KR101116747B1 - 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물 - Google Patents

안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 말레인산 암로디핀 0.25 ～ 10 중량%, 건조 실리카 0.1 ～ 10 중량% 및 평균 입자경이 10 ～ 30 ㎛인 미분화된(micronized) 크로스포비돈 0.5 ～ 10 중량%를 포함함으로써 대기 중에 상당 시간 노출되더라도 수분 흡수에 의한 경도 저하가 발생되지 않고 정제 등의 경구투여용 제형 표면이 부분적으로 부풀어올라 우둘투둘하게 되는 것을 방지하여 상품성을 높일 수 있도록 개선된, 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물을 사용하여 정제 등의 경구투여용 제형을 제조하면 환자에게 정량의 약물을 투여할 수 있고 포장비를 절감할 수 있는 약물의 병 포장이 가능하여 제조 원가를 절감할 수 있다.
말레인산 암로디핀, 건조 실리카, 미분화된 크로스포비돈, 고혈압, 협심증

Description

안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물{Pharmaceutical composition of amlodipine maleate with improved stability}
도 1a는 실시예 4의 말레인산 암로디핀 정과 시판품(클라렌돈 파마)의 증류수에서의 용출 패턴을 비교한 그래프.
도 1b는 실시예 4의 말레인산 암로디핀정과 시판품(클라렌돈 파마)의 pH 6.8에서의 용출 패턴을 비교한 그래프.
본 발명은 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 말레인산 암로디핀 0.25 ～ 10 중량%, 건조 실리카 0.1 ～ 10 중량% 및 평균 입자경이 10 ～ 30 ㎛인 미분화된(micronized) 크로스포비돈 0.5 ～ 10 중량%를 포함함으로써 대기 중에 상당 시간 노출되더라도 수분 흡수에 의한 경도 저하가 발생되지 않고 정제 등의 경구투여용 제형 표면이 부분적으로 부풀어올라 우둘투둘하게 되는 것을 방지하여 상품성을 높일 수 있도록 개선된, 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물을 사용하여 정제 등의 경구투여용 제형을 제조하면 환자에게 정량의 약물을 투여할 수 있고 포장비를 절감할 수 있는 약물의 병 포장이 가능하여 제조 원가를 절감할 수 있다.
암로디핀은 일반 명칭이 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸피리딘-3,5-디카복실레이트인 약물로서 칼슘 채널 차단제(CCB) 계열로 분류된다. 암로디핀은 혈관 평활근에 선택적으로 작용해서 칼슘 이온이 세포 내로 유입되는 것을 억제함으로써 세동맥 및 관상동맥을 확장시키는 기능을 한다. 암로디핀이 투여되면 세동맥의 확장으로 말초혈관 저항이 감소되어 혈압의 상승이 저하되고, 관상 동맥이 확장되어 심근으로 혈액이 원활히 공급되어 심근성 허혈증을 개선시킬 수 있어서 암로디핀은 협심증 및 고혈압 치료제로 널리 사용되고 있다.
암로디핀 제제는 일반적으로 약효를 나타내는 성분인 암로디핀과 약효의 활성화 및 제형화를 돕는 염이 결합되어 만들어진다. 염은 유효성분인 암로디핀의 안정화를 돕는 부분으로서, 암로디핀은 유리 염기 형태인 것이 유용하나, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 약제학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 투여되는 것이 바람직하다.
미국 등록 특허 제 4,572,909 호는 암로디핀의 약제학적으로 허용되는 염의 다양한 형태를 개시하고 있다. 약제학적으로 허용되는 암로디핀의 산 부가염은 음이온을 함유하는 비독성 산 부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예 컨대 염산염, 부롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 인산염, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 염이 있고, 이 중에 특히, 말리에이트 염이 바람직하다고 언급한다.
