00 мг |
Общая масса | 900,00 мг |
Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 1)
1) Лапатиниб API и моногидрат лактозы просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.
2) Сухую смесь гранулировали в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).
3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.
4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.
5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.
6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.
7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.
8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.
Пример: 2 Получение композиции лапатиниба 2
Таблица 2
Состав таблетки лапатиниба: 2 |
|
Ингредиенты | Количество на таблетку |
Сухое смешение | |
Лапатиниба дитозилата моногидрат | 405,00 мг |
Маннит | 387,00 мг |
Раствор связующего | |
Повидон K30 | 58,50 мг |
Очищенная вода | сколько потребуется |
Введение добавок Натрий кроскармеллоза Лубрикация |
40,50 мг |
Стеарат магния | 9,00 мг |
Общая масса | 900,00 мг |
Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 2)
1) Лапатиниб API и маннит просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.
2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).
3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.
4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.
5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.
6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.
7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.
8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.
Пример: 3 Получение композиции лапатиниба 3
Таблица 3
Состав таблетки лапатиниба: 3 |
|
Ингредиенты | Количество на таблетку |
Сухое смешение | |
Лапатиниба дитозилата моногидрат | 405,00 мг |
Моногидрат лактозы | 349,70 мг |
Soluplus® | 37,30 мг |
Раствор связующего | |
Повидон K30 | 58,50 мг |
Очищенная вода | сколько потребуется |
Введение добавок Натрий кроскармеллоза Лубрикация |
40,50 мг |
Стеарат магния | 9,00 мг |
Общая масса | 900,00 мг |
Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 3)
1) Лапатиниб API, моногидрат лактозы и Soluplus® просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.
2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).
3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.
4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.
5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.
6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.
7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.
8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.
Пример: 4 Получение композиции лапатиниба 4
Таблица 4
Состав таблетки лапатиниба: 4 |
|
Ингредиенты | Количество на таблетку |
Сухое смешение | |
Лапатиниба дитозилата моногидрат | 405,00 мг |
Маннит | 349,70 мг |
Soluplus® | 37,30 мг |
Раствор связующего | |
Повидон K30 | 58,50 мг |
Очищенная вода | сколько потребуется |
Введение добавок Натрий кроскармеллоза Лубрикация |
40,50 мг |
Стеарат магния | 9,00 мг |
Общая масса | 900,00 мг |
Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 4)
1) Лапатиниб API, маннит и Soluplus® просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.
2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).
3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.
4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.
5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.
6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.
7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.
8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.
Пример: 5 Получение композиции лапатиниба 5
Таблица 5
Состав таблетки лапатиниба: 5 |
|
Ингредиенты | Количество на таблетку |
Сухое смешение | |
Лапатиниба дитозилата моногидрат | 405,00 мг |
Лактоза (Flowlac®100) | 387,00 мг |
Повидон K30 | 58,50 мг |
Введение добавок Натрий кроскармеллоза Лубрикация |
40,50 мг |
Стеарат магния | 9,00 мг |
Общая масса | 900,00 мг |
Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 5)
1) Лапатиниб API, лактозу (Flowlac® 100) и Повидон K30 просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в смеситель с последующим смешиванием в течение 30 минут.
2) Затем разрыхлитель натрий кроскармеллозу добавляли в вышеуказанную смесь и перемешивали в течение 10 минут.
3) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.
4) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.
5) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.
Пример: 6 Получение композиции лапатиниба 6
Таблица 6
Состав таблетки лапатиниба: 6 |
|
Ингредиенты | Количество на таблетку |
Сухое смешение | |
Лапатиниба дитозилата моногидрат | 405,00 мг |
Pharmaburst®500 | 387,00 мг |
Повидон K30 | 58,50 мг |
Введение добавок Натрий кроскармеллоза Лубрикация |
40,50 мг |
Стеарат магния | 9,00 мг |
Общая масса | 900,00 мг |
Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 6)
1) Лапатиниб API, Pharmaburst®500 и повидон K30 просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в смеситель и смешивали в течение 30 минут.
2) Затем разрыхлитель натрий кроскармеллозу добавляли в вышеуказанную смесь и перемешивали в течение 10 минут.
3) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.
4) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.
5) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.
Пример: 7 Получение композиции лапатиниба 7
Таблица 7
Состав таблетки лапатиниба: 7 |
|
Ингредиенты | Количество на таблетку |
Сухое смешение | |
Лапатиниба дитозилата моногидрат | 405,00 мг |
Дикальций фосфат | 387,00 мг |
Раствор связующего | |
Повидон K30 | 58,50 мг |
Очищенная вода | сколько потребуется |
Введение добавок Натрий кроскармеллоза Лубрикация |
40,50 мг |
Стеарат магния | 9,00 мг |
Общая масса | 900,00 мг |
Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 7)
1) Лапатиниб API, дикальций фосфат просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.
2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора повидона K30 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).
3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.
4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.
5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.
6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.
7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.
8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.
Пример: 8 Получение композиции лапатиниба 8
Таблица 8
Состав таблетки лапатиниба:8 |
|
Ингредиенты | Количество на таблетку |
Сухое смешение | |
Лапатиниба дитозилата моногидрат | 405,00 мг |
Моногидрат лактозы | 423,00 мг |
HPMC | 22,50 мг |
Гранулирование | |
Очищенная вода | сколько потребуется |
Введение добавок Натрий кроскармеллоза Лубрикация |
40,50 мг |
Стеарат магния | 9,00 мг |
Общая масса | 900,00 мг |
Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 8)
1) Лапатиниб API, моногидрат лактозы и HPMC просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.
2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления очищенной воды при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).
3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.
4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали через сито, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.
5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.
6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.
7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 900 мг.
8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.
Пример: 9 Получение композиции лапатиниба 9
Таблица 9
Состав таблетки лапатиниба: 9 |
|
Ингредиенты | Количество на таблетку |
Сухое смешение | |
Лапатиниба дитозилата моногидрат | 810,00 мг |
Маннит Натрий кроскармеллоза |
208,12 мг 50,00 мг |
Раствор связующего | |
Гипромеллоза E5 | 27,88 мг |
Очищенная вода | сколько потребуется |
Введение добавок Натрий кроскармеллоза Лубрикация |
10,00 мг |
Стеарат магния | 9,00 мг |
Общая масса | 1115,00 мг |
Способ изготовления для композиции лапатиниба (Пример: 9)
1) Лапатиниб API, маннит и натрий кроскармеллозу просеивали с использованием сита подходящего размера и переносили в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG). Затем смесь подвергали сухому смешению в течение 5 минут.
2) Затем осуществляли гранулирование сухой смеси в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG) путем добавления связующего раствора гипромеллозы E5 при скорости вращения 80-100 об/мин и скорости измельчителя 1000-2000 об/мин. Полученные влажные гранулы перемешивали в течение 30 секунд в высокоскоростном смесителе-грануляторе (RMG).
3) После завершения гранулирования полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (FBP) при температуре воздуха на впуске 45-65°C до тех пор, пока потери при сушке (LOD) гранул не составили менее 2%.
4) Затем, после того как полученные высушенные гранулы просеивали с использованием сита #20, измельчение не прошедших через сито гранул большего размера осуществляли с использованием вибрационной мельницы.
5) Затем просеянные и измельченные высушенные гранулы смешивали с разрыхлителем натрий кроскармеллозой и перемешивали в течение 10 минут.
6) Смазывающее вещество стеарат магния добавляли в смесь, полученную на стадии (5), и осуществляли лубрикацию в течение 3 минут.
7) Пластифицированную смесь прессовали с использованием подходящего пуансона, установленного на таблетку массой 1115 мг.
8) Затем осуществляли покрытие ядер таблеток с использованием смеси для покрытия Opadry® до тех пор, пока увеличение массы ядра таблетки не составило 3%.
ИСПЫТАНИЕ НА РАСТВОРИМОСТЬ
Скорость растворения является критическим свойством, которое необходимо изучить для конечной лекарственной формы. Был изучен сравнительный профиль растворения продукта по настоящему изобретению с эталонным продуктом (таблеткой). Исследование растворения фармацевтического препарата по настоящему изобретению осуществляли при помощи ВЭЖХ.
