SK286925B6 - Substancia 5-chlór-N-[2-[4- [[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]etyl]-2- metoxybenzamid, jej použitie a tableta alebo kapsula s jej obsahom - Google Patents

Substancia 5-chlór-N-[2-[4- [[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]etyl]-2- metoxybenzamid, jej použitie a tableta alebo kapsula s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK286925B6
SK286925B6 SK983-2002A SK9832002A SK286925B6 SK 286925 B6 SK286925 B6 SK 286925B6 SK 9832002 A SK9832002 A SK 9832002A SK 286925 B6 SK286925 B6 SK 286925B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
glyburide
sieve
substance
particle size
tablets
Prior art date
Application number
SK983-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9832002A3 (en
Inventor
Gillian Cave
Sarah J. Nicholson
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK9832002A3 publication Critical patent/SK9832002A3/sk
Publication of SK286925B6 publication Critical patent/SK286925B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisuje sa fyzikálna forma drogovej substancie glyburidu, tiež známej ako glibenklamid a chemicky definovaný ako 5-chlór-N-[2-[4- [[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]etyl]-2- metoxybenzamid. Opísané sú i dávkové formy, napríklad tablety a kapsuly, ktoré obsahujú zmienenú fyzikálnu formu glyburidu.

Description

Tento vynález sa týka fyzikálnej formy známej liečebnej substancie glyburid, tiež známej ako glibenklamid a chemicky definovanej ako 5-chlór-N-[2-[4-[[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]etyl]-2-metoxybenzamid (Merck Index, 10. edícia, strana 642), rovnako tak dávkových foriem, napríklad tabliet a kapsúl, ktoré obsahujú zmienenú fyzikálnu formu glyburidu, ako aj použitie tejto substancie na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cukrovky typu II.
Doterajší stav techniky
Konkrétna fyzikálna forma glyburidu, ktorá je predmetom tohto vynálezu, je glyburid, ktorý má stanovené rozdelenie veľkosti častíc. Toto rozdelenie veľkosti častíc poskytuje rozšírenú mieru rozpúšťania glyburidu v porovnaní s objemovým glyburidom, a to poskytuje reprodukovateľnú biologickú schopnosť in vivo. Glyburid podľa tohto vynálezu môže byť tiež vnesený do tabletovej alebo kapsulovej matrice na zvýšenie žiadaných fyzikálno-chemických vlastností (napríklad miery rozpustnosti a vstrebávania lieku). Uprednostňované miery rozpustnosti a vstrebávania ďalej umožňujú skorý nástup vstrebávania glyburidu, ale vyvarujú sa veľmi vysokých a rýchlo dosiahnutých koncentrácií liečiva v plazme („špička“), ktorého by sa dosahovalo v prostriedkoch podľa doterajšieho stavu v odbore, pri pokusoch zaistiť skorý nástup vstrebávania. Veľmi vysoká a rýchlo dosiahnutá koncentrácia môže viesť k nežiaducej hypoglykémii. Glyburid vo fyzikálnej forme opísanej v tomto vynáleze dosahuje túto skorú mieru vstrebávania, ale tiež udržuje pacienta vystaveného vplyvu liečiva (ako bolo namerané na základe oblasti pod koncentráciou liečiva v plazme oproti časovej krivke), a preto udržuje účinnosť prípravku.
Glyburid je obchodne dostupný produkt určený na liečenie cukrovky (diabetes mellitus) typu II. Spôsob jeho pôsobenia je na princípe inzulínovej sekretagogénnej látky, to znamená látky, ktorá stimuluje sekréciu inzulínu z pacientových beta buniek. (Pozri US patenty č. 3 426 067, 3 454 635, 3 507 961 a 3 507 954.) Následkom nájdenia samotného glyburidu sa stali glyburidové kompozície s rozšírenou biologickou dostupnosťou, vzhľadom na pôvodne vyvinutý a obchodovaný prípravok, dosiahnuteľnými, ako je napríklad opísané v US patentoch č. 3 979 520 a 4 060 634. Tieto patenty opisujú použitie mikronizovaného glyburidu alebo glyburidu s veľkou plochou povrchu (napríklad 3 až 10 m2 / g) v kombinácii s rôznymi farmaceutický prijateľnými excipientmi na získanie zvýšenej biologickej dostupnosti. Iná kompozícia podľa doterajšieho stavu v odbore sa vzťahuje na použitie rozprašovaním sušeného laktózového prostriedku s obsahom mikronizovaného glyburidu, majúceho úzke rozdelenie veľkosti častíc. Rozprašovaním sušená laktóza v uvedenej kompozícii je prevládajúci excipient (nie menej ako 70 % konečnej kompozície).