기존 암로디핀의 안정성을 개선한 선행기술로서 대한민국 공개특허 제 2003-70594 호의 경우에는 말레인산 암로디핀 원료의 입자크기를 20 미크론 이상, 또는 100미크론 이상, 경우에 따라서는 300 미크론 이상으로 한정하였기 때문에 체과 과정 등의 원료 자체의 처리 공정이 추가될 수밖에 없어서 이로 인한 제조 원가의 상승이라는 단점이 있었다. 또한, 조성물의 20 중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때 6.0 내지 7.0 범위의 pH로 제조한 경우 안정성을 확보할 수 있음을 보여주고 있는데, 대량생산에서 극히 소량의 pH 조절제를 이용하여 모든 부분의 pH를 균질하게 위와 같은 좁은 범위로 유지하도록 생산 공정을 컨트롤하는 것은 매우 어려운 일이므로 그 한계가 있었다.
미국특허 공개번호 제 2004/0001886 호에서는 말레인산 암로디핀의 안정화 제형이 소개되고 있는데, 안정화 방법으로는 부형제의 조합으로서 미결정 셀룰로오스, 글리콘산 전분나트륨, 스테아린산 마그네슘, 무수경질규산을 구성성분으로 하는 조성을 제공하고 있다. 또한, 미국특허 공개번호 제 2003/0180354 호에서는 말레인산 암로디핀의 안정성이 확보된 경구용 제제를 공급하기 위해 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 코팅정으로서의 개발에 관한 내용으로 기술을 설명하고 있다.
상기와 같은 선행 기술은 말레인산 암로디핀과 부형제 간의 상호 작용에 의 해 유연물질이 생성될 수 있으며, 코팅 제형으로의 개발은 동일 투여경로의 새로운 제형으로 상업화되는데 어려움이 있어 비경제적이다.
말레인산 암로디핀을 포함하는 약제학적 제형이 현재 유럽지역에서 다수 상품화되어 시판되고 있다.
유럽지역에 시판되고 있는 제품 중 암로디핀 5 mg 타블렛(판매사; 클라렌돈 파마, 판매국; 영국)의 경우, 말레인산 암로디핀을 안정화시킨 제형으로 유통 기한 중에 환자가 복용할 경우 안전성을 확보한 장점은 있으나, 제품의 개봉 시 관찰되는 문제점에서 유추해 볼 때 결합제 및 붕해제가 다량 함유되어 있는 것으로 사료된다. 특히, 개봉 후 수 시간 내에 정제가 부스러지고 손에 묻어나는 문제점이 있으며 개봉 시 정제 표면에 수분이 흡수되어 부착성이 강해져 손에 약물이 묻어나는 등의 문제가 있다. 또한, 독성 분해산물의 생성이 수분 흡수에 의해 증가하게 되므로 개봉 후 보관 시 안전성에 문제가 있다. 이러한 제품상의 문제를 가지고 있어 통상적으로 널리 사용되는 덕용 병 포장(HDPE병)이 불가능하며 알루미늄 블리스터 포장 등의 고가의 포장형태에서만 안정성이 보장되므로 장기 투약시 약물 포장비용이 과다하게 들어 비경제적이며 휴대성이 떨어지는 단점이 있으므로 현실적으로 이를 개선할 필요가 있었다.
이에 본 발명자는 이러한 종래 문제점을 해결하기 위하여 연구, 노력한 결과, 말레인산 암로디핀을 유효성분으로 하는 약제 조성물에 건조 실리카 0.1 ～ 10 중량%를 수분 흡수제로 포함시키고, 미분화된(micronized) 크로스포비돈 0.5 ～ 10 중량%를 붕해제로 포함시키면 본 발명의 약제 조성물을 정제 등의 경구투여용 제형으로 제조할 경우에 대기 중에 상당 시간 방치되어도 수분의 흡수에 의한 경도 저하가 발생되지 않고 손에 묻어나지 않으며, 제형의 표면이 부분적으로 부풀어올라 우둘투둘하게 되는 혼합 불균일성 문제가 해결될 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 말레인산 암로디핀, 건조 실리카 및 미분화된 크로스포비돈을 포함하는 것을 특징으로 하는 고혈압 및 협심증 치료용 약제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 말레인산 암로디핀 0.25 ～ 10 중량%, 건조 실리카 0.1 ～ 10 중량%, 미분화된(micronized) 크로스포비돈 0.5 ～ 10 중량% 및 기타 부형제 70 ～ 97 중량%를 포함하는 약제 조성물을 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 말레인산 암로디핀 0.25 ～ 10 중량%, 건조 실리카 0.1 ～ 10 중량% 및 평균 입자경이 10 ～ 30 ㎛인 미분화된(micronized) 크로스포비돈 0.5 ～ 10 중량%를 포함함으로써 대기 중에 상당 시간 노출되더라도 수분 흡수에 의한 경도 저하가 발생되지 않고 정제 등의 경구투여용 제형 표면이 부분적으로 부풀어올라 우둘투둘하게 되는 것을 방지하여 상품성을 높일 수 있도록 개선된, 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물을 사용하여 정제 등의 경구투여용 제형을 제조하면 환자에게 정량의 약물을 투여할 수 있고 포장비를 절감할 수 있는 약물의 병 포장이 가능하여 제조 원가를 절감할 수 있다.
본 발명의 말레인산 암로디핀 약제 조성물은 말레인산 암로디핀, 건조 실리카 및 미분화된(micronized) 크로스포비돈을 필수 구성요소로 한다. 본 발명의 약제 조성물은 수분 안정성, 저장 안정성 및 혼합 균일성이 개선된다.
말레인산 암로디핀은 노바스크라는 상품명으로 시판 중인 암로디핀 베실레이트 약제 조성물과 생등가이고 약학적인 효능 면에서 차이가 없다. 암로디핀 제제는 칼슘채널 차단제(CCB) 계열에 속하는 제제로서 상기 약물이 협심증 및 고혈압을 치료하는 원리 및 과정은 널리 알려져 있다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 말레인산 암로디핀은 전체 약제 조성물 중에 0.25 ～ 10 중량% 포함될 수 있고 5 ～ 8 중량% 포함되는 것이 본 발명에 따른 효과를 나타내는데 보다 바람직하다. 그 함량이 0.25 중량% 미만이면 협심증 및 고혈압 치료 효과가 나타나기 어렵고 10 중량%를 초과하는 경우에는 제조 원가가 높아지고 부작용의 우려가 있다.
본 발명은 수분 흡수제로 건조 실리카를 포함하는 것이 특징이다. 에어로실(Aerosil, SiO2)라는 상품명으로 시판되고 있는 건조 실리카는 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되며 제한 없이 사용할 수 있는데, 시판되는 제품으로는 에어로 실 200(Degussa-Huls AG)이 바람직하다. 이를 사용함으로써 제형이 대기 중 또는 수분이 많은 곳에 방치되는 경우에 수분을 흡수하여 제형의 경도 저하를 방지할 수 있고 부스러짐 등의 현상을 막고 손에 묻지 않아서 환자에게 정확한 양의 약물을 투여할 수 있게 된다. 또한, 건조 실리카를 사용하면 정제 등의 경구투여용 제형의 포장시 개별적으로 포장하지 않고 병 용기를 사용할 수 있는 장점도 있다.
상기 수분 흡수제는 전체 약제 조성물 중에 0.1 ～ 10 중량% 포함되는 것이 좋다. 그 함량이 0.1 중량% 미만이면 수분 흡수에 의한 저장 안정성 및 수분 안정성 효과가 떨어지고 10 중량%를 초과하면 실리카(SiO2)의 벌크 밀도(bulk density)가 낮아서 부피가 커져서 타정 또는 캡슐 등의 제형화에 충진 시 어려움이 있다.
본 발명은 붕해제로 미분화된(micronized) 크로스포비돈을 포함하는 것이 또 다른 특징이다. 본 발명에 사용되는 미분화된(micronized) 크로스포비돈에 포함되는 것으로 시판되는 것은 폴리플라스돈을 미분화시킨 폴리플라스돈 XL10(ISP사) 및 폴리플라스돈 INF-10(ISP사), 콜리돈 CL을 미분화시킨 콜리돈 CL-M(BASF사) 등이 있다. 미분화된 크로스포비돈을 사용하지 않고, 일반 입도 분포의 크로스포비돈을 사용할 경우에는 입자의 크기가 커서 붕해력은 우수하나 조성물이 골고루 혼합되지 않아서 부분적으로 부풀어 올라 제형의 표면이 우둘투둘하게 될 수 있다. 또한, 말레인산 암로디핀과의 적합성(Compatibility) 실험 결과, 미분화된 크로스포비돈은 일반 입도 분포의 크로스포비돈에 비해 독성 분해산물인 미카엘 타입 분 해산물이 절반 이하로 발생되므로 처방의 화학적 안정성이 더욱 개선될 수 있다.
상기 미분화된(micronized) 크로스포비돈은 그 평균 입자경이 10 ～ 30 ㎛인 것이 바람직한데, 평균 입자경이 10 ㎛ 미만이면 모세관 현상이 약하게 발생되어 붕해력이 떨어지고 30 ㎛를 초과하면 조성물의 혼합 균일성이 개선되지 않아 부분적으로 부푸는 현상이 개선되지 않는다.
상기 미분화된(micronized) 크로스포비돈은 전체 약제 조성물 중에 0.5 ～ 10 중량% 포함되는 것이 좋다. 그 함량이 0.5 중량% 미만이면 붕해제로서 기능을 하지 못하고 약물의 용출을 지연시키게 되며, 10 중량%를 초과하면 제조 원가가 상승되고 용출은 빨라지나, 미분화된(micronized) 크로스포비돈을 사용하더라도 개봉시 성상 안정성이 확보되기 어렵다.
본 발명의 약제 조성물에는 상기 특징적인 구성 요소 이외에도 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 방부제, 착색제 또는 pH 조절제와 같은 약학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 다른 부형제로 포함할 수 있다. 상기 부형제는 본 발명의 약제 조성물 중에 70 ～ 97 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
적합한 희석제로는 만니톨, 솔비톨 및 자일리톨 중에서 선택되는 폴리올(polyol); 슈크로스, 락토스 및 덱스트로스 중에서 선택되는 당(sugar); 미결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 파우더 셀룰로오스 중에서 선택된 셀룰로오스 유도체(cellulose derivative); 덱스트레이트, 말토덱스트란 스타치 및 시클로덱스트린 중에서 선택된 당류(saccharide) 등이 있다. 원료와 부형제와의 적합성 실험 결과를 볼 때, 바람직하게는 만니톨, 유당, 미결정 셀룰로오스 및 스 타치가 사용될 수 있다. 필요한 경우 상기의 희석제를 2 종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
적합한 결합제로는 포비돈류, 전분류 등을 사용할 수 있다.
적합한 윤활제로는 탈크, 스테아르 산, 마크네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 베헨 산, 칼슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글라이콜, 소듐스테아릴푸마레이트 등이 있다.
적합한 활택제로는 탈크, 콜로이드 실리카, 글리세릴 베헤네이트 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 특정한 제조방법으로 제조된 것에 한정되지 않으나 대표적인 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
말레인산 암로디핀을 희석제에 녹이고 유동층 조립기에 넣고 일정한 온도 및 분무 조건하에서 과립 등을 제조한다. 제조된 과립 등을 건조 실리카에 잘 분산시켜서 혼합한다. 다른 희석제, 붕해제, 윤활제 등의 부형제를 넣고 혼합하고 #40 메쉬(mesh)를 통과시킨 후 단발 타정기 등을 사용하여 정제로 압축 및 성형한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ～ 4
실시예 1은 말레인산 암로디핀과 포비돈 K30을 50 % 에탄올 수용액에 녹이고 락토스를 #40 메쉬로 체질한 다음, 유동층 조립기에 넣고 인렛(inlet) 65±10 ℃ 및 아웃렛(outlet) 40±5 ℃의 조건에 적합한 분무 속도 하에서 약물액을 락토스에 뿌려서 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 건조 실리카에 잘 분산시켜서 혼합하고, 미결정 셀룰로오스, 미분화된(micronized) 크로스포비돈 및 소듐스테아릴푸마레이트를 투입한 후에 다시 혼합한다. #40 메쉬 체를 통과시킨 다음, 에르베카(Erweka) 단발 타정기를 사용하여 정제로 압축하여 성형하였다. 각 정제의 조성은 다음 표 1과 같다.
실시예 2 ～ 4의 경우에도 실시예 1과 같은 방법으로 제조하되, 실시예 2는 건조 실리카의 함량을 조절하였고, 실시예 3은 정제의 중량을 증가시켜서 처방한 것이며, 실시예 4는 중량을 증가시킨 동시에 활택제를 첨가시켜 타정 펀치에서 정제가 쉽게 떨어지도록 하였다.
실시예 5
표 1의 실시예 4와 같은 성분비로 습식 과립으로 제조하였다. 포비돈 K30을 물에 녹여 결합액을 만들고 말레인산 암로디핀, 락토스 및 미결정 셀룰로오스 혼합체에 점적하면서 과립을 제조하였다. 50 ℃에서 1 시간 정도 건조한 후, 건조 감량이 3 % 정도임을 확인하고 과립물을 정립한 다음, 미분화된(micronized) 크로스포비돈 및 활택제를 투입하고 혼합하여 만들어진 혼합물을 정제로 압축하여 성형하였다.
실시예 6
표 1의 실시예 4와 같은 성분비로 직타 처방하였다. 말레인산 암로디핀을 유당에 배산시켜 혼합한 다음, 나머지 부형제를 차례대로 투입하여 혼합하고 #40 메쉬로 체질하여 혼합물을 정제로 압축하여 성형하였다.
비교예 1 ～ 2
비교예 1은 실시예 1과 동일한 양의 부형제를 사용하여 제조하였으나 후혼합시 일반 입도 분포의 크로스포비돈을 사용하였다. 비교예 2는 유럽에서 시판 중인 암로디핀 5 mg 타블렛(판매사; 클라렌돈 파마, 판매국; 영국)이다.
구 분 (mg) 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 1 2
유효성분 말레인산 암로디핀 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4 6.4
희석제 미결정 셀룰로오스 18.0 18.0 20.2 20.2 20.2 20.2 18.0 40.0
락토스 89.0 91.8 100.0 100.0 100.0 100.0 89.0 151.6
결합제 포비돈 K30 15.2 15.2 17.1 17.1 17.1 17.1 15.2 28.0
포비돈 K90 - - - - - - - 2
흡습제 건조 실리카 7.3 4.5 8.2 8.2 8.2 8.2 7.3 -
붕해제 미분화 크로스포비돈 12.9 12.9 14.5 14.5 14.5 14.5 - -
크로스포비돈 - - - - - - 12.9 30
윤활제 마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0 1.1 - - - 1.0 -
소듐스테아릴푸마레이트 1.0 1.0 1.1 1.1 1.1 1.1 1.0 2
활택제 글리세릴 베헤네이트 - - - 1.0 1.0 1.0 - -
총 계 150.8 150.8 168.6 167.5 167.5 167.5 150.8 260
- 건조 실리카 : 에어로실200, Degussa-Huls AG
- 미분화 크로스포비돈 : 폴리플라스돈 XL10, ISP사

실험예 1 : 정제의 경도 평가
1-(1) 개봉 평가
표 2는 실시예 1 ～ 6 및 비교예 1 ～ 2의 정제의 초기 경도를 100으로 보았을 때의 상대적인 값을 측정하였으며 경도 측정 기기를 이용하여 개시시 경도를 13±2 kp로 타정하였다.
구 분(단위 %) 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 1 2
개시시 100 100 100 100 100 100 100 100
25℃, 60%RH, 개봉, 1일 89 85 71 79 75 78 67 44
40℃, 75%RH, 개봉, 1일 55 54 63 64 57 58 36 29
실시예 1 ～ 4 및 비교예 1 ～ 2의 경도 측정 결과에서 볼 수 있듯이, 개봉시 건조 실리카와 미분화된(micronized) 크로스포비돈을 사용한 경우, 시판 중인 말레인산 암로디핀 정제에 비해 경도의 저하가 현저히 덜 발생되었고, 형태를 잘 유지하여 손에 묻어나거나 부스러짐이 없었다.
1-(2) 밀봉 평가
상기 개봉 평가와 같은 방법으로 평가하였는데 본 실험의 경우에는 HDPE 병에 보관된 상태에서 1 주일이 경과된 후 경도를 측정하여 표 3에 나타내었다.
구 분(단위%) 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 1 2
개시시 100 100 100 100 100 100 100 100
25℃, 60%RH, HDPE병, 1주일 90 91 87 91 92 90 76 67
40℃, 75%RH, HDPE병, 1주일 88 87 85 89 90 88 60 55
시판품과 비교하였을 때, 병포장을 했을 경우에도, 건조 실리카와 미분화된 크로스포비돈이 함유된 처방에서 경도가 우수하게 유지됨을 알 수 있다.
실험예 2 : 정제의 흡습성 평가
실시예 1 ～ 6 및 비교예 1 ～ 2의 정제의 개시시 무게를 기준으로 시간이 경과된 후 증가된 무게를 % 단위로 나타내었다.
구 분 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 1 2
25℃, 60%RH, 개봉, 1일 1.4 1.5 1.4 1.6 1.1 1.4 3.5 3.9
40℃, 75%RH, 개봉, 1일 3.5 3.4 3.9 3.8 3.1 4.1 8.7 10.0
시판품과 비교하였을 때 수분 흡수가 2 배 이상 감소하여, 흡습성이 줄어 들었음을 확인하였다.
실험예 3 : 정제의 마손도 평가
구 분 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 1 2
25℃, 60%RH, 개봉, 1일 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.4% 0.6%
40℃, 75%RH, 개봉, 1일 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.8% 0.9%
개봉 상태에서 1 일이 지난 후 정제의 마손도를 측정하여 수분 흡수에 의해 부스러지는 정도를 평가해본 결과, 마손도가 개선되었으며 시험 후 정제의 형태가 잘 유지됨을 확인하였다.
실험예 4 : 원료와의 적합성 평가
말레인산 암로디핀 원료와 일반 크로스포비돈과 미분화된 크로스포비돈(콜리돈 CL-M)을 각각 1 : 10으로 혼합한 다음, 전체 중량의 20 %에 해당되는 정제수를 넣어 밀봉한 다음, 50도에 보관하여 개시시, 1 주 및 3 주에서 유연물질 양을 다음 표 6에 있는 HPLC 분석법으로 정량하였다. 유럽 약전에 기재된 불순물 에 따라 상대 유지 시간(Relative Retention Time, RRT)별로 유연물질을 나타내었다.
RRT 0.4는 유연물질 D(유럽약전)이며, RRT 0.7은 Mailard 반응에 의한 생성물, RRT 1.3은 미카엘 타입 첨가에 의해 발생되는 독성 유연물질이다.
HP1100 에이질런트 HPLC 시스템
이동상 조건 0.7 % TEA 수용액(pH 3.0):아세트니트릴 = 6:2:2
컬럼 Capcellpak C18 4.6*150mm, 입자크기:5㎛
유속 1.0 ml/min
관측파장 237 nm
주입량 20 ㎕
구 분 유연물질 일반크로스포비돈 미분화된크로스포비돈
(콜리돈 CL-M)
개시시 RRT 0.4 ND ND
RRT 0.7 ND ND
RRT 1.3 ND ND
총 계 0 0
1 주 경과 RRT 0.4 ND ND
RRT 0.7 ND ND
RRT 1.3 1.4 % 0.6 %
총 계 1.4 % 0.6 %
3 주 경과 RRT 0.4 ND ND
RRT 0.7 ND ND
RRT 1.3 3.8 % 1.9 %
총 계 3.8 % 1.9 %
표 7은 주피크 면적 대비 각각의 유연물질 피크의 비율을 면적 백분율로 나타낸 결과이다. 표 7에서 볼 수 있듯이 독성 유연물질인 RRT 1.3이 절반 이하로 감소하였음을 확인할 수 있었다.