Способ растворения, используемый в настоящем изобретении, включает аппарат USP II (лопастной) с грузилом при 55 об/мин в 2% Tween 80 в 0,1 N HCl в течение 45 при температуре (37±0,5)ºC. Образцы отбирали через 10, 15, 30 и 45 минут. Образец фильтровали через шприцевой фильтр 0,45 мкм, переносили во флаконы для ВЭЖХ и анализировали при помощи ВЭЖХ.
Ниже приведены сравнительные данные растворения таблетки лапатиниба дитозилата моногидрата инновационного эталонного продукта и конечного продукта по настоящему изобретению.
Таблица 10
Сравнительное исследование растворимости таблетки лапатиниба по настоящему изобретению и инновационного продукта |
||
Таблетка лапатиниба 250 мг | ||
Среда | 2% TWEEN 80 в 0,1 N HCl | |
Объем | 900 мл | |
Аппарат USP | Тип II (лопастной) с грузилом | |
об/мин | 55 | |
Время
(минуты) |
Растворение эталонного продукта (%) | Продукт по настоящему изобретению (%) |
10 | 53,4 | 77 |
15 | 77,2 | 83 |
30 | 89,8 | 92 |
45 | 92,4 | 95 |
Восстановление | 99,5 | 100 |
К удивлению, на основании данных, представленных выше в таблице 10, было обнаружено, что таблетки лапатиниба по настоящему изобретению претерпевали быстрое и полное растворение изначально по сравнению с инновационным продуктом и даже через 1 месяц при тестировании с использованием аппарата USP (II) по сравнению с эталонным инновационным продуктом. Поскольку повышение растворимости и скорости растворения приводит к улучшению биодоступности лекарственного средства со стабильностью и однородностью.
ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ
Композицию в соответствии с настоящим изобретением подвергли исследованию стабильности в условиях анализа стабильности 25°C ± 2°C и относительной влажности 60% ± 5%. Было обнаружено, что она достаточно стабильна, в соответствии с общими требованиями к стабильности в определенных условиях. Более того, продукт также является стабильным в аналогичных условиях при испытании стабильности в условиях ускоренного старения.
Таблица 11
Исследование стабильности таблетки лапатиниба по настоящему изобретению и сравнение с эталонным инновационным продуктом |
|||||||
Серийный № | Описание | Начальное значение | Через 1 месяц | Через 2 месяца | Через 3 месяца | Через 6 месяцев | Эталонный продукт через 6 месяцев |
1 |
Определение основного вещества
(методом ВЭЖХ) |
101,7% | 99,1% | 102,4% | 103,5% | 101,4% | 99,64% |
2 | Сопутствующие вещества (%) | ||||||
Примесь-A | ND | ND | ND | ND | ND | 0,037% | |
Примесь-B | ND | ND | ND | ND | ND | 0,122% | |
Примесь-C | ND | ND | ND | ND | ND | 0,003% | |
Димерная примесь | ND | 0,15% | 0,15% | 0,02% | ND | 0,069% | |
отдельная макс. неизвестная примесь |
0,08% | 0,05% | 0,06% | 0,11% | 0,09% | 0,036% | |
Всего примесей | 0,21% | 0,23% | 0,30% | 0,27% | 0,21% | 0,4% | |
3 | Среднее значение растворения | 90,1% | 92,2% | 90,1% | 90,6% | 90,3% | 91,40% |
*ND=не обнаружен |
Как указано в приведенной выше таблице, результат исследования стабильности показывает, что композиция лапатиниба в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует превосходную стабильность при хранении.
Описанное в настоящей заявке изобретение включает различные объекты, указанные выше, и их описание, касающееся характеристик, композиций и используемого способа. Хотя эти аспекты акцентированы в изобретении, любые варианты описанного выше изобретения не следует рассматривать как отступление от сущности и объема изобретения, как описано.
