TR2022018634A2 - Geli̇şti̇ri̇lmi̇ş prasugrel hi̇droklorür fi̇lm kapli tablet formülasyonlari i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇ - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, etkin madde olarak ağırlıkça % 1-8 oranlarında, prasugrel hidroklorür, yardımcı madde olarak ağırlıkça % 25-40 oranlarında mannitol dolgu maddesini içeren film kaplı tablet 5 formülasyonu üretim yöntemi olup özelliği, direkt basım üretim yönteminin sırasıyla etkin madde konsantrasyonu % 25-55 aralığında olacak şekilde prasugrel hidroklorür etkin maddesi ile mikrokristalin selülozun bir kısmının karıştırılması, etkin madde konsantrasyonu % 20-35 aralığında olacak şekilde toz karışıma mikrokristalin selülozun bir kısmının eklenmesi ve karıştırılması, etkin madde konsantrasyonu % 10-25 aralığında olacak şekilde toz karışıma 10 mikrokristalin selülozun kalan kısmının eklenmesi ve karıştırılması, etkin madde konsantrasyonu % 5-15 aralığında olacak şekilde toz karışıma mannitol eklenmesi ve karıştırılması, etkin madde konsantrasyonu % 1-10 aralığında olacak şekilde toz karışıma kroskarmeloz sodyum ve hidroksipropil metilselüloz eklenmesi ve karıştırılması, etkin madde konsantrasyonu % 1-10 aralığında olacak şekilde toz karışıma magnezyum stearat eklenmesi 15 ve karıştırılması basamaklarını içermesi ile karakterize edilmesidir.

Description

TARIFNAME GELISTIRILMIS PRASUGREL HIDROKLORÜR FILM KAPLI TABLET FORMÜLASYONLARI IÇIN ÜRETIM YÖNTEMI Teknik Alan Mevcut bulus farmasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve prasugrel hidroklorür etkin maddesini içeren film kapli tablet üretim yöntemini tarif etmektedir. Önceki Teknik Prasugrel hidroklorür etkin maddesi ilk olarak Sankyo firmasina ait EP1298132 Bl numarali Avrupa patentinde tarif edilmistir. Prasugrel hidroklorürün kimyasal ismi, (RS)-Asetik asit-5- Prasugrel hidroklorürün kimyasal yapisi asagida verilmistir. CS-747, LY640315 isimleriyle de bilinen Prasugrel, tiklopidin ve klopidogrel benzeri bir tienopiridin trombosit agregasyon inhibitörüdür. Prasugrel, perkütan koroner girisim uygulanmis akut koroner sendromlu hastalarda trombotik kardiyovasküler olaylarin azaltilmasi (stent trombozu dahil) için endikedir. Prasugrel oral yoldan uygulanan klopidogrel gibi bir ön ilaçtir ve etkili olabilmesi için aktif metabolitine dönüsmesi gerekir. Aktif metabolitinin olusabilmesi ancak karacigerde olabilir; ancak, klopidogrelden farkli olarak, bu aktivasyon hizli tek asamali bir süreçtir. Olusan aktif metabolit trombosit P2Y12 reseptörüne geri dönüsümsüZ (irreversibl) olarak baglanir. Prasugrel önemli ölçüde (79%) ve hizla absorbe edilir. Doruk plazma konsantrasyonlarina 30 dakikada ulasir. Prasugrel, adenozin difosfat (ADP) etkisiyle ortaya çikan trombosit agregasyonunu inhibe eder. Trombosite baglanma özelligini yitiren ADP ile glikoprotein IIb/IIIa (GIIb/IIIa) kompleksinin aktivasyonu zayiflar. GIIb/IIIa kompleksi fibrinojen için temel bir trombosit reseptörü oldugundan, fibrinojen baglanmasi ile trombosit agregasyonu zayiflar. GP IIb/IIIa kompleksi fibrinoj enin ana reseptörü oldugundan, GPIIb/IIIa kompleksinin zafiyete ugramasi fibrinoj enin trombositlere baglanmasini önler; bu durum sonunda trombosit agregasyonunda inhibisyon meydana gelir. Prasugrel hidroklorür beyaz veya kirli beyaz renkte bir tozdur. pH 2'de çözünür, pH 3-4'te hafifçe çözünür; pH 6-7.5 arasinda çözünmez. Hafif higroskopik bir madde olmasi nedeniyle hava ve neme maruz kalma durumunda yapisinda fiziksel ve kimyasal bozulmalar meydana gelmektedir. Bunun sonucunda iki önemli problem ortaya çikmaktadir. Birincisi gelistirilen ürünlerin stabilitesi istenilen seviyede olmamakta, raf ömrü kisalmaktadir, ikincisi ise formulasyon gelistirme asamasinda kullanilan yardimci maddeler ile reaksiyona girebilmektedir, bu da bitmis ürünün safsizlik spesifikasyonunun limit disina çikmasina neden olmaktadir. Piyasada halihazirda 5 mg ve 10 mg dozlarinda film kapli tablet formunda Lilly firmasina ait Effient ticari ismi altinda ürünler bulunmaktadir. Film kapli tablet dozaj formlarinin hazirlanmasinda çesitli yardimci maddeler kullanilmaktadir. Bu yardimci maddelerden biri olan dolgu maddeleri tabletin büyüklügünü, agirligini ayarlamak ve üretimi kolaylastirmak için formülasyona eklenmektedir. Kullanilan dolgu maddesine örnek olarak mannitol, mikrokristalin selüloz, laktoz, sükroz, glikoz, sorbitol, metil selüloz, dekstroz, kalsiyum karbonat, kalsiyum sülfat, toz edilmis selüloz ve dibazik kalsiyum fosfat verilebilir. Tabletlerin dagilmasi, çözünme hizini etkileyen önemli parametrelerden biridir. Bu nedenle, tabletlerin dagilma süresinin gecikmesi çözünme hizinin düsmesine neden olmakta ve istenen terapötik etki saglanamamaktadir. Mevcut bulusun bir unsuru olarak tablet formülasyonlarinda dolgu maddesi olarak mannitol ve mikrokristalin selüloz kullanimi ile içerik tekdüzeligi ve dissolüsyon sonuçlari en iyi sonuçlanan formülasyonlar elde edildigi görülmüstür. Tablet formülasyonlarinda kullanilan baglayici maddeler ise, tablet basimi sirasinda partiküllerin birbirine baglanmalarini saglamak için gerekli kohezif özelligi olustururlar. Yaygin olarak kullanilmakta olan baglayicilar hidroksipropil metilselüloz, farmasötik olarak kabul edilebilir nisasta, hidroksipropil selüloz, kolloidal silika, jelatin, sukroz, kopovidon, polivinil pirolidon, povidon, polivinil alkol, kolidon, polietilen glikol, metil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, etil selülozdur. Mevcut bulusta baglayici olarak hidroksipropil metilselüloz kullanimi ile daha iyi dissolüsyon profiline sahip formülasyonlar elde edilmistir. Film kapli tablet dozaj formlarinda kullanilan bir diger yardimci maddeler dagiticilardir. Farmasötik olarak kabul edilebilir dagiticilara, kroskarmelloz sodyum, krospovidon, sodyum aljinat, zamk, çapraz bagli polimerler, misir nisastasi, magnezyum aluminyum silikat ve benzerleri örnek verilebilir. Mevcut bulusta, dagitici madde olarak kroskarmelloz sodyum kullanilmistir. Bir diger yardimci madde lubrikantlardir. Tabletlerin zimba yüzeylerine yapismasini ve asinmayi önleyen, zimba basincinin tablete esit olarak dagilimini saglayan maddeler lubrikant olarak adlandirilir. Lubrikantlar basim esnasinda toz ya da granül partikülleri ile mühre arasindaki sürtünmeyi engelleyip tabletlerin daha kolay bir sekilde mühreden disari çikmasini saglarlar. Lubrikantlar, yüzey alanina, formüle ilave edilme sekli ve sirasina, karistirma süresine bagli olarak etkinlik gösterirler. Tablet formülasyonlarinda sikça kullanilan lubrikantlar; metal stearatlar, stearik asit, hidrojene bitkisel yaglar, nisasta, hafif sivi parafin, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, sodyum klorür, sodyum ve magnezyum lauril sülfat, polietilen glikol, DL-lösin seklinde siralanabilir. Mevcut bulusta lubrikant olarak magnezyum stearat kullanilmistir. Film kapli tablet dozaj formunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi çesitli faktörlere bagli olarak seçilmektedir. Ilaç endüstrisinde en çok kullanilan üretim yöntemleri; direkt basim, yas granülasyon, kuru granülasyon ve eriyik ekstrüzyonu granülasyonudur. Kuru ve yas granülasyonun amaci karisimin akisini iyilestirmek ve basilabilirligini arttirmaktir. Kuru granülasyonla üretimde, baglayici solüsyon veya granülasyon solüsyonu eklenmeden granülasyon ürettiginden asiri tozlanma sonucunda hava kirliligi olasiligi ve toz ile yüksek düzeyde çapraz bulasma olasiligi vardir. Kuru granülasyonun üretim kapasitesinin düsük olmasi, depo alani gerekliligi ve asiri gürültü olusmasi gibi dezavantajlari da mevcuttur. Yas granülasyon yöntemi ile üretim prosesi ise granüller basilmadan önce mutlaka kurutma basamagi içermelidir. Kurutma islemi ekonomik açidan maliyetli olmakla beraber, kurutma süresi ve kurutma sicakligi bakimindan oldukça zahmetli bir süreçtir. Çok sayida islem basamagi nedeniyle sicaklik ve nemin kontrol edildigi özel bir alana gereksinim duyan yas granülasyon isleminde çok sayida ekipmana da ihtiyaç duyulmaktadir. Yas granülasyonda kullanilan baglayici madde çözeltisinin Viskozitesini, sicakligini, ilave edilme hizini, karistirma süresi ve karistirma hizini içine alan bazi etmenler granülün yapisini ve özelliklerini etkilemektedir. Ürün kalitesini etkileyen faktörler ise kurutma süresi ve nem oranidir. Partikül sekli, partikül büyüklügü ve partikül büyüklügü dagilimi, tabletlerin fiziksel stabilitelerinde, dissolüsyon profillerinde, kimyasal ve farmakoloj ik etkilerinde rol alan önemli parametrelerdir. Farmasötik tozlarin pek çogu küreselden farkli partikül sekline sahip partiküllerden olusurlar. Bir tozun partikül sekli 0 tozun; akiskanligina ve bu yolla basilabilirligine, çözücü ile etkilesmesine ve sikistirilabilmesine etki edebilmektedir. Partikül büyüklügü, toz kütlesinin akis özellikleri ve tablet basim prosesinde tozlarin veya granüllerin istenilen düzeyde karistirilmasinda etkilidir. Tablet üretiminde doz homojenitesinin degismesi ürünün istenen spesifikasyonlarda üretilememesine ve tekdüzeliginin bozulmasina neden olmaktadir. Bu nedenle üretim proseslerinde partiküllerin içerik tekdüzeligi saglanmali ve uygun akis gösterebilmeleri için homojen bir karisim olusturulmalidir. Partikül büyüklügü çok küçüldügünde partiküllerin arasindaki kohezyon kuvveti artar ve topaklanma meydana gelir. Partikül boyutu çok büyük oldugunda ise homojen yani tektür bir karisim meydana gelmez. Birbirleriyle karisabilen toz maddelerin karistirilmasi etkin maddenin toz kütlesi içinde homojen dagilimi, basilacak olan her bir tablette esit miktarda etkin madde olmasi için önemlidir. Iki farkli toz kütlesinin en iyi karisim sekli rastgele karisimdir. Rastgele bir karisim pratikte elde edilebilecek tek tür bir karisimdir. Bu karisimin elde edilmesinde partiküllerin sekli ve sayisi önemli rol oynar. Dolayisiyla, toz karisimdan alinan örnekler arasinda partikül sayisi bakimindan bir sapma olur. Bu standart sapma degeri, ideal karisimda elde edilen standart sapma degerinden her zaman küçüktür. Optimum partikül büyüklügünün saptanmasi basarili ve uygulanabilir dozaj sekillerinin hazirlanmasinda önemli bir parametredir. Partikül sekillerinin farkli olmasi nedeniyle tozlarin partikül büyüklügü ve dagiliminin hesaplanmasi oldukça zor olmasina ragmen partikül büyüklügü dagiliminin homojen olmasi yani homojen bir karisim olusturulmasinda kullanilan yöntemler vardir. Bu yöntemlerden en iyisi "Geometrik Seyreltme"dir. Geometrik seyreltme miktari en az olan tozun ayni miktardaki ikinci madde ile iyice karistirilmasi esasina dayanmakta ve tozlarin birbirleriyle karismasi ve homojen bir partikül büyüklügü olusturmasi amaciyla yapilmaktadir. Mevcut bulusun bir unsuru olarak formülasyonun hazirlanmasinda geometrik seyreltme yöntemiyle direkt basim üretim yöntemi kullanilmistir. Direkt basim yöntemi, formülasyona giren etkin madde ve yardimci maddelerin karistirilip dogrudan tablet sekline getirilmesi esasina dayanmaktadir. Direkt basim yöntemi, üretim yönteminin basit ve ekonomik olmasindan dolayi en sik tercih edilen tablet üretim yöntemlerinden biridir. Yas granülasyon yönteminde oldugu gibi nemlendirme, isi ve yüksek basinç gibi islemleri gerektirmez. Nem çekici özelligi bulunan ve impürite riski olan hafif hidroskopik prasugrel hidroklorür etkin maddesinin direkt basim prosesinde nemlendirme gibi islemler olmamasi sebebiyle direkt basim yöntemi ile daha stabil formülasyonlar elde edildigi bulunmustur. Teknikte bilinen, etkin madde olarak prasugrel hidroklorür içeren film kapli tablet formülasyonlari asagida verilmistir. Belirtilen patent ve piyasada bulunan ürünler göz önüne alindiginda, impüriteye karsi dayanikli, içerik tekdüzeligine ve gelistirilmis çözünme hizina sahip daha stabil film kapli tablet formülasyonlarina ihtiyaç oldugu görülmektedir. EP1896019 B1 numarali Lilly firmasina ait Avrupa patentinde, hava ve nem geçirmeyen, ineit nitroj en gaz blister ambalaj larda paketlenen prasugrel hidroklorür bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren, tercihen 5 mg, 10 mg, 15 mg, 60 mg olmak üzere, tablet, kaplet, kapsül veya farkli kati bir farmasötik dozaj formlarina ait formülasyonlarin alüminyum folyo paket içinde paketlenmesi açiklanmaktadir. EP2409689 B1 numarali Sanovel firmasina ait Avrupa patentinde, prasugrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve pullulani içeren, prasugrel'in pullulana agirlikça oraninin 0.25 - 10 araliginda oldugu tablet formülasyonlari açiklanmistir. Patentte; çekirdek tablet içerisinde, agirlik/ agirlikça % 1-20 oranlarinda prasugrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya polimorfu, agirlik/agirlikça % 0.2 - 4 oranlarinda pullulan, agirlik/agirlikça % 5 - 90 oranlarinda mikrokristalin selüloz, agirlik/agirlikça % 0.25 - 5 oranlarinda polivinilprolidon, agirlik/agirlikça % 0.2 - 10 oranlarinda kroskarmeloz sodyum, agirlik/agirlikça % 0.1 - 5 oranlarinda kolloidal silikon dioksit, agirlik/agirlikça % 0.1 - 10 oranlarinda magnezyum stearat , kaplama materyali içerisinde agirlik/agirlikça % 0.5 - 5 oranlarinda polivinil alkol veya agirlik/agirlikça % 0.5 - 5 oranlarinda hidroksipropil metilselüloz veya bunlarin dogru orantili bir karisiminin kullanildigi formülasyonlarin direkt baski üretim yöntemi ile üretimi açiklanmaktadir. EP2409701 Bl numarali Sanovel firmasina ait Avrupa patentinde, prasugrel hidroklorür etkin maddesi farmasötik granüller seklinde olup pullulan ve/veya poli (butil metakrilat - ko - ( 2 - di metil amino etil ) metakrilat - ko metil metakrilat) 1:2:l kaplama materyallerinden en az biri tercihen ikisini kaplama tabakasi olarak içeren formülasyonlar açiklanmaktadir. Farmasötik granüllerin hazirlanma metodu olarak baslangiçta pullulan ve poli (butil metakrilat - ko - ( 2 - di metil amino etil ) metakrilat - ko metil metakrilat ) 1:2:l kaplama malzemlerinin uygun çözücü içerisinde çözündürülmesi ardindan prasugrel veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir prasugrel tuzu içeren granüllerin üzerine elde edilen solüsyonun püskürtülerek kaplanmasi ve kaplanan granüllerin kurutulmasi basamaklari açiklanmistir. EPl3505ll Bl numarali Sankyo firmasina ait Avrupa patentinde, prasugrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve aspirinin aktif madde olarak kullanildigi kombinasyonlar açiklanmistir. Patentte açiklanan formülasyonda, prasugrel etkin maddesi agirlik/ agirlikça % 4 oraninda, aspirin etkin maddesi agirlik/ agirlikça % 5 oraninda, laktoz agirlik/ agirlikça % 70.2 oraninda, misir nisastasi agirlik/ agirlikça % 20 oraninda ve magnezyum stearat agirlik/ agirlikça % 0.8 oraninda kullanilmaktadir. Piyasada hali hazirda bulunan tablet formülasyonlarinin içerik tekdüzeligi özelligini ve dissolüsyon profilindeki çözünmeyi arttirmak, ayni zamanda basim esnasinda yasanan çekirdek tablet yüzeyinde matlasma ve kopmayi engellemek amaciyla iyilestirilmis formülasyonlara ihtiyaç oldugu görülmektedir. Mevcut bulusumuzda; uygun yardimci madde oranlarinin seçimi ve geometrik seyreltme yöntemiyle direkt basim üretim yönteminin kullanimi sonucu gelistirilmis dissolüsyon özelliklerine sahip daha stabil ürünler elde edilmistir. Çalismalarimiz sonucu, sasirtici bir sekilde; etkin madde olarak agirlikça % 1-8 oranlarinda, prasugrel hidroklorür, yardimci madde olarak agirlikça % 25-40 oranlarinda mannitol dolgu maddesini içeren film kapli tablet formülasyonu üretim yöntemi olup özelligi, direkt basim üretim yönteminin sirasiyla etkin madde konsantrasyonu % 25-55 araliginda olacak sekilde prasugrel hidroklorür etkin maddesi ile mikrokristalin selülozun bir kisminin karistirilmasi, etkin madde konsantrasyonu % 20-35 araliginda olacak sekilde toz karisima mikrokristalin selülozun bir kisminin eklenmesi ve karistirilmasi, etkin madde konsantrasyonu % 10-25 araliginda olacak sekilde toz karisima mikrokristalin selülozun kalan kisminin eklenmesi ve karistirilmasi, etkin madde konsantrasyonu % 5-15 araliginda olacak sekilde toz karisima mannitol eklenmesi ve karistirilmasi, etkin madde konsantrasyonu % 1-10 araliginda olacak sekilde toz karisima kroskarmeloz sodyum ve hidroksipropil metilselüloz eklenmesi ve karistirilmasi, etkin madde konsantrasyonu % 1-10 araliginda olacak sekilde toz karisima magnezyum stearat eklenmesi ve karistirilmasi basamaklarini içermesi ile en iyi dissolüsyon profiline ve en uygun içerik tekdüzeligine sahip formülasyonlar elde edildigi bulunmustur. Bulusun detayli olarak açiklanmasi Asagida verilen örnekler mevcut bulusu detayli olarak açiklamak üzere verilmistir, ancak bulusun kapsami bu örneklerle sinirli degildir. mg prasugrel hidroklorüre esdeger) film kapli tablet formülasyonlarina ait etkin madde ve yardimci maddelerin miktarlari Tablo 1, de verilmistir. Formülasyonun üretim teknolojisi olarak geometrik seyreltme ile direkt baski üretim yöntemi uygulanmistir. Tablo 1. Bulusa uygun Prasugrel 5 mg (5 ,49 mg Prasugrel hidroklorüre esdeger) ve Prasugrel mg (10,98 mg Prasugrel hidroklorüre esdeger) film kapli tablet formülasyonlari Bilesenler Birim Formül (%) Etkin madde Örnek 1 Prasugrel hidroklorür % 1-8 Yardimci Maddeler Mannitol % 25 - 40 Mikrokristalin selüloz % 20 - 45 Hidroksipropil metilselüloz % 2 - 5 Kroskarmelloz sodyum % 1 - 7 Magnezyum stearat % 0.5 - 1 Opadry Sari % 3 - 15 Saf Su y.m. Mevcut bulusa uygun film kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; 1. Prasugrel hidroklorür ve mikrokristalin selülozun bir miktari (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 25-55 arasi olacak sekilde) beraber 630 mikron elekten elenip, 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. 2. 1 numarada elde edilen toz karisimin üzerine, mikrokristalin selülozun bir miktari (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 20-35 arasi olacak sekilde) eklenerek 630 mikron elekten elenip, 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. 3. 2 numarada elde edilen toz karisimin üzerine, mikrokristalin selülozun kalani (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 10-25 arasi olacak sekilde) eklenerek 630 mikron elekten elenip, 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. 4. 3 numarada elde edilen toz karisimin üzerine mannitol (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 5-15 arasi olacak sekilde) eklenerek 630 mikron elekten eklenir ve dk boyunca homojen olarak karistirilir. . 4 numarada elde edilen toz karisimin üzerine kroskarmeloz sodyum ve hidroksipropil metilselüloz (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 1-10 arasi olacak sekilde) eklenerek 630 mikron elekten eklenir ve 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. 6. Son olarak hazirlanan bulkin üzerine 630 mikron titresimli elekten elenen magnezyum stearat (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 1-10 arasi olacak sekilde) eklenir ve 3 dakika karistirilir. 7. Hazirlanan toz karisim tablet baski makinesinde basilir ve film kaplama makinesinde kaplanir. Örnek 2 formülasyonunda Örnek 1. de belirtilen yardimci maddeler ayni oranlarda kullanilmistir. Örnek 1,den farkli olarak formülasyonun üretim teknolojisi olarak kuru karisimla direkt basim üretim yöntemi uygulanmistir. Örnek 2 formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; 1. Prasugrel hidroklorür, mikrokristalin selüloz ve hidroksipropil metilselüloz 1 mm elekten geçirildikten sonra 15 dk karistirilir. 2. 1 numarada elde edilen kuru karisimin üzerine mannitol, kroskarmelloz sodyum 1 mm elekten geçirildikten sonra ilave edilir. 3. Hazirlanan bulkin üzerine magnezyum stearat eklenir ve karistirilir. 4. Hazirlanan toz karisim tablet baski makinesinde basilir ve film kaplama makinesinde kaplanir. Örnek 3 formülasyonunda Örnek 1. de belirtilen yardimci maddeler ayni oranlarda kullanilmistir. Örnek l,den farkli olarak formülasyonun üretim teknolojisi olarak yas granülasyon üretim yöntemi uygulanmistir. Örnek 3 formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; 1. Su içerisinde hidroksipropil metilselüloz karistirilir. 2. Prasugrel hidroklorür, mikrokristalin selüloz ve mannitol elenerek homojen bir sekilde karistirilir. 3. 2 numarada hazirlanan toz karisim ile 1 numarada hazirlanan baglayici çözeltisi granüle edilir ve yas granül akiskan yatakta kurutulur. 4. Kuru granül 1 mm elekten geçirildikten sonra üzerine kroskarmeloz sodyum ilave edilerek karistirilir. . 4 numarada hazirlanan granüle, magnezyum stearat elenerek eklenir. 6. Hazirlanan toz karisim tablet baski makinesinde basilir ve film kaplama makinesinde % oraninda kaplanir. Örnek 4 formülasyonlarinda; Örnek l.,de dolgu maddesi olarak kullanilan mannitol ve mikrokristalin selüloz yerine mannitol formülasyondan tamamen çikarilmistir ve dolgu maddesi olarak sadece % 45-75 oranlarinda mikrokristalin selüloz kullanilmistir. Formülasyonun üretim teknolojisi olarak geometrik seyreltme ile direkt baski üretim yöntemi uygulanmistir. Tablo 2.,de Örnek 4 prasugrel 5 mg (5,49 mg prasugrel hidroklorüre esdeger) ve prasugrel 10 mg (10,98 mg prasugrel hidroklorüre esdeger) film kapli tablet formülasyonlari verilmistir. Tablo 2. Örnek 4. Prasugrel 5 mg (5,49 mg Prasugrel hidroklorüre esdeger) ve Prasugrel 10 mg (10,98 mg Prasugrel hidroklorüre esdeger) film kapli tablet formülasyonlari Bilesenler Birim Formül (%) Etkin madde Örnek 1 Prasugrel hidroklorür % 1-8 Yardimci Maddeler Mikrokristalin selüloz % 45 - 75 Hidroksipropil metilselüloz % 2 - 5 Kroskarmelloz sodyum % 1 - 7 Magnezyum stearat % 0.5 - 1 Opadry Sari % 3 - 15 Saf Su y.m. Örnek 4 formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi asagidaki basamaklari içermektedir; Prasugrel hidroklorür ve mikrokristalin selülozun bir miktari (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 25-55 arasi olacak sekilde) beraber 630 mikron elekten elenip, 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. 1 numarada elde edilen toz karisimin üzerine, mikrokristalin selülozun bir miktari (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 25 -45 arasi olacak sekilde) eklenerek 630 mikron elekten elenip, 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. 2 numarada elde edilen toz karisimin üzerine, mikrokristalin selülozun bir miktari (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 20-35 arasi olacak sekilde) eklenerek 630 mikron elekten elenip, 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. 3 numarada elde edilen toz karisimin üzerine, mikrokristalin selülozun kalani (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 10-25 arasi olacak sekilde) eklenerek 630 mikron elekten elenip, 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. 4 numarada elde edilen toz karisimin üzerine kroskarmeloz sodyum ve hidroksipropil metilselüloz (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 5-10 arasi olacak sekilde) eklenerek 630 mikron elekten eklenir ve 15 dk boyunca homojen olarak karistirilir. Son olarak hazirlanan bulkin üzerine 630 mikron elekten elenen magnezyum stearat (karisimdaki etkin madde konsantrasyonu % 5-10 arasi olacak sekilde) eklenir ve 3 dakika karistirilir. 7. Hazirlanan toz karisim tablet baski makinesinde basilir ve film kaplama makinesinde kaplanir. Yapilan çalismalar sonucunda; tablette meydana gelen matlasma, yapisma ve kopma problemlerinin engellendigi, tablet baskiya, film kaplamaya, en iyi dissolüsyon profiline ve en uygun içerik tekdüzeligine sahip Prasugrel 5 mg (5,49 mg Prasugrel hidroklorüre esdeger) ve Prasugrel 10 mg (10,98 mg Prasugrel hidroklorüre esdeger) film kapli tablet formülasyonlarinin eldesi için en uygun üretim yönteminin; Örnek 1 formülasyonlarina ait üretim yöntemi oldugu görülmüstür. Tablo 3.,te deneme ürünlerine ait dissolüsyon analizi sonuçlari verilmistir. Tablo 3. Prasugrel 10 mg (10,98 mg Prasugrel hidroklorüre esdeger) deneme ürünlerine ait dissolüsyon analizi sonuçlari Prasugrel Hidroklorür Dissolüsyon % Örnekler pH 4 Fosfat, 900 mL, 75 rpm, pedal *Avrupa Farmakopesinde dissolüsyon spesifikasyonu "30 dakika sonunda en az % " olarak belirtilmistir. Dissolüsyon analiz sonuçlari incelendiginde; en uygun dissolüsyon sonucunu veren formülasyonlarin Örnek 1 ile elde edildigi görülmektedir. Örnek 1 dissolüsyon analiz sonuçlarinin, tüm dakikalar için referans ürün dissolüsyon analiz sonuçlari ile uyumlu oldugu ve Avrupa Farmakopesi Dissolüsyon Spesifikasyonu gerekliliklerini sagladigi görülmüstür. Örnek 2 formülasyonlarinda Örnek 1 formülasyonlarinda belirtilen yardimci maddeler ayni oranlarda kullanilmistir. Üretim yöntemi olarak kuru karisim ile direkt baski yapilmasi sonucu yeterli dissolüsyon sonucuna ulasilamamistir. Örnek 3 formülasyonlarinda yas granülasyon üretim yönteminde baglayici olarak kullanilan hidroksipropil metilselülozün su ile muamelesi sonrasi prasugrel hidroklorür, mannitol ve mikrokristalin selüloz toz karisimina ilave edilmesi granülün baglanmasi sonucu etkin maddenin çözünmesini ve dissolüsyonunu geciktirmistir, bu nedenle uygun dissolüsyon sonuçlarina ulasilmamistir. Örnek 4 formülasyonlarinda ise, Örnek l,den farkli olarak mannitol ve mikroskristalin selüloz dolgu maddeleri yerine mannitol formülasyondan çikarilarak sadece % 45 - 75 oraninda mikrokristalin selüloz dolgu maddesi kullanilmistir. Mannitolün glikoz türeVli bir dolgu maddesi oldugu bilinmektedir ve eklendigi formülasyonlarda dissolüsyonu artirmaktadir. Buna göre, mannitolün formülasyondan çikarilmasi sonucu dissolüsyon spesifikasyonlari gecikmistir, yerine selülozik dolgu maddesi olan mikroskristalin selüozun kullanilmasi ile dissolüsyondaki gecikmenin arttigi görülmektedir. Bu verilere göre, geometrik seyreltme ile direkt basim üretim yönteminin kullanilmasi ile üretilen Örnek 1 formülasyonu ile en iyi dissolüsyon profiline sahip formülasyonlar elde edildigi sonucuna ulasilmistir. Tablo 5.,te deneme ürünlerine ait içerik tekdüzeligi analiz sonuçlari verilmistir. Tablo 5. Prasugrel 10 mg (10,98 mg Prasugrel hidroklorüre esdeger) deneme ürünlerine ait içerik tekdüzeligi sonuçlari Homoj enitesi Ornek 1 Ornek 2 Ornek 3 Ornek 4 (Içerik Tekdüzeligi) Avrupa Farmakopesi 2.9.40 numarali Dozaj Birimlerinin Tekdüzeligi isimli monografa göre, Kabul Kriteri (AV %) hesaplanan formülasyonlara ait örneklerin sonuçlari yukarida görülmektedir. Kabul Kriteri tablet, film kapli tablet veya kapsül gibi kati dozaj formlarina uygulanan ve dozaj formunun homojenitesini gösteren bir birimdir. Kabul Kriteri (AV %) degerinin 0,a yaklastikça varyasyonun yani tekdüzeligin azalmakta ve daha homojen bir dozaj formu elde edilmekte; buna karsin deger, 0,dan uzaklastikça varyasyonun yani tekdüzeligin arttigi dozaj formu elde edilmektedir. Buna göre formülasyon örneklerinden alinan Prasugrel mg (10,98 mg Prasugrel hidroklorüre esdeger) deneme ürünlerine ait içerik tekdüzeligi sonuçlari incelendiginde, AV degeri ve partiküllerin boyutlari arasindaki homoj eniteyi gösteren Standart Sapma (SD) degerinin en uygun oldugu analiz sonucunun, Örnek 1 ve Örnek 3 formülasyonlari ile elde edildigi görülmektedir. Sonuç olarak; dissolüsyon analizi sonuçlari ve içerik tekdüzeligi analiz sonuçlari incelendiginde; Örnek 1, de verilen geometrik seyreltme ile direkt basim üretim yönteminin kullanilmasi ile üretilen ve etkin madde olarak agirlikça % 1-8 oranlarinda, prasugrel hidroklorür, yardimci madde olarak agirlikça % 25-40 oranlarinda mannitol dolgu maddesini içeren film kapli tablet formülasyonu ile en uygun dissolüsyon profiline ve en uygun içerik tekdüzeligine sahip formülasyonlar elde edildigi sonucuna ulasilmistir. TR