실험예 5 : 정제의 안정성 평가
본 발명에 따른 실시예 4의 정제와 유럽에서 시판 중인 비교예 2의 정제의 보관시 유연물질 발생량을 비교 분석하기위해, 각각의 온도 및 습도 조건에서 개봉하여 2주간 보관한 후, 표 6의 HPLC 분석법으로 유연물질을 정량하였다.
구 분(단위%) 유연물질 실시예 4 비교예 2
25℃, 60%RH RRT 0.4 0 0.07
RRT 0.7 0.14 0.22
RRT 1.3 0 0
총 계 0.14 0.29
40℃, 75%RH RRT 0.4 0 0.18
RRT 0.7 0.74 1.30
RRT 1.3 0 1.17
총 계 0.74 2.65
50℃, 75%RH RRT 0.4 0 0.35
RRT 0.7 2.15 6.11
RRT 1.3 0.81 2.86
총 계 2.95 9.32
표 8의 데이터에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 4는 시판 중인 정제인 비교예 2에 비해서 유연물질의 양이 확연히 감소하였으며, 수분 및 온도에 대한 안정성이 높음을 알 수 있다.
실험예 6 : 정제의 용출패턴 평가
본 발명에 따른 실시예 4의 정제와 유럽에서 시판 중인 비교예 2의 정제의 용출패턴을 USP 제 2 법(패들법)으로 50 rpm, 증류수 및 pH 6.8인 37 ℃의 물 900 ㎖를 사용하여 각각의 매질(medium)에서 지정된 시간에 용출액을 취하여 0.45 ㎛ 필터로 여과한 후 검액의 자외선(UV) 흡광도를 분석하였다.
구 분(단위%) 시간 실시예 4 비교예 2 허용범위
증류수 0 분 0.0 0.0 ± 15% 이내
5 분 31.9 50.1
10 분 62.8 69.4
15 분 75.9 76.0
30 분 78.5 85.4
pH 6.8 물 0 분 0.0 0.0
5 분 42.2 51.7
10 분 75.4 77.9
15 분 87.6 83.8
30 분 92.7 89.5
표 9에 의해 본 발명에 따른 약제 조성물은 시판 중인 제품과 동등한 용출 패턴을 나타냄을 알 수 있다. 증류수 및 pH 6.8에서의 용출 패턴은 도 1a 및 도 1b에 도시하였다.
상술한 바와 같이 본 발명의 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물은 말레인산 암로디핀 0.25 ～ 10 중량%, 건조 실리카 0.1 ～ 10 중량% 및 평균 입자경이 10 ～ 30 ㎛인 미분화된(micronized) 크로스포비돈 0.5 ～ 10 중량%를 포함함으로써 대기 중에 상당 시간 노출되더라도 수분 흡수에 의한 경도 저하가 발생되지 않고 손에 잘 묻지 않으며 정제 등의 경구투여용 제형 표면이 부분적으로 부풀어올라 우둘투둘하게 되는 것을 방지하여 상품성을 높일 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물을 사용하여 정제 등의 경구투여용 제형을 제조하면 환자에게 정량의 약물을 투여할 수 있고 포장비를 절감할 수 있는 약물의 병 포장이 가능하여 제조 원가를 절감할 수 있다.

Claims (6)

  1. 말레인산 암로디핀 0.25 ～ 10 중량%, 건조 실리카 0.1 ～ 10 중량%, 미분화된(micronized) 크로스포비돈 0.5 ～ 10 중량% 및 부형제 70 ～ 97 중량%를 포함하는 고혈압 또는 협심증 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 미분화된 크로스포비돈은 평균 입자경이 10 ～ 30 ㎛인 것을 특징으로 하는 고혈압 또는 협심증 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 미분화된 크로스포비돈은 폴리플라스돈 XL10, 폴리플라스돈 INF-10 및 콜리돈 CL-M으로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 고혈압 또는 협심증 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 희석제로 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 유당 및 전분으로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고혈압 또는 협심증 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물로 제조된 것을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
  6. 삭제
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