Claims (5)
1. Фармацевтическая композиция лапатиниба в виде пероральной твердой лекарственной формы, включающая лапатиниб или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из разбавителей/наполнителей, которые представляют собой моногидрат лактозы, маннит, графт-сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля Soluplus®, лактозу Flowlac®100, Pharmaburst®500, дикальций фосфат, гидроксилпропилметилцеллюлозу, разрыхлителя, представляющего собой натрий кроскармелозу, связующего, представляющего собой повидон К30, смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, покрывающих агентов, но не ограничиваясь этим, при этом в композиции отсутствуют эксципиенты, включающие микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмалгликолят, где композиция включает: 25-50% мас./мас. лапатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, 35-50% мас./мас. разбавителя/наполнителя, 2-10% мас./мас. связующего, 2-10% мас./мас. разрыхлителя, 0,25-1,5% мас./мас. смазывающего вещества, 2-4% мас./мас. покрытия, очищенной воды сколько потребуется.
2. Фармацевтическая композиция лапатиниба по п. 1, где композиция представлена в твердой лекарственной форме, предпочтительно выбранной из таблетки, капсулы, MUPS (таблетки из микрокапсул с активным веществом), порошка, гранул, саше, пеллет, порошков для приготовления раствора и вскрываемых капсул.
3. Фармацевтическая композиция лапатиниба по п. 1 или 2, где композиция представлена в твердой лекарственной форме, предпочтительно таблетированной лекарственной форме.
4. Фармацевтическая композиция лапатиниба по любому из пп. 1-3, где дозировка композиции представляет собой таблетки по 250 мг и 500 мг.
5. Фармацевтическая композиция лапатиниба по любому из пп. 1-4, где лапатиниб имеет размер частиц D90 в диапазоне от 5 до 50 мкм.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201821032977 | 2018-09-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021108667A RU2021108667A (ru) | 2022-10-05 |
RU2821950C2 true RU2821950C2 (ru) | 2024-06-28 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012017448A2 (en) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Hetero Research Foundation | Salts of lapatinib |
WO2015145145A1 (en) * | 2014-03-24 | 2015-10-01 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising lapatinib |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012017448A2 (en) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Hetero Research Foundation | Salts of lapatinib |
WO2015145145A1 (en) * | 2014-03-24 | 2015-10-01 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising lapatinib |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Тайверб® Таб., покр. пленочной оболочкой, 250 мг. рег. Тайверб N ЛСР-000782/08 от 15.02.08 - БессрочноДата перерегистрации: 02.04.18 https://www.vidal.ru/drugs/tyverb__17998. ТЕНЦОВА А.И. и др. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ//Фармация. 2012, No 7. С. 3-6. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI744224B (zh) | 固形製劑 | |
US20100209495A1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
US20160271124A1 (en) | Formulations containing nalbuphine and uses thereof | |
KR102072546B1 (ko) | 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물 | |
KR20090016611A (ko) | 메만틴의 약학 조성물 | |
JP2004504360A (ja) | 1−(5−tert−ブチル−2−P−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−ウレアの改良された経口製剤 | |
US7115281B2 (en) | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil | |
WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
EP2701689B1 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof | |
CA3104695A1 (en) | Formulations of ag10 | |
US20060034910A1 (en) | Pharmaceutical composition for extended release of phenytoin sodium | |
US20100086590A1 (en) | Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof | |
RU2821950C2 (ru) | Новая композиция лапатиниба в виде твердой лекарственной формы для перорального применения и способ ее изготовления | |
EP4058025A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor | |
CN107174571B (zh) | 一种利格列汀及其盐、酯、衍生物的药物组合物及其制备方法 | |
EA036922B1 (ru) | Состав церитиниба | |
EP3592338A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4 | |
US20160271126A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
WO2012107090A1 (en) | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant | |
WO2012107092A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin | |
KR101938872B1 (ko) | 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 치매 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
EP3846787A1 (en) | Novel composition of lapatinib of oral solid dosage form and method of manufacturing thereof | |
JP2021528381A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ阻害剤を含む製剤及び該製剤の調製方法 | |
JP2021080191A (ja) | ニロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法 | |
WO2019008426A1 (en) | NOVEL ENZALUTAMIDE ORAL GALENIC FORM COMPOSITION AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME |