CN116831996A - 一种氨磺必利片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨磺必利片及其制备方法，通过内外加填充剂的工艺来制备制备氨磺必利片，能够有效地解决片剂在稳定性放置过程中产生的变色和杂质增加的问题；制备的颗粒流动性好，抗粘性强，改善了颗粒性质，有效地解决了压片工序粘冲的问题；制得的氨磺必利片表面完整光洁，同时为快速溶出，且工艺简单，操作简便，得到的产品质量稳定可控，更利于工艺放大转移和商业化生产。

Description

一种氨磺必利片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别提供了一种氨磺必利片及其制备方法。
背景技术
氨磺必利(Amisulpride)，是一种白色或近乎于白色结晶粉末的化学品。其化学名为4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，分子式为C17H27N3O4S，分子量为369.48，其化学结构式如下式所示：
氨磺必利为苯胺替代物类精神镇静药，可选择性拮抗多巴胺D2和D3受体，临床上主要用于治疗以阳性症状(例如:谵妄，幻觉，认知障碍)和/或阴性症状(例如:反应迟缓，情感淡漠及社会能力退缩)为主的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为主的精神分类症。
氨磺必利片是由Sanofi-Aventis公司开发，商品名为原研药公开的辅料组成为：羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁。原研药品为非薄膜包衣片，显白色或类白色，一面有中刻痕，一面刻“AMI200”。非薄膜包衣片对外观要求较高，需合理设计处方工艺，保证片剂外观完整光洁、无色斑，质量合格。
CN1842331A公开一种氨磺必利固体药物组合物，包含由脂质包衣或聚合物包衣所包覆的氨磺必利颗粒和至少一种适合于口内分散给药的药学上可接受的赋形剂组成，该法是先用湿法造粒或挤出-球形化造粒工序制备氨磺必利球形体，然后再进行脂质包衣或聚合物包衣，最后与适合于口内分散给药的药学上可接受的赋形剂混合后压片，制备氨磺必利片。该工艺步骤繁琐，生产效率较低，不利于大规模工业化生产。
CN102600132B公开一种含氨磺必利的口服制剂，是将活性药物氨磺必利制成环糊精包合物，过筛后与药学上可接受的辅料混合均匀，采用湿法或干法制粒，将所得颗粒进行压片得片剂，包含率是影响产品效用的关键。但该工艺复杂，不利于大规模工业化生产。
CN109010300A公开一种氨磺必利片，该发明通过在现有原辅料的基础上加入甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯和氯化镁，解决片剂不稳定，溶出慢的问题。在原研厂家公开的处方中新增多种辅料不仅提高成本，也提高了自研与原研药在体内生物等效性的风险。
氨磺必利具有静电大、容易聚集、流动性差等特点，在压片工序中容易粘冲，导致片剂外观不合格。另外由于氨磺必利中含有氨基，会与含羰基的辅料(如含有醛基、半缩醛羟基，代表性物质为乳糖)发生美拉德反应，生成棕褐色的物质，导致氨磺必利片在稳定性放置过程中出现棕褐色斑点，使氨磺必利片中杂质含量增加。
综上所述，本领域仍有必要提供一种制备工艺简单、片剂外观完整光洁、溶出和杂质稳定性良好，能够快速溶出且符合质量标准的氨磺必利片及其制备方法。
发明内容
为解决上述至少一个技术缺陷，本发明提供了如下技术方案：
本发明一方面提供了一种氨磺必利片，包含氨磺必利、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂由内加填充剂和外加填充剂组成；
优选地，所述的磺必利重量百分比占总片重的40-45％、填充剂重量百分比占总片重的40-50％、粘合剂重量百分比占总片重的2-3％、崩解剂重量百分比占总片重的8-12％、润滑剂重量百分比占总片重的1-2％；
优选地，所述的内加填充剂为微晶纤维素，所述的外加填充剂为乳糖；更选优地，所述微晶纤维素与乳糖的重量比为1:1-1:3，进一步优选为1:1.5-1:2；
优选地，所述的粘合剂选自共聚维酮、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素中的一种或多种；更优选为羟丙甲纤维素；
优选地，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；更优选为羧甲淀粉钠；进一步优选为羧甲淀粉钠型号为Type A；
优选地，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、氢化蓖麻油、硬脂富马酸钠中的一种或多种；更优选为硬脂酸镁；
本发明另一方面提供了一种氨磺必利片的制备方法，包括以下步骤：
1)将氨磺必利、内加填充剂、崩解剂进行混合，得到预混物；
2)将羟丙甲纤维素溶液加至步骤1)中得到的预混物，采用高剪切湿法制粒机制软材，通过湿整粒后进行干燥，干整粒后得干颗粒；
3)将外加填充剂加入步骤2)中得到的干颗粒进行混合，得混合物I；
4)将润滑剂加入步骤3)中得到的混合物I混合，得到混颗粒；
5)将所得混颗粒采用压片机进行压片，制备片剂。
优选地，所述高剪切湿法制粒机的搅拌桨转速为60-500rpm，切割刀转速为400-2000rpm。
本发明人通过调整填充剂的加入，采用内外加的方式加入填充剂得到总混颗粒，采用测量其可压缩性系数来判断其流动性，发现通过内外加填充剂的制备方法，制备的颗粒流动性好，抗粘性强，改善了颗粒性质，有效地解决了压片工序粘冲的问题；制得的氨磺必利片表面完整光洁。
可压缩性系数(Compressibility Index％)是粉体流动性的重要指标。近年来，可压缩性系数已成为一种简单、快速和比较流行的方法来预测判断粉体的流动特点的方法，其大小可反映粉体的堆密度、颗粒大小和形态、表面积、凝聚性、松软状态等。
USP<1174>POWDER FLOW中对物料流动性能评价，如下表所示：
表1：物料流动性能评价指标
可压缩性系数(％) 流动性能 豪斯纳比(％)
≤10 非常好 1.00-1.11
11-15 好 1.12-1.18
16-20 良好或中等 1.19-1.25
21-25 尚可 1.26-1.34
26-31 差 1.35-1.45
32-37 非常差 1.46-1.59
＞38 非常非常差 ＞1.60
并且在加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下考察根据本发明的技术方案所得的氨磺必利片的外观、溶出及杂质情况，分别在0月、6月取样检测，观察到本发明的技术方案所得的氨磺必利片没有出现斑点和变色现象，并且溶出度无明显变化，其溶出度受温度和湿度的影响小，产品质量稳定；并且最大单个杂质不超过0.10％，总杂质不超过0.5％，杂质几乎不增长，具有良好的安全性。
本发明的有益效果：
1、本发明提供的氨磺必利片通过外加填充剂乳糖的制备方法，解决了在稳定性放置过程中产生的变色和杂质增加的问题；
2、本发明提供的氨磺必利片通过内外加填充剂的制备方法，制备的颗粒流动性好，抗粘性强，改善了颗粒性质，有效地解决了压片工序粘冲的问题；制得的氨磺必利片表面完整光洁，同时为快速溶出，且工艺简单，操作简便，得到的产品质量稳定可控，更利于工艺放大转移和商业化生产。
具体实施方式
在本文公开和描述之前，应理解本发明不限于本文公开的具体工艺和材料，而是据此扩展到相关领域普通技术人员能够认知到的等同工艺和材料。本文采用的术语仅用于描述特定实施方案，并没有限制本发明的范围。
本发明中未特别提及的原料和试剂均为市售产品。
实施例1：
片剂配方：
制备工艺：
(1)将氨磺必利与微晶纤维素、羧甲淀粉钠进行混合，混合后加入羟丙甲纤维素溶液采用高剪切湿法制粒机制软材，搅拌桨转速300rpm，切割刀转速500rpm，制粒时间300s，湿整粒后进行干燥，干整粒后得到干颗粒；
(2)将乳糖加入步骤(1)中混合得到混合物I；
(3)将硬脂酸镁加入步骤(2)中进行总混，得到混颗粒；
(4)将步骤(3)中所得混颗粒采用压片机进行压片。
实施例2
片剂配方：
制备工艺：
(1)将氨磺必利与微晶纤维素、羧甲淀粉钠进行混合，混合后加入羟丙甲纤维素溶液采用高剪切湿法制粒机制软材，搅拌桨转速100rpm，切割刀转速500rpm，制粒时间120s，湿整粒后进行干燥，干整粒后得到干颗粒；
(2)将乳糖加入步骤(1)中混合得到混合物I；
(3)将硬脂酸镁加入步骤(2)中进行总混，得到混颗粒；
(4)将步骤(3)中所得混颗粒采用压片机进行压片。
对比实施例1
片剂配方：
制备工艺：
(1)将氨磺必利与微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠进行混合，混合后加入羟丙甲纤维素溶液制软材，搅拌桨转速300rpm，切割刀转速500rpm，制粒时间300s，湿整粒后进行干燥，干整粒后得到干颗粒；
(2)将硬脂酸镁加入步骤(2)中进行总混，得到混颗粒；
(3)将步骤(2)中所得混颗粒采用压片机进行压片。
考察实施例1、2及对比实施例1所得的总混颗粒的流动性和片剂的外观、溶出度及杂质稳定性情况。
1.本发明根据USP<1174>POWDER FLOW的方法对实施例所得的总混颗粒测定可压缩性系数(Compressibility Index％)来评判粉体流动性，结果见2：
表2：实施例1、2和对比实施例1的颗粒流动性能评价
从表2可以看出实施例1、2采用本发明的配方和制备方法得到的干颗粒可压缩性系数均小于20％，流动性得到显著改善。
2.参照2015年版《中国药典》三部通则0982粒度和粒度分布测定法中第二法，机械筛分法测定实施例1、2和对比实施例1颗粒粒径分布，结果见表3：
表3：实施例1、2和对比实施例1颗粒粒径分布对比
