LT5024B - Gliburido kompozicija - Google Patents

Gliburido kompozicija Download PDF

Info

Publication number
LT5024B
LT5024B LT2002085A LT2002085A LT5024B LT 5024 B LT5024 B LT 5024B LT 2002085 A LT2002085 A LT 2002085A LT 2002085 A LT2002085 A LT 2002085A LT 5024 B LT5024 B LT 5024B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
glyburide
microns
drug
tablet
fine particles
Prior art date
Application number
LT2002085A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2002085A (lt
Inventor
Gillian Cave
Sarah J. Nicholson
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of LT2002085A publication Critical patent/LT2002085A/lt
Publication of LT5024B publication Critical patent/LT5024B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Šis išradimas yra susijęs su žinomos vaisto substancijos gliburido, taip pat žinomo kaip glibenklamidas, o chemiškai ji yra vadinama 5-chlor-N-[2-[4-[[[cikloheksilamino)-karbonil]aminosulfonil]fenil]etil]-2-metoksibenzamidu (Merck Index, 10 leidimas, p. 642), fizikine forma ir taip pat su dozuotomis formomis, pvz. tabletėmis ir kapsulėmis, į kurias įeina ši gliburido fizikinė forma.ą

Description

Šis išradimas yra susijęs su žinomos vaisto substancijos gliburido, taip pat žinomo kaip glibenklamidas, o chemiškai ji yra vadinama 5-chlor-N-[2-[4[[[(cikloheksilamino)-karbonil]aminosulfonil]fenil]etil]-2-metoksibenzamidu (Merck lndex, Tenth Edition p. 642), fizikine forma, ir taip pat su dozuotomis formomis, pvz. tabletėmis ir kapsulėmis, į kurias įeina ši gliburido fizikinė forma.
Konkrečiau, gliburido fizikinė forma, kuri yra šio išradimo objektas, yra gliburidas, turintis apibrėžtą dalelių dydžių pasiskirstymą. Šis dalelių dydžių pasiskirstymas duoda didesnį gliburido ištirpimo greitį, lyginant su pagrindine gliburido mase, ir duoda atsikartojantį bioprieinamumą in vivo. Šio išradimo gliburidas taip pat gali būti įterptas į tabletės arba kapsulės matricą norimoms fiziko-cheminėms savybėms (pvz. vaisto ištirpimo ir sugerties greičiui) sustiprinti. Čia yra pateikiami tinkamiausi ištirpimo ir sugerties greičiai pradiniam gliburido sugerties pasireiškimui, išvengiant labai didelių ir greitai pasiekiamų vaisto koncentracijų plazmoje (“šuolių”), kurios gaunamos naudojant anksčiau aprašytas kompozicijas, skirtas pradiniam sugerties pasireiškimui gauti. Labai didelės ir greitai pasiekiamos koncentracijos gali sukelti nepageidaujamą hipoglikemiją. Šiame išradime aprašyta fizikinė gliburido forma pasiekia šį pradinį sugerties greitį, tačiau taip pat išlaiko vaisto koncentraciją paciente (matuojant pagal plotą po vaisto koncentracijos priklausomybės nuo laiko kreive) ir tokiu būdu išlaiko kompozicijos efektyvumą. *
Šio išradimo gliburidas ir vaisto formos šios medžiagos pagrindu turi savybes, kurios daro jas ypatingai tinkamais naudoti prieš valgį kaip peroralinius liaukų sekreciją skatinančius vaistus.
Šiame išradime aprašytos fizikinės formos gliburidas taip pat gali būti naudojamas kompozicijose, derinant jį su kitais vaistais, naudojamais II tipo diabetui gydyti. Pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) akarbozė arba kiti gliukozidazės inhibitoriai, roziglitazonas, pioglitazonas arba kiti tiazolidondionai, biguanidai, tokie kaip metformino fumaratas, repaglinidas ir kiti “aglinidai”. Gliburidas, turintis šiame išradime duotą dalelių dydžių pasiskirstymą, gali būti ypatingai tinkamas atvejais, kai yra reikalingos bendros vaisto formos su didelių dozių ir didelio tirpumo vaistais. Tokio vaisto, naudojamo II tipo diabetui gydyti, pavyzdys yra biguanidas, žinomas kaip metforminas (įskaitant jo fumaratą ir hidrochloridą).