US patent č. 5 258 185 opisuje rýchlo absorbovateľné prostriedky na báze glyburidu, vyrábané rozpúšťaním liečiva v kvapalnom polyetylénglykole a/alebo alkohole (napríklad etanole) s roztokom cukrového alkoholu (napríklad sorbitolu) a prípadne alkalickým činidlom (napríklad amoniakom). Tento roztok sa zmieša s vhodnými práškovými farmaceutický prijateľnými excipientmi na prípravu suchého granulovaného materiálu vhodného na lisovanie tabliet. Obdobne Ganley (J. Pharm. Pharmac. 36, 734 až 739 (1984) opisuje zdokonalený prostriedok na báze glyburidu so začlenením pevného polyetylénglykolu do prostriedku vo forme kapsúl a Shaheen (Ing. J. Phram. 38, 123 až 131 (1987)) používa polyetylénglykol a alkalizačné činidlo, trometamín, na dosiahnutie prostriedku vo forme tabliet s rýchlym uvoľňovaním glyburidu.
Vzhľadom na to, že glyburid je zle rozpustný vo vode, je miera rozpustnosti liečiva z dávkovej formy riadiacim faktorom v určovaní miery a rozsahu absorbcie liečiva. Miera rozpustnosti závisí od veľkosti častíc (alebo plochy povrchu čiastočky, ktorá sa môže vzťahovať na veľkosť častíc). Borchert (Pharmazie 31. 307 až 309 (1976) demonštruje dôležitosť tohto in vivo, kde štúdie na krysách a psoch ukázali extenzívnejšiu absorpciu glyburidu, keď materiál z častíc jemnej veľkosti bol hodnotený oproti hrubšiemu materiálu, pričom liečivo bolo podávané ako suspenzia. Amqvist a kol. (Ann. Clin. Res 15, 21 až 25 (1983) ukázali, že je možné mikronizovať glyburid do takej miery, že zmenšená veľkosť častíc glyburidu poskytuje, vo vzťahu k zmienenému prostriedku, vyššie maximálne koncentrácie v sére a väčšiu plochu pod krivkou koncentrácie v sére v závislosti od času po dávkovaní tabliet obsahujúcich znížené množstvo liečiva.
Žiadna z týchto štúdií jednako len neukázala, ako vlastne stanoviť limity požadovaných vlastností veľkosti častíc, aby sa zaistila vhodná biologická dostupnosť z pevnej dávkovej formy obsahujúcej glyburid. Bolo zistené, že vhodnej biologickej dostupnosti pre glyburid je docielené, keď zmenšenie veľkosti častíc glyburidu je riadené tak, že neposkytuje to, čo je klasicky akceptopvané ako „mikronizovaný“ materiál, a aj tak je dosť jemný na zaistenie žiadanej miery rozpustenia. Taktiež prospešná na získanie vhodnej biologickej dostupnosti je voľba excipientov použitých v prostriedku. Preferované excipienty známe v odbore by mohli byť tie, ktoré umožňujú uvoľňovanie liečiva, aby k tomu dochádzalo bez podstatného ovplyvňovania miery rozpustnosti liečiva a tiež absorpcie. Takéto excipienty by mohli byť vysoko rozpustné vo vode, a preto by sa mohli rozpúšťať rýchlo, keď dávková forma je ponorená do vodného prostredia. Týmto spôsobom, slabo
SK 286925 Β6 rozpustný glyburid je uvoľňovaný ako jemno rozdelená suspenzia. Rozpúšťanie glyburidu z tejto suspenzie, miera, ktorou je riadená rozdelením veľkosti častíc suspenzie, je predpokladom na absorpciu. Z toho dôvodu, absorpčné vlastnosti sú stanovené rozdelením veľkosti častíc glyburidu. Týmto spôsobom, ako bolo modelované in vitro testovaním, preferovaná dávková forma je rapídne premenená na suspenziu glyburidových častíc, keď je použitá dávková forma. Zle rozpustné excipienty môžu mať za výsledok dávkovú formu, ktorá sa eroduje príliš pomaly. Napríklad dávkové formy pripravené s nerozpustným excipientom dihydrogenfosforečnanom vápenatým ukazujú pomalú eróziu a následne pomalé uvoľňovanie glyburidu. Niektoré v súčasnosti obchodované glyburidové prípravky, napríklad Micronase™, používajú takéto excipienty, a tak ako výsledok môžu vykazovať relatívne pomalé uvoľňovanie glyburidu do roztoku. Tablety a kapsuly pripravené podľa tohto vynálezu používajúce rozpustiteľné excipienty uvoľňujú 80 % z obsiahnutého glyburidu v rámci 20 minút v prostredí s pH 6,4 s fosfátovým pufrom s hmotnostné 1 % nátriumdodecylsulfátovým médiom a za podmienok miešania lopatkami pri frekvencii otáčok 50 za minútu.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je substancia 5-chlór-N-[2-[4-[[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]etyl]-2-metoxybenzamid majúca nasledujúce vlastnosti rozdelenia veľkosti častíc:
% materiálu prepadnutého sitom medzi 3 a 11 pm, % materiálu prepadnutého sitom medzi 6 a 23 pm a % materiálu prepadnutého sitom medzi 15 a 46 pm.
Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v substancii, pri ktorej rozdelenie veľkosti častíc je:
% materiálu prepadnutého sitom medzi 4 a 7 pm, % materiálu prepadnutého sitom medzi 7 a 13 pm a % materiálu prepadnutého sitom medzi 17 a 23 pm;
obzvlášť výhodne táto substancia má nasledujúce vlastnosti rozdelenia veľkosti častíc:
% materiálu prepadnutého sitom nie väčšie ako 6 pm, % materiálu prepadnutého sitom nie väčšie ako 7 až 10 pm a % materiálu prepadnutého sitom nie väčšie ako 21 pm.
Predmetom tohto vynálezu je tiež tableta alebo kapsula, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje uvedenú substanciu a druhé liečivo, pričom druhým liečivom je liečivo, ktoré je použiteľné na liečenie cukrovky typu II.
Výhodné uskutočnenie takejto tablety alebo kapsuly spočíva v tom, že druhé liečivo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej inhibítory glykozidázy, tiazolidóndiónov, biguanidov a aglinidov, pričom výhodne druhé liečivo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej akarbózu, rosiglitazón, pioglitazón, metformín-fúmarát a repaglinid.
Podľa iného výhodného uskutočnenia tableta alebo kapsula obsahuje opísanú substanciu a aspoň jeden vysoko vo vode rozpustný excipient. Obzvlášť výhodne v takejto tablete alebo kapsule aspoň jeden vysoko vo vode rozpustný excipient tvorí 45 až 90 % hmotnostných z celkovej hmotnosti prostriedku.
Predmetom tohto vynálezu j c napokon použitie uvedenej substancie na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cukrovky typu II.
Ďalej sa uvádzajú podrobnejšie údaje o predmetnom vynáleze a údaje, ktoré s predmetným vynálezom súvisia.
Glyburid a prípravky založené na tomto materiáli majú vlastnosti, ktoré sú najmä vhodné na použitie ako orálne preprandiálne sekretagogénne látky.
Glyburid vo fyzikálnej forme opísaný v tomto vynáleze môže byť tiež použitý v prostriedkoch kombinujúcich ho s inými liečivami pri liečení cukrovky typu II. Príklady zahŕňajú, ale nie sú tým limitované, akarbózu alebo iné glykozidázové inhibítory, rosiglitazón, pioglitazón alebo iné tiazolidóndióny, biguanidy, také ako metformín-fúmarát, repaglinid a iné „aglinidy“. Glyburid s rozdelením veľkosti častíc, ako je daný v terajšom vynáleze, môže byť použiteľný najmä v prípadoch, kde sa požaduje koformulácia s liečivami s vysokým dávkovaním a vysokou rozpustnosťou. Príkladom takého liečiva používaného na liečenie cukrovky typu II je biguanid známy ako metformín (vrátane jeho fúmarátovej a hydrochloridovej soli).
Vhodná biologická dostupnosť glyburidu sa vyhýba rýchlemu dosiahnutiu veľmi vysokého maxima („vrcholnej“) koncentrácie liečiva v krvnej plazme. Veľmi vysoká koncentrácia môže pacienta urobiť náchylným k nežiaducej hypoglykémii. Navyše vhodná biologická dostupnosť glyburidu umožňuje adekvátny rozsah absorpcie liečiva. I keď nie je myslené viazať sa na akúkoľvek teóriu, zdá sa, že v tejto kombinácii, to znamená pre skorý nástup glyburidovej absorpcie bez vytvárania príliš vysokých maximálnych koncentrácií liečiva v plazme, sa ešte tiež udržuje expozícia pacienta liečivu, čo dovoľuje glyburidu podľa tohto vynálezu, aby sa používal ako orálna preprandiálna sekretagogénna látka.
Iné liekové substancie môžu byť koformulované s glyburidom a ešte dovoľujú vhodnú biologickú dostupnosť glyburidu. Obzvlášť sa zvažuje kombinácia tabliet alebo kapsúl na viacnásobnú liekovú terapiu cuk rovky.
Údaje zo štúdií s tabletami metformín-hydrochloridu/glyburidu pripravenými s glyburidom rozdielnych veľkostí častíc vzali do úvahy rozvoj vzájomného vzťahu medzi glyburidom danej veľkosti častíc a pôsobením in vivo. Vlastnosti mnohých glyburidov použitých v mnohých kombináciách použitých tabliet ukazuje tabuľka uvedená ďalej. Požadované rozdelenie veľkosti častíc môže byť získané preosievaním alebo výhodne dýzovým mletím vo vzduchu a meralo sa metódou rozptylu laserového svetla.
Veľkosť častíc glyburidu (mikróny)
Tabletová dávka Materiál prepadnutý sitom 25% Materiál prepadnutý sitom 50% Materiál prepadnutý sitom 75%
Combol 15 33 62
Combo2 28 58 88
Combo3 10 25 52
Combo4 6 11 19
Keď sa pripravili na použitie štyri kompozične identické jednotlivé dávky tabliet z metformínhydrochloridu a glyburidu 500/2,5 mg, pričom sa použila každá z týchto dávok tabliet a dávkovali sa ľuďom, zistili sa nasledujúce farmakokinetické parametre pri analýze koncentrácie glyburidu v plazme oproti časovej krivke:
Farmakokinetické parametre glyburidu
Tabletová dávka Cmax. (ng/ml, geometrický stred) AUC (ng/ml/h, geometrický stred) Cmax (ng/ml, aritmetický stred) AUC (ng/ml/h, aritmetický stred)
Combol 71 478 76 493
Combo2 52 345 54 339
Combo3 64 513 67 531
Combo4 88 642 93 716
Môže sa získať priaznivá korelácia medzi veľkosťou častíc a maximálne dosiahnutou geometrickou strednou hodnotou koncentrácie glyburidu v plazme, Cmax a tiež geometrickou strednou hodnotou plochy pod krivkou koncentrácia glyburidu v plazme oproti času, AUC.
Z týchto korelácií boli prepočítané plánované limity veľkosti častíc glyburidu, ktoré by mohli poskytnúť predpovedané hodnoty Cmax a AUC ± 25 % zo strednej hodnoty do dávok zmieneného glyburidového prostriedku, MicronaseT , použitého v štúdiách in vivo.
Vyhovujúce tak Cmax, ako aj AUC požiadavkám, plánované limity veľkosti častíc sa potom stávajú:
Limity materiálu prepadnutého sitom:
25% % 75 % až 11 mikrometrov 6 až 23 mikrometrov 15 až 46 mikrometrov
Spôsob merania veľkosti častíc rozptylom laserového svetla používa liečivú substanciu rozptýlenú v tekutom parafíne na zavedenie do meracích buniek. Prístroj produkuje na objeme založené kumulatívne rozdelenie veľkostí. Na základe uvedených údajov a tejto metodológie sa zistilo, že preferované veľkosti častíc pre glyburid na zaistenie reprodukovateľnosti rozpustnosti a biologickej dostupnosti sú: hodnota materiálu prepadnutého sitom 25 % medzi 4 a 7 mikrometrami, hodnota materiálu prepadnutého sitom 50 % medzi 7 a 13 mikrometrami a hodnota materiálu prepadnutého sitom 75 % medzi 17 a 23 mikrometrami.
Najmä preferované veľkosti častíc pre glyburid sú:
hodnota materiálu prepadnutého sitom 25 % nie viac ako 6 mikrometrov, hodnota materiálu prepadnutého sitom 50 % nie viac ako 7 až 10 mikrometrov a hodnota materiálu prepadnutého sitom 75 % nie viac ako 21 mikrometrov.
Tieto limity tak môžu byť aplikované na glyburid kvôli zaisteniu reprodukovateľnosti a vhodnej biologickej dostupnosti v ktorýkoľvek čas, keď je liečivá substancia pripravená a použitá v prostriedku vo forme tabliet alebo kapsúl.
Glyburid majúci tieto vlastnosti veľkosti častíc má hodnoty veľkosti povrchu prášku v rozpätí asi 1,7 až
2,2 mg'1, ako je stanovené na základe adsorpcie dusíka. Je tu ešte ďalší rozdiel medzi glyburidom podľa toh4 to vynálezu a doterajšími znalosťami v odbore.
Glyburid podľa doterajších znalostí spravidla potrebuje, aby jeho veľkosť povrchu prášku bola viac ako 3 m2g'1 (výhodne 5 až 10 m2g·'), aby prinášala vhodnú biologickú dostupnosť glyburidu. Vlastnosti glyburidu s ohľadom na veľkosť častíc tu podrobne opísané vytvárajú vhodnú biologickú dostupnosť u ľudí.
Keď sa glyburid formuluje do tabliet alebo kapsúl, je výhodné do prostriedku zahrnúť vhodnú úroveň vo vode vysoko rozpustných excipientov. Také excipienty sú spravidla rozpustné vo vode v rozsahu od 50 mg/ml do viac ako 300 mg/ml. Môžu sa použiť samostatne alebo v kombinácii a môžu tvoriť 45 až 90 % hmotnostných z celkovej hmotnosti prostriedku. Taký materiál použitý v prostriedku vo forme tabliet alebo kapsúl bude kompletne rozpustený v rozmedzí 5 až 30 minút, keď bude vystavený testovacej procedúre uvoľňovania liečiva in vitro, na uvoľňovanie suspenzie častíc glyburidu. Prostriedok môže tiež obsahovať spojivo, ako je povidón alebo nízko viskózna hydroxypropylmetylcelulóza a lubrikant, ako je stearát horečnatý alebo stearylfumarát sodný. Zistilo sa, že zahrnutie dezintegračného činidla je vysoko žiaduce na zaistenie rýchleho rozpadu dávkovej formy, keď je ponorená do vodného prostredia. Vhodné dezintegračné činidlá zahŕňajú nátrium-kroskarmelózu alebo nátrium-glykolát škrobu. Prostriedok prípadne obsahuje iné excipienty, ako sú klzné činidlá, činidlá zabraňujúce priľnutiu, farbivá, príchute, zložky na poťahovanie filmom (vrátane polymérov, ako hydroxypropylmetylcelulóza, zvlhčujúcich činidiel ako je polysorbát 20, plastifikátorov, ako je polyetylénglykol 200) a iné materiály bežne používané v prostriedku vo forme tablety a kapsuly, a ktoré sú odborníkom v odbore známe.
Vhodné vysoko vo vode rozpustné excipienty by mohli tiež zahrňovať, ale nie sú tým limitované, cukrové alkoholy, ako je manitol, sorbitol a xylitol; cukry, ako sú sacharóza, laktóza, maltóza a glukóza; a oligosacharidy, ako sú maltodextríny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Glyburid
Glyburid vo forme masy sa zavedie do dýzového vzdušného mlyna (Esco Strahlbuehle) pomocou násypného zásobníka vybaveného závitovým dávkovačom a rýchlosť dávkovania sa nastaví na 20 až 30 kg/h. Mlyn sa prevádzkuje s tlakovým dusíkom pri približne 150 kPa (Venturi) a tlak v komore na mikronizáciu je 400 kPa. Zníženie veľkosti tlaku nedovoľuje pokračovať v rozsahu normálnej prevádzky, aby bol vyrobený glyburid, ktorý by bolo možné charakterizovať ako mikronizovaný. Mlyn sa vypne a lieková substancia sa z neho vyberie. Vzorka glyburidu so zmenšenými časticami sa vyhodnotí analytickou metódou laserovej difrakcie veľkosti častíc. Boli získané nasledujúce výsledky:
D25 % 5 mikrometrov, D50 % 9 mikrometrov, D75 % 21 mikrometrov.
(Poznámka: Taký proces zmenšenia častíc v mlyne by normálne umožňoval prejsť na výrobu typického mikronizovaného materiálu pre priemysel. Priemyslovo dosiahnuteľná mikronizovaná vzorka bola testovaná analytickou metódou pre veľkosť častíc a získali sa nasledujúce výsledky:
D25 % 2,8 mikrometrov, D50 % 4,5 mikrometrov, D75 % 7,3 mikrometrov.
Z toho dôvodu sa materiál podľa tohto príkladu odlišuje od priemyselne dosiahnuteľnej testovanej vzorky mikronizovaného glyburidu).
Príklad 2
Pripraví sa ďalej uvedené entita glyburidového prostriedku:
Zložka mg v tablete
Manitol 150,0
Glyburid podľa príkladu 1 5,0
Nátrium-kroskarmelóza 6,25
Mikrokryštalická celulóza 75,00
Povidón 12,5
Stearát horečnatý 0,2 - 2,5
Glyburid sa zmieša s nátrium-kroskarmelózou a táto zmes sa zmieša s manitolom. Výsledná zmes je za vlhka granulovaná s použitím povidónu rozpusteného vo vhodnom množstve čistej vody. Získané granuly sa sušia do vhodného zvyškového obsahu vlhkosti, zmiešajú sa s mikrokryštalickou celulózou, lubrikujú sa zmiešaním so stearátom horečnatým a lisujú do tabliet, z ktorých každá obsahuje 5 mg glyburidu.
Tablety sa vystavia in vitro metóde rozpustenia na stanovenie, akou rýchlosťou sa glyburid uvoľňuje z tabliet. Tablety sa umiestnia do riediaceho prostredia fosforečnanového pufra s pH 6,4 s hmotnostné 1 % dodecylsulfátom sodným a premiešavajú sa lopatkami pri frekvencii otáčok 50 za minútu. Zistilo sa, že 80 % liečiva v tabletách sa rozpustí v priebehu 20 minút.
Príklad 3
Zložka mg v tablete
Manitol 250,0
Glyburid podľa príkladu 1 1,25
Nátrium-kroskarmelóza 7,0
Mikrokryštalická celulóza 28,25
Povidón 10,0
Stearát horečnatý 0,6 - 6,0
Filmový povlak (voliteľne) 4,5 - 12,0
Spôsob podobný spôsobu opísanému v príklade 2 poskytuje tablety obsahujúce 1,25 mg glyburidu. Table-
ty sú prípadne potiahnuté špeciálnou filmovou poťahovou kompozíciou, ako je OPADRY, s použitím bežnej
odvetrávanej poťahovacej panvy.
Príklad 4
Zložka mg v tablete
Monohydrát laktózy 250,0
Glyburid podľa príkladu 1 5,0
Nátrium-kroskarmelóza 7,0
Mikrokryštalická celulóza 28,25
Povidón 10,0
Stearát horečnatý 0,6 - 6,0
Spôsob podobný spôsobu opísanému v príklade 2 poskytuje tablety obsahujúce 5,0 mg glyburidu.
Príklad 5
Glyburid podľa tohto vynálezu môže byť koformulovaný s inými liečivami na liečenie cukrovky typu II. To by mohlo uľahčiť liečenie pacientov, ktorí musia brať viacero liečiv, pokiaľ terapia jedným liečivom nezodpovedá zvládnutiu ich choroby. Také látky môžu zahrňovať, ale nemali by tým byť limitované, akarbózu alebo iné inhibítory glykozidázy, rosiglitazón, pioglitazón alebo iné tiazolidóndióny, biguanidy, ako sú fuma-
rát metformínu, repaglinid na iné „aglinidy r‘\
Príklad s maleátom rosiglitazónu
Zložka mg v tablete
Manitol 250,0
Maleát rosiglitazónu 2,65
Glyburid podľa príkladu 1 1,25
Nátrium-kroskarmelóza 7,0
Mikrokryštalická celulóza 28,25
Povidón 10,0
Stearát horečnatý 0,6 - 6,0
* ekvivalent k 2 mg rosiglitazónu
Spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2 sú dve liekové substancie najskôr zmiešavané s nátrium-kroskarmelózou a ostatné ingrediencie sa potom pridávajú na získanie tabliet, z ktorých každá obsahuje 1,25 mg glyburidu a 2 mg rosiglitazónu (ako maleátová soľ).
Tí, ktorí sú priemerne skúsení v odbore, ocenia, že ukázané uskutočnenia môžu byť modifikované bez odklonenia sa od ducha a rámca vynálezu.

Claims (9)

1. Substancia 5-chlór-N-[2-[4-[[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]-fenyl]etyl]-2-metoxybenzamid majúci nasledujúce vlastnosti rozdelenia veľkosti častíc:
25 % materiálu prepadnutého sitom medzi 3 a 11 pm,
50 % materiálu prepadnutého sitom medzi 6 a 23 pm a
75 % materiálu prepadnutého sitom medzi 15 a 46 pm.
2. Substancia podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa tým, že rozdelenie veľkosti častíc je:
25 % materiálu prepadnutého sitom medzi 4 a 7 pm,
50 % materiálu prepadnutého sitom medzi 7 a 13 pm a
75 % materiálu prepadnutého sitom medzi 17 a 23 pm.
3. Tableta alebo kapsula, vyznačujúca sa tým, že obsahuje substanciu podľa nároku 1 a druhé liečivo, pričom druhým liečivom je liečivo, ktoré je použiteľné na liečenie cukrovky typu II.
4. Tableta alebo kapsula podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že druhé liečivo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej inhibítory glykozidázy, tiazolidóndiónov, biguanidov a aglinidov.
5. Tableta alebo kapsula podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že druhé liečivo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej akarbózu, rosiglitazón, pioglitazón, metformín-fúmarát a repaglinid.
6. Tableta alebo kapsula, vyznačujúca sa tým, že obsahuje substanciu podľa nároku 1 a aspoň jeden vysoko vo vode rozpustný excipient.
7. Tableta alebo kapsula podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že aspoň jeden vysoko vo vode rozpustný excipient tvorí 45 až 90 % hmotnostných z celkovej hmotnosti prostriedku.
8. Použitie substancie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cukrovky typu II.
9. Substancia 5-chlór-N-[2-[4-[[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]-fenyl]etyl]-2-metoxybenzamid, ktorý má nasledujúce vlastnosti rozdelenia veľkostí častíc:
25 % materiálu prepadnutého sitom nie väčšie ako 6 pm,
50 % materiálu prepadnutého sitom nie väčšie ako 7 a 10 pm a
75 % materiálu prepadnutého sitom nie väčšie ako 21 pm.
SK983-2002A 2000-01-14 2001-01-04 Substancia 5-chlór-N-[2-[4- [[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]etyl]-2- metoxybenzamid, jej použitie a tableta alebo kapsula s jej obsahom SK286925B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48370300A 2000-01-14 2000-01-14
PCT/US2001/000234 WO2001051463A1 (en) 2000-01-14 2001-01-04 Glyburide composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9832002A3 SK9832002A3 (en) 2003-07-01
SK286925B6 true SK286925B6 (sk) 2009-07-06

Family

ID=23921174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK983-2002A SK286925B6 (sk) 2000-01-14 2001-01-04 Substancia 5-chlór-N-[2-[4- [[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]etyl]-2- metoxybenzamid, jej použitie a tableta alebo kapsula s jej obsahom

Country Status (37)

Country Link
US (2) US20010036479A1 (sk)
EP (1) EP1250321B1 (sk)
JP (1) JP4787446B2 (sk)
KR (1) KR100739906B1 (sk)
CN (1) CN1210258C (sk)
AR (1) AR031547A1 (sk)
AT (1) ATE330937T1 (sk)
AU (1) AU771705B2 (sk)
BG (1) BG65782B1 (sk)
BR (1) BR0107564A (sk)
CA (1) CA2397294C (sk)
CY (1) CY1106328T1 (sk)
CZ (1) CZ20022429A3 (sk)
DE (1) DE60120916T2 (sk)
DK (1) DK1250321T3 (sk)
EE (1) EE05020B1 (sk)
ES (1) ES2264967T3 (sk)
GE (1) GEP20043299B (sk)
HU (1) HU228825B1 (sk)
IL (2) IL150383A0 (sk)
LT (1) LT5024B (sk)
LV (1) LV12914B (sk)
MX (1) MXPA02006835A (sk)
MY (1) MY128577A (sk)
NO (1) NO328152B1 (sk)
NZ (1) NZ519920A (sk)
PT (1) PT1250321E (sk)
RO (1) RO121381B1 (sk)
RU (1) RU2244707C2 (sk)
SK (1) SK286925B6 (sk)
TN (1) TNSN01005A1 (sk)
TR (1) TR200201798T2 (sk)
TW (1) TWI287989B (sk)
UA (1) UA73968C2 (sk)
UY (1) UY26529A1 (sk)
WO (1) WO2001051463A1 (sk)
ZA (1) ZA200205528B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7767249B2 (en) * 2001-06-07 2010-08-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Preparation of nanoparticles
US20050271737A1 (en) * 2001-06-07 2005-12-08 Chinea Vanessa I Application of a bioactive agent to a substrate
EP1465628A2 (en) * 2002-03-21 2004-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fine particle size pioglitazone
KR100897890B1 (ko) 2002-06-17 2009-05-18 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법
SI1677792T1 (sl) 2003-10-31 2016-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Trden pripravek, ki obsega pioglitazon, glimepirid in polioksietilen sorbitan maščobnokislinski ester
CN100455279C (zh) * 2004-04-29 2009-01-28 美时化学制药股份有限公司 口服延迟释放锭剂组成物及其制法
CA2563325C (en) * 2004-04-29 2010-06-22 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Oral modified-release lozenges and their preparation method
CN100341495C (zh) * 2004-12-29 2007-10-10 三九医药股份有限公司 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法
WO2006109175A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage form of an antidiabetic drug
US8529537B2 (en) * 2005-08-05 2013-09-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent article with enclosures
NZ565955A (en) 2005-08-22 2011-08-26 Melior Pharmaceuticals I Inc Methods and formulations for modulating lyn kinase activity and treating related disorders
CN101287467B (zh) * 2005-08-22 2011-01-19 梅里奥尔医药I公司 用于调节Lyn激酶活性和治疗相关病症的方法和制剂
US20090252790A1 (en) * 2006-05-13 2009-10-08 Novo Nordisk A/S Tablet formulation
WO2008026668A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline
EP1967182A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a salt of rosigliatazone
US8552184B2 (en) 2008-07-03 2013-10-08 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Compounds and methods for treating disorders related to glucose metabolism
WO2010048287A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Radioprotective agents
EP2520298A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Pharmaceutical composition comprising sulfonylureas (glibenclamide) or meglitinides for use for treating hyperglycaemia or for promoting growth of a premature infant
CN102743354A (zh) * 2012-07-31 2012-10-24 南京正科制药有限公司 瑞格列奈片及其制备方法
CN103142521B (zh) * 2013-03-21 2014-06-25 西南药业股份有限公司 格列本脲片及其制备方法
CN104127423A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列喹酮衍生物及其制备方法和应用
CN104127424A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列本脲衍生物及其制备方法和应用
WO2018191166A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Treatment of adipocytes
CN113143940A (zh) * 2020-12-30 2021-07-23 成都恒瑞制药有限公司 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法
WO2023012610A1 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Avaca Pharma Private Limited Formulations, compositions and methods for the treatment of stroke

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
DE1185180B (de) 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
CA889876A (en) 1970-09-10 1972-01-04 Frank W. Horner Limited Purification of glyburide
US4060634A (en) * 1973-09-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Rapidly resorbable glibenclamide
DE2348334C2 (de) * 1973-09-26 1982-11-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
DE3833439A1 (de) 1988-10-01 1991-09-12 Hoechst Ag Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid
RU2026670C1 (ru) 1988-10-05 1995-01-20 Дзе Апджон Компани Способ получения тонкодисперсного твердого фармацевтического вещества
US5258185A (en) 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use
DE59206324D1 (de) * 1991-12-05 1996-06-20 Alfatec Pharma Gmbh Pharmazeutisch applizierbares nanosol und verfahren zu seiner herstellung
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IT1276130B1 (it) * 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
JP2002504137A (ja) 1997-06-18 2002-02-05 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー チアゾリジンジオンおよびメトホルミンを用いる糖尿病の治療
GB9715306D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
DE69811233T2 (de) * 1997-10-27 2003-11-20 Merck Patent Gmbh Feste lösungen und dispersionen von eines schlecht wasserlöslichen wirkstoffes
PT974356E (pt) 1998-07-15 2004-02-27 Merck Sante Sas Comprimidos compreendendo uma combinacao de metformina e de glibenclamida
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001051463A1 (en) 2001-07-19
JP2003519681A (ja) 2003-06-24
IL150383A0 (en) 2002-12-01
US6830760B2 (en) 2004-12-14
UA73968C2 (en) 2005-10-17
BG65782B1 (bg) 2009-11-30
US20010036479A1 (en) 2001-11-01
NO328152B1 (no) 2009-12-21
CN1395560A (zh) 2003-02-05
TWI287989B (en) 2007-10-11
DE60120916T2 (de) 2007-02-15
KR100739906B1 (ko) 2007-07-16
RO121381B1 (ro) 2007-04-30
MXPA02006835A (es) 2003-01-28
US20030185880A1 (en) 2003-10-02
EE05020B1 (et) 2008-06-16
LV12914B (en) 2003-01-20
HUP0203852A2 (hu) 2003-04-28
HU228825B1 (en) 2013-05-28
NO20023367D0 (no) 2002-07-12
CN1210258C (zh) 2005-07-13
KR20020073169A (ko) 2002-09-19
HUP0203852A3 (en) 2005-05-30
PL356210A1 (en) 2004-06-14
SK9832002A3 (en) 2003-07-01
BG106870A (en) 2003-03-31
UY26529A1 (es) 2001-08-27
CZ20022429A3 (cs) 2003-06-18
AU771705B2 (en) 2004-04-01
RU2002121626A (ru) 2004-01-10
CY1106328T1 (el) 2011-10-12
BR0107564A (pt) 2002-10-01
MY128577A (en) 2007-02-28
GEP20043299B (en) 2004-03-10
CA2397294C (en) 2011-03-22
LT5024B (lt) 2003-06-25
EP1250321B1 (en) 2006-06-21
NO20023367L (no) 2002-09-04
ATE330937T1 (de) 2006-07-15
ES2264967T3 (es) 2007-02-01
DK1250321T3 (da) 2006-07-31
TR200201798T2 (tr) 2002-11-21
NZ519920A (en) 2004-06-25
EE200200393A (et) 2003-10-15
RU2244707C2 (ru) 2005-01-20
AR031547A1 (es) 2003-09-24
DE60120916D1 (de) 2006-08-03
ZA200205528B (en) 2003-10-10
IL150383A (en) 2007-03-08
AU2474001A (en) 2001-07-24
EP1250321A1 (en) 2002-10-23
CA2397294A1 (en) 2001-07-19
LT2002085A (en) 2003-01-27
PT1250321E (pt) 2006-09-29
JP4787446B2 (ja) 2011-10-05
TNSN01005A1 (en) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286925B6 (sk) Substancia 5-chlór-N-[2-[4- [[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]etyl]-2- metoxybenzamid, jej použitie a tableta alebo kapsula s jej obsahom
ES2377572T5 (es) Formulación que comprende metformina y vildagliptina
RU2286788C2 (ru) Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида
JP2022190162A (ja) グルコキナーゼ活性化剤およびｋ－ａｔｐチャネル遮断薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用
US11660308B2 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
WO2006109175A2 (en) Solid dosage form of an antidiabetic drug
US20100034885A1 (en) Formulations containing glimepiride and/or its salts
US8367105B2 (en) Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
AU2004324858B2 (en) Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
WO2022119541A1 (en) A film coated tablet formulation comprising dapagliflozin and metformin hydrochloride
KR101116747B1 (ko) 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물
EP2257278A1 (en) Oral tablet compositions containing nateglinide and surfactan ph adjusting agent
WO2004082591A2 (en) Pharmaceutical composition for treatment of diabetes mellitus
PL203547B1 (pl) Kompozycje gliburidu

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20210104