实施例 ≥40目筛/％ 40-100目筛/％ 100-150目筛/％ ＜150目筛/％
实施例1 37.1 47.8 9.2 5.9
实施例2 27.4 39.7 17.7 15.2
对比实施例1 27.0 34.0 15.1 23.9
从表3可以看出实施例1、2采用本发明的配方和制备方法得到的颗粒分布较均匀、细粉较少。
3.本发明人对实验制备过程中压片现象进行观察，并在加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下，分别在储存3个月、6个月后取样观察片剂外观，结果见表4：
表4：实施例1、2和对比实施例1片剂外观指标结果
从表4可以看出实施例1、2采用本发明的配方和制备方法得到的片剂外观完整光亮，无粘冲，无变色现象。
4.本发明的溶出度测定法：在900ml、0.1mol/L盐酸介质中，采用桨法，转速为50rpm，检测氨磺必利片溶出及在加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下，储存6个月，分别在0月、6月取样检测溶出度和杂质情况，结果见表5：
表5：实施例1、2和对比实施例1片剂溶出度和杂质结果
从表5可以看出实施例1、2采用本发明的配方和制备方法得到的片剂为非常快速溶出，15分钟溶出量达到90％或以上，在加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下，储存6个月，分别在0月、6月取样检测，观察到测得样品的溶出度无明显变化，其溶出度受温度和湿度的影响小，产品质量稳定；并且最大单个杂质不超过0.10％，总杂质不超过0.5％，杂质几乎不增长，具有良好的安全性。
综上，本发明提供的技术方案能够有效地解决片剂在稳定性放置过程中产生的变色和杂质增加的问题；本发明提供的氨磺必利片通过内外加填充剂的制备方法，制备的颗粒流动性好，抗粘性强，改善了颗粒性质，有效地解决了压片工序粘冲的问题；制得的氨磺必利片表面完整光洁，同时为快速溶出，且工艺简单，操作简便，得到的产品质量稳定可控，更利于工艺放大转移和商业化生产。
本发明提出的一种氨磺必利片及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述氨磺必利片及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种氨磺必利片，包含氨磺必利、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，所述填充剂由内加填充剂和外加填充剂组成。
2.根据权利要求1所述的氨磺必利片，其特征在于，所述的氨磺必利重量百分比占总片重的40-45％、填充剂重量百分比占总片重的40-50％、粘合剂重量百分比占总片重的2-3％、崩解剂重量百分比占总片重的8-12％、润滑剂重量百分比占总片重的1-2％。
3.根据权利要求1-2所述的氨磺必利片，其特征在于，所述内加填充剂为微晶纤维素，所述外加填充剂为乳糖。
4.根据权利要求3所述的氨磺必利片，其特征在于，所述微晶纤维素与乳糖的重量比为1:1-1:3，优选为1:1.5-1:2。
5.根据权利要求1-2所述的氨磺必利片，其特征在于，所述粘合剂选自共聚维酮、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素中的一种或多种；优选为羟丙甲纤维素。
6.根据权利要求1-2所述的氨磺必利片，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选为羧甲淀粉钠。
7.根据权利要求1-2所述的氨磺必利片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化蓖麻油、硬脂富马酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁。
8.根据权利要求6所述的氨磺必利片，其特征在于，所述羧甲淀粉钠型号优选为TypeA。
9.一种如权利要求1-8所述的氨磺必利片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将氨磺必利、内加填充剂、崩解剂进行混合，得到预混物；
2)将羟丙甲纤维素溶液加至步骤1)中得到的预混物，采用高剪切湿法制粒机制软材，通过湿整粒后进行干燥，干整粒后得干颗粒；
3)将外加填充剂加入步骤2)中得到的干颗粒进行混合，得混合物I；
4)将润滑剂加入步骤3)中得到的混合物I混合，得到混颗粒；
5)将所得混颗粒采用压片机进行压片，制备片剂。
10.根据权利要求书9所述的氨磺必利片的制备方法，其特征在于，所述高剪切湿法制粒机的搅拌桨转速为60-500rpm，切割刀转速为400-2000rpm。
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