Gliburidas yra prekybinis produktas, skirtas II tipo diabetui gydyti. Jo veikimo principas yra insulino sekrecijos skatinimas, t.y. jis yra agentas, kuris stimuliuoja insulino sekreciją iš paciento beta ląstelių (Žr. JAV patentus Nr.Nr. 3426067, 3454635, 3507961 ir 3507954. Po paties gliburido atradimo pasidarė prieinamos gliburido kompozicijos, turinčios padidintą bioprieinamumą lyginant su iš pradžių sukurtomis ir parduodamomis kompozicijomis, pavyzdžiui, tokios kaip aprašyta JAV patentuose Nr. 3979520 ir 4060634. Šiuose patentuose aprašomas labai susmulkinto arba didelį paviršiaus plotą (pvz. 3-10 m2/g) turinčio gliburido panaudojimas derinyje su įvairiomis farmaciškai priimtinomis pagalbinėmis medžiagomis padidintam bioprieimamumui gauti. Kita anksčiau aprašyta kompozicija yra susijusi su panaudojmu labai susmulkinto gliburido kompozicijos su purškimo būdu išdžiovinta laktoze, turinti siaurą dalelių dydžių pasiskirstymą. Šioje kompozicijoje purškimo būdu išdžiovinta laktozė yra vyraujanti pagalbinė medžiaga (ne mažiau nei 70 % nuo galutinės kompozicijos).
JAV patente Nr. 5258185 aprašomos greitą sugertį turinčios gliburido kompozicijos, pagamintos ištirpinant vaistą skystame polietilenglikolyje ir/arba alkoholyje (pvz. etanolyje) su cukrinio alkoholio (pvz. sorbitolio) tirpalu ir, esant reikalui, pašarminančiu agentu (pvz. amoniaku). Šis tirpalas yra maišomas su atitinkamomis miltelių pavidalo farmaciškai priimtinomis medžiagomis ir gaunama sauso granuliavimo medžiaga*, tinkama tabletėms presuoti. Panašiai Ganley (J. Pharm. Pharmac., 36:734-739, 1984) aprašo pagerintą gliburido vaisto formą, įterpiant kietą polietilenglikolį į kapsulės kompoziciją, o Shaheen (Int. J. Pharm., 38:123-131, 1987) naudoja polietilenglikolį ir pašarminantį agentą - trometaminą - greitam gliburido išsiskyrimui iš tabletės kompozicijos gauti.
Dėl mažo gliburido tirpumo vandenyje vaisto ištirpimo iš dozuotos formos greitis yra kontroliuojantis faktorius, apsprendžiantis vaisto sugerties greitį ir kiekį. Ištirpimo greitis priklauso nuo dalelių dydžio (arba dalelių paviršiaus ploto, kuris gali būti susijęs su dalelių dydžiu). Borchert (Pharmazie, 31:307-309, 1976) pademonstravo to svarbą in vivo, kur tyrimai su žiurkėmis ir šunimis parodė didesnę gliburido sugerti, kai smulkias daleles turinti medžiaga buvo lyginama su stambesne medžiaga, įvedant vaistą suspensijos pavidalu. Arnquist et ai (Ann. Clin. Res., 15:21-25, 1983) parodė, kad galima susmulkinti gliburidą iki tokio laipsnio, kad sumažintų dalelių dydžių gliburidas duos, lyginant su etalonine kompozicija, didesnę maksimalią koncentraciją serume ir didesnį plotą po koncentracijos serume priklausomybės nuo laiko kreive po tabletės, turinčios sumažintą vaisto kiekį, įvedimo.
Tačiau nei vienas iš šių tyrimų nerodo kaip tinkamai nustatyti dalelių dydžių savybių ribas, kad būtų galima gauti atitinkamą bioprieinamumą iš gliburido turinčios kietos dozuotos formos. Buvo rasta, kad tinkamas gliburido bioprieinamumas yra gaunamas tada, kai yra kontroliuojamas gliburido dalelių dydžių mažinimas taip, kad nebūtų gaunamas toks, kuris yra klasiškai priimtas kaip “mikronizuota” medžiaga, bet vis tik dalelės yra pakankamai smulkios, kad duotų norimą ištirpimo greitį.
Tinkamam bioprieinamumui gauti taip pat yra naudinga pasirinkti kompozicijoje naudojamas pagalbines medžiagas. Tinkamiausiomis specialistams žinomomis medžiagomis galėtų būti tokios, kurios leidžia išsiskirti vaistui, iš esmės neveikdamos vaisto tirpimo greičio, o tuo pačiu ir sugerties. Tokios pagalbinės medžiagos turėtų būti labai gerai tirpios vandenyje ir todėl greitai ištirptų, kai dozuota forma yra panardinama į vandeninę aplinką. Tokiu būdu blogai tirpus gliburidas yra išlaisvinamas kaip smulki suspensija. Gliburido ištirpimas iš šios suspensijos, kurio greitį kontroliuoja dalelių dydžių pasiskirstymas, yra būtina sąlyga sugerčiai gauti. Taigi, sugerties charakteristikas apsprendžia gliburido dalelių dydžių pasiskirstymas, šiuo būdu, kaip modeliuojama in vitro tyrimuose, tinkamiausia dozuota forma yra greitai paverčiama į gliburido dalelių suspensiją, kai ši dozuota forma yra praryjama. Sunkiai tirpios pagalbinės medžiagos gali duoti dozuotą formą, kuri per lėtai ardoma. Pavyzdžiui, su netirpiu pagalbiniu dikalcio fosfatu pagamintos dozuotos formos pasižymi lėtu irimu, o tuo pačiu ir lėtu gliburido išlaisvinimu. Kai kuriose šiuo metu prekyboje esančiose gliburido vaisto formose, pavyzdžiui, Micronase™, naudojamos tokios pagalbinės medžiagos, ir dėl šios priežasties jos gali turėti palyginus lėtą gliburido išskyrimą į tirpalą. Tabletės ir kapsulės, pagamintos pagal šį išradimą naudojant tirpias pagalbines medžiagas, išskyrė 80 % jose esančio gliburido per 20 minučių pH 6,4 fosfatinio buferio su 1 % masė/masė natrio dodecilsulfato terpėje, esant 50 aps./min. mentės greičiui.
Tinkamas gliburido bioprieinamumas leidžia išvengti labai didelių ir greitai pasiekiamų vaisto koncentracijų kraujo plazmoje (“šuolių”). Labai didelės koncentracijos pacientui gali sukelti nepageidaujamą hipoglikemiją. Be to, tinkamas gliburido bioprieinamumas pateikia adekvatų kiekį vaisto sugėrimui taip, kad plotas po vaisto koncentracijos plazmoje priklausomybės nuo laiko kreive išlaiko efektyvumą. Nors ir nesant ryšio su kokia nors teorija, pasirodo, kad būtent toks derinys, t.y. pradinės gliburido sugerties pasireiškimas, nesukuriant per daug didelio vaisto koncentracijos plazmoje maksimumo ir išlaikant vaisto koncentraciją paciente, duoda galimybę naudoti šio išradimo gliburidą kaip tinkamą vartoti prieš valgį peroralinį liaukų sekreciją skatinantį vaistą.
Kitos vaistinės medžiagos taip pat gali būti sukomponuotos kartu su gliburidu ir taip pat leidžia pasiekti tinkamą gliburido bioprieinamumą. Ypatingai turimos omenyje derinių tabletės arba kapsulės daugiavaistinei diabeto terapijai.
Metformino hidrochlorido/gliburido tablečių, sukomponuotų su įvairių dalelių dydžių charakteristikų gliburidu, tyrimų duomenys leido gauti koreliaciją tarp gliburido dalelių dydžio ir pasireiškimo in vivo. Gliburido partijų, naudotų eilėse derinių tablečių, savybės parodytos toliau duodamoje lentelėje. Norimas dalelių dydžių pasiskirstymas gali būti gaunamas sijojant arba geriau malant oro srovės malūnu, ir buvo matuojamas panaudbjant lazerio šviesos sklaidos metodą.
Gliburido dalelių dydis (mikronais)
Tabletės partija 25 % smulkiųjų dalelių 50 % smulkiųjų dalelių 75 % smulkiųjų dalelių
Combo 1 15 33 62
Combo 2 28 58 88
Combo 3 10 25 52
Combo 4 6 11 19
Kai buvo pagamintos vienodos sudėties atskiros metformino hidrochlorido-gliburido 500/2,5 mg tablečių partijos, naudojant kiekvieną iš šių gliburido partijų, ir duotos vartoti žmonėms, iš gliburido koncentracijos plazmoje priklausomybės nuo laiko kreivių buvo gauti tokie farmakokinetiniai parametrai:
Farmakokinetiniai parametrai, gliburidas
Tabletės partija Cmax (ng/ml, geometrinis vidurkis) PPK (ng/ml/val., geometrinis vidurkis) Cmax (ng/ml, aritmetinis vidurkis) PPK (ng/ml/val., aritmetinis vidurkis)
Combo 1 71 478 76 493
Combo 2 52 345 54 339
Combo 3 64 513 67 531
Combo 4 88 642 93 716
Gali būti gaunama priimtina koreliacija tarp dalelių dydžio ir gliburido koncentracijos plazmoje maksimalaus pasiekiamo geometrinio vidurkio, Cmax ir taip pat geometrinio vidutinio ploto po gliburido koncentracijos plazmoje priklausomybės nuo laiko kreive (PPK).
Iš šių koreliacijų buvo apskaičiuotos ir pasiūlytos gliburido dalelių dydžių ribos, kurios turėtų duoti numatytas Cmax ir PPK reikšmes ± 25 % vidutinės reikšmės etaloninei gliburido vaisto formai, Micronase™, naudotai in vivo tyrimuose.
Tada, pritaikant ir Cmax, ir PPK reikalavimus, pasiūlytos dalelių dydžių ribos tampa:
% smulkiųjų daleliu 50 % smulkiųjų daleliu 75 % smulkiuiu daleliu 3-11 mikronų 6-23 mikronai 15-46 mikronai
I
Lazerio šviesos sklaidos dalelių dydžių matavimo metode įvedimui į matavimo celę yra naudojama vaisto substancija, disperguota skystame parafine. Prietaisas duoda kumuliacinį dalelių dydžių pasiskirstymą pagal tūrį. Remiantis aukščiau duotais duomenimis ir šia metodologija buvo rasta, kad tinkamiausi gliburido dalelių dydžiai, užtikrinantys ištirpimo atsikartojimą ir bioprieinamumą yra:
% smulkiųjų dalelių reikšmės - tarp 4 ir 7 mikronų, % smulkiųjų dalelių reikšmės - tarp 7 ir 13 mikronų ir % smulkiųjų dalelių reikšmės - tarp 17 ir 23 mikronų.
Ypatingai tinkami gliburido dalelių dydžiai yra:
% smulkiųjų dalelių reikšmės - ne didesnės nei 6 mikronai, % smulkiųjų dalelių reikšmės - ne didesnės nei 7-10 mikronų ir % smulkiųjų dalelių reikšmės - ne didesnės nei 21 mikronas.
Taigi gali būti užduodamos tokios gliburido dalelių ribos, kad būtų užtikrintas atsikartojamumas ir tinkamas bioprieinamumas kiekvieną kartą, kai yra gaminama ir naudojama vaisto substancija tabletės arba kapsulės vaisto formoms gauti.
Tokias dalelių dydžių charakteristikas turintis gliburidas turi miltelių paviršiaus ploto reikšmes maždaug 1,7-2,2 m2g'1 ribose, nustatant pagal azoto sugėrimą. Taip pat yra dar kitas skirtumas tarp šio išradimo gliburido ir ankstesnio gliburido. Ankstesniojo gliburido atveju, norint gauti tinkamą bioprieinamumą, paprastai reikėjo, kad jo miltelių paviršiaus plotas būtų didesnis už 3 m2g'1 (geriau 5-10 m2g'1), Čia detalizuotos gliburido dalelių dydžio savybės duoda tinkamą bioprieinamumą žmonėms.
Gaminant gliburido tabletės arba kapsulės vaisto formą, pageidautina į kompoziciją įdėti tinkamą kiekį labai gerai vandenyje tirpių pagalbinių medžiagų. Tokiomis pagalbinėmis medžiagomis yra medžiagos, kurių tirpumas vandenyje paprastai yra nuo 50 mg/ml iki daugiau nei 300 mg/ml. Jos gali būti naudojamos kaip viena atskira medžiaga arba deriniuose ir gali sudaryti nuo 45 iki 90 % bendros kompozicijos masės. Tokia tabletės arba kapsulės vaisto formoje naudojama medžiaga turėtų visiškai ištirpti per 5-30 minučių, tiriant ją in vitro vaisto išsiskyrimo teste, išlaisvinant gliburido dalelių suspensiją. Į kompozicijas taip pat gali įeiti rišiklis, toks kaip povidonas arba mažo klampumo hidroksipropilmetilceliuliozė, ir tepalas?, toks kaip magnio stearatas arba natrio stearilfumaratas. Buvo rasta, kad labai pageidautina pridėti dezintegranto, kad būtų užtikrinamas greitas dozuotos formos suirimas, kai ji įmerkiama į vandeninę terpę. Tinkamais dezintegrantais yra natrio kroskarmeliozė arba natrio krakmolo glikoliatas. Esant reikalui, į kompozicijas gali įeiti kitos pagalbinės medžiagos, tokios kaip slydikliai, sukibimą mažinančios medžiagos, dažai, kvapiosios medžiagos, plėvelinės dangos komponentai (įskaitant polimerus, tokius kaip hidroksipropilmetilceliuliozė, drėkinimo agentai, tokie kaip polisorbatas 20, plastifikatoriai, tokie kaip polietilenglikolis 200) ir kitos medžiagos, paprastai naudojamos tablečių ir kapsulių vaisto formose ir žinomos specialistams.
Tinkamomis labai gerai vandenyje tirpiomis pagalbinėmis medžiagomis taip pat yra, bet jomis neapsiribojama, cukriniai alkoholiai, tokie kaip manitolis, sorbitolis ir ksilitolis; cukrai, tokie kaip sacharozė, laktozė, maltozė ir gliukozė; oligosacharidai, tokie kaip maltodekstrinai.
pavyzdys Gliburidas
Pagrindinė gliburido masė buvo įvedama į oro srovės malūną (Esco Strahlmuele) per krovimo angą prie kurios prijungtas sraigtinis padaviklis ir nustatytas 20-30 kg/val. padavimo greitis. Malūnas buvo paleidžiamas Venturi maždaug 1,5 atmosferos azoto slėgiu, o smulkinimo kameros slėgis buvo 4 atmosferos. Nebuvo leidžiama mažinti dalelių dydžių iki normaliai gliburido atveju naudojamų reikšmių, kurios aprašomos kaip mikronizuotas gliburidas. Malūnas buvo išjungiamas ir vaisto substancija buvo išimama iš jo. Susmulkinto gliburido mėginys buvo tiriamas panaudojant dalelių dydžių analizės metodą pagal lazerio spindulių difrakciją. Buvo gauti tokie rezultatai:
D25% 5 mikronai, D50% 9 mikronai, D75% 21 mikronas.
(Pastaba: Toks dalelių dydžių mažinimo būdas malūne normaliai turėtų duoti tipišką mikronizuotą prekybinę medžiagą. Buvo ištirtas prekybinis mikronizuotas mėginys dalelių dydžių analizės metodu ir gauti tokie rezultatai:
D25% 2,8 mikrono, D50% 4,5 mikrono, D75% 7,3 mikrono.
Taigi, šio pavyzdžio medžiaga skiriasi nuo ištirto prekybinio mikronizuoto gliburido mėginio).
pavyzdys
Buvo pagamintas toks vienas gliburido kompozicijos pavyzdys:
Ingredientas
Manitolis pavyzdžio gliburidas Natrio kroskarmeliozė Mikrokristalinė celiuliozė mg 1 tabletėje
150,0
5,0
6,25
75,0
Povidonas 12,5
Magnio stearatas 0,2-2,5
Gliburidas buvo sumaišytas su natrio kroskarmelioze ir šis mišinys buvo sumaišytas su manitoliu. Gautas mišinys buvo drėgnai granuliuojamas, naudojant povidoną, ištirpintą reikiamame kiekyje išgryninto vandens. Gautos granulės buvo išdžiovintos iki reikiamos liekamosios drėgmės, sumaišytos su mikrokristaline celiulioze, pateptos maišant su magnio stearatu ir supresuotos į tabletes, turinčias po 5 mg gliburido.
Tada tabletės buvo analizuojamos pagal ištirpimą in vitro, nustatant gliburido išsiskyrimo iš tabletės greitį. Tabletės buvo įdedamos į pH 6,4 fosfatinio buferio su 1 masės/masės % natrio dodecilsulfato tirpinimo terpę, maišant 50 mentės aps./min. greičiu. Rasta, kad 80 % tabletėje esančio vaisto ištirpsta per 20 minučių.
pavyzdys
Ingredientas
Manitolis pavyzdžio gliburidas
Natrio kroskarmelioze
Mikrokristalinė celiuliozė
Povidonas
Magnio stearatas
Plėvelinė danga (jeigu pageidaujama) mg 1 tabletėje
250,0
1.25 7,0
28.25
10,0
0,6-6,0
4,5-12,0
Panašiu į 2 pavyzdyje aprašytą būdu gaunamos tabletės, turinčios po 1,25 mg gliburido. Jeigu pageidaujama, tabletės padengiamos plėvele, imant patentuotą plėvelinės dangos kompoziciją, tokią kaip JpADRY, ir naudojant dengimo lėkštę su šonine anga.
pavyzdys
Ingredientas Laktozės monohidratas 1 pavyzdžio gliburidas Natrio kroskarmeliozė Mikrokristalinė celiuliozė Povidonas Magnio stearatas mg 1 tabletėje
250,0
5,0
7,0
28,25
10,0
0,6-6,0
Panašiu [2 pavyzdyje aprašytą būdu gaunamos tabletės, turinčios po 5 mg gliburido.
pavyzdys
Šio išradimo gliburidas gali būti sukomponuojamas kartu su kitais vaistais II tipo diabetui gydyti. Tai turėtų palengvinti pacientų, turinčių vartoti daugelį vaistų, gydymą tada, kai vieno vaisto terapija yra nepakankama jų ligai kontroliuoti. Tokiais agentais gali būti (bet jais neapsiribojama) akarbozė arba kiti gliukozidazės inhibitoriai, roziglitazonas, pioglitazonas arba kiti tiazolidondionai, biguanidai, tokie kaip metformino fumaratas, repaglinidas ir kiti “aglinidai”.
Pavyzdys su roziglitazono maleatu
Ingredientas
Manitolis
Roziglitazono maleatas 1 pavyzdžio gliburidas Natrio kroskarmeliozė Mikrokristalinė celiuliozė Povidonas Magnio stearatas ‘ekvivalentiškas 2 mg roziglitazono mg 1 tabletėje
250,0
2,65
1,25
7,0
28,25
10,0
0,6-6,0
Panašiu į 2 pavyzdyje aprašytą būdu pirmiausia yra sumaišomos abi vaisto substancijos su natrio kroskarmelioze, po to pridedami likusieji ingredientai ir gaunamos tabletės, turinčios po 1,25 mg gliburido ir 2 mg roziglitazono (maleato pavidalu).
Specialistai turėtų suprasti, kad parodyti įgyvendinimo variantai gali būti modifikuojami nenukrypstant nuo išradimo esmės ir sferos.

Claims (10)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Vaisto substancija 5-chlor-N-[2-[4-[[[(cikloheksilamino)karboniljamino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoksibenzamidas, turinti šias dalelių dydžių pasiskirstymo charakteristikas:
    25 % smulkiųjų dalelių reikšmės yra tarp 3 ir 11 mikronų,
    50 % smulkiųjų dalelių reikšmės yra tarp 6 ir 23 mikronų ir 75 % smulkiųjų dalelių reikšmės yra tarp 15 ir 46 mikronų.
  2. 2. Vaisto substancija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad dalelių dydžių pasiskirstymas yra:
    25 % smulkiųjų dalelių reikšmės yra tarp 4 ir 7 mikronų,
    50 % smulkiųjų dalelių reikšmės yra tarp 7 ir 13 mikronų ir 75 % smulkiųjų dalelių reikšmės yra tarp 17 ir 23 mikronų.
  3. 3. Vaisto substancijos pagal 1 punktą panaudojimas tabletėje arba kapsulėje.
  4. 4. Tabletė arba kapsulė, besiskirianti tuo, kad joje yra vaisto substancijos pagal 1 punktą ir antrojo vaisto, kur antrasis vaistas yra II tipo diabetui gydyti tinkantis vaistas.
  5. 5. Tabletė arba kapsulė pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad antrasis vaistas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš gliukozidazės inhibitorių, tiazolidondionų, biguanidų ir aglinidų.
  6. 6. Tabletė arba kapsulė pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad antrasis vaistas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš akarbozės, roziglitazono, pioglitazono, metformino fumarato ir repaglifiido.
  7. 7. Tabletė arba kapsulė, besiskirianti tuo, kad joje yra vaisto substancijos pagal 1 punktą ir bent vienos labai gerai vandenyje tirpios pagalbinės medžiagos.
  8. 8. Tabletė arba kapsulė pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad bent viena labai gerai vandenyje tirpi medžiaga sudaro nuo 45 iki 90 % pagal masę nuo visos kompozicijos masės.
  9. 9. Vaisto substancija pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirta panaudoti II tipo diabeto gydymui, paskiriant ją tokio gydymo reikalingam pacientui.
  10. 10. Vaisto substancija 5-chlor-N-[2-[4-[[[(cikloheksilamino)karbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoksibenzamidas pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad turi šias dalelių dydžių pasiskirstymo charakteristikas:
    25 % smulkiųjų dalelių reikšmės yra ne didesnės nei 6 mikronai,
    50 % smulkiųjų dalelių reikšmės yra ne didesnės nei 7-10 mikronų ir
    75 % smulkiųjų dalelių reikšmės yra ne didesnės nei 21 mikronas.
LT2002085A 2000-01-14 2002-07-23 Gliburido kompozicija LT5024B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48370300A 2000-01-14 2000-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2002085A LT2002085A (lt) 2003-01-27
LT5024B true LT5024B (lt) 2003-06-25

Family

ID=23921174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2002085A LT5024B (lt) 2000-01-14 2002-07-23 Gliburido kompozicija

Country Status (37)

Country Link
US (2) US20010036479A1 (lt)
EP (1) EP1250321B1 (lt)
JP (1) JP4787446B2 (lt)
KR (1) KR100739906B1 (lt)
CN (1) CN1210258C (lt)
AR (1) AR031547A1 (lt)
AT (1) ATE330937T1 (lt)
AU (1) AU771705B2 (lt)
BG (1) BG65782B1 (lt)
BR (1) BR0107564A (lt)
CA (1) CA2397294C (lt)
CY (1) CY1106328T1 (lt)
CZ (1) CZ20022429A3 (lt)
DE (1) DE60120916T2 (lt)
DK (1) DK1250321T3 (lt)
EE (1) EE05020B1 (lt)
ES (1) ES2264967T3 (lt)
GE (1) GEP20043299B (lt)
HU (1) HU228825B1 (lt)
IL (2) IL150383A0 (lt)
LT (1) LT5024B (lt)
LV (1) LV12914B (lt)
MX (1) MXPA02006835A (lt)
MY (1) MY128577A (lt)
NO (1) NO328152B1 (lt)
NZ (1) NZ519920A (lt)
PT (1) PT1250321E (lt)
RO (1) RO121381B1 (lt)
RU (1) RU2244707C2 (lt)
SK (1) SK286925B6 (lt)
TN (1) TNSN01005A1 (lt)
TR (1) TR200201798T2 (lt)
TW (1) TWI287989B (lt)
UA (1) UA73968C2 (lt)
UY (1) UY26529A1 (lt)
WO (1) WO2001051463A1 (lt)
ZA (1) ZA200205528B (lt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7767249B2 (en) * 2001-06-07 2010-08-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Preparation of nanoparticles
US20050271737A1 (en) * 2001-06-07 2005-12-08 Chinea Vanessa I Application of a bioactive agent to a substrate
JP2005527537A (ja) * 2002-03-21 2005-09-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 微小粒度ピオグリタゾン
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
CA2540225C (en) 2003-10-31 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation of pioglitazone, glimepiride and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
RU2359677C2 (ru) * 2004-04-29 2009-06-27 Лотус Фармасьютикал Ко., Лтд Оральные таблетки с модифицированным высвобождением и способ их получения
CN100455279C (zh) * 2004-04-29 2009-01-28 美时化学制药股份有限公司 口服延迟释放锭剂组成物及其制法
AU2004318976B2 (en) * 2004-04-29 2009-04-09 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Oral modified-release lozenges and their preparation method
CN100341495C (zh) * 2004-12-29 2007-10-10 三九医药股份有限公司 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法
WO2006109175A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage form of an antidiabetic drug
US8529537B2 (en) * 2005-08-05 2013-09-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent article with enclosures
KR101452518B1 (ko) 2005-08-22 2014-10-21 멜리어 파마슈티칼스 아이, 인코포레이티드 Ｌｙｎ 키나제 활성의 조절 및 관련된 장애의 치료를 위한방법 및 제제
CN101287467B (zh) * 2005-08-22 2011-01-19 梅里奥尔医药I公司 用于调节Lyn激酶活性和治疗相关病症的方法和制剂
EP2026787B1 (en) * 2006-05-13 2013-12-25 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising repaglinide and metformin
WO2008026668A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing insulin resistance improving agent
EP1967182A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a salt of rosigliatazone
US8552184B2 (en) 2008-07-03 2013-10-08 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Compounds and methods for treating disorders related to glucose metabolism
US8883852B2 (en) 2008-10-22 2014-11-11 University of Pittburgh—Of the Commonwealth System of Higher Education Radioprotective agents
LT2395968T (lt) 2009-02-13 2024-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinė kompozicija, apimanti gliukopiranozildifenilmetano darinius, jų farmacines dozavimo formas, jų gamybos būdą ir naudojimą patobulintai glikeminei kontrolei paciento organizme
WO2011150300A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Prevention of pancreatic beta cell degeneration
EP2520298A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Pharmaceutical composition comprising sulfonylureas (glibenclamide) or meglitinides for use for treating hyperglycaemia or for promoting growth of a premature infant
CN102743354A (zh) * 2012-07-31 2012-10-24 南京正科制药有限公司 瑞格列奈片及其制备方法
CN103142521B (zh) * 2013-03-21 2014-06-25 西南药业股份有限公司 格列本脲片及其制备方法
CN104127423A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列喹酮衍生物及其制备方法和应用
CN104127424A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列本脲衍生物及其制备方法和应用
AU2018250795B2 (en) 2017-04-10 2022-02-10 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Treatment of adipocytes
CN113143940A (zh) * 2020-12-30 2021-07-23 成都恒瑞制药有限公司 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法
WO2023012610A1 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Avaca Pharma Private Limited Formulations, compositions and methods for the treatment of stroke

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426067A (en) 1963-10-19 1969-02-04 Hoechst Ag Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3979520A (en) 1973-09-26 1976-09-07 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Preparation of rapidly resorbable glibenclamide
US4060634A (en) 1973-09-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Rapidly resorbable glibenclamide
US5258185A (en) 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
CA889876A (en) 1970-09-10 1972-01-04 Frank W. Horner Limited Purification of glyburide
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
DE3833439A1 (de) 1988-10-01 1991-09-12 Hoechst Ag Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid
RU2026670C1 (ru) 1988-10-05 1995-01-20 Дзе Апджон Компани Способ получения тонкодисперсного твердого фармацевтического вещества
ES2087565T3 (es) * 1991-12-05 1996-07-16 Alfatec Pharma Gmbh Nanosol aplicable farmaceuticamente y procedimiento para su preparacion.
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IT1276130B1 (it) 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
AU8539398A (en) 1997-06-18 1999-01-04 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
GB9715306D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
CN1190187C (zh) * 1997-10-27 2005-02-23 默克专利股份有限公司 差水溶性药物的固态溶液和分散液
SI0974356T1 (en) 1998-07-15 2003-12-31 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426067A (en) 1963-10-19 1969-02-04 Hoechst Ag Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3507961A (en) 1963-10-19 1970-04-21 Hoechst Ag Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3507954A (en) 1965-07-27 1970-04-21 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas as anti-diabetic agents
US3979520A (en) 1973-09-26 1976-09-07 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Preparation of rapidly resorbable glibenclamide
US4060634A (en) 1973-09-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Rapidly resorbable glibenclamide
US5258185A (en) 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARNQVIST HJ, KARLBERG BE, MELANDER A: "Pharmacokinetics and effects of glibenclamide in two formulations, HB 419 and HB 420, in type 2 diabetes.", ANN CLIN RES, 1983, pages 21 - 25, XP000993012
J. A. GANLEY ET AL.: "The effect of in-vivo dispersion and gastric emptying on glibenclamide absorption from a novel, rapidly dissolving capsule formulation", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, 1984, pages 734 - 739
OMAR SHAHEEN ET AL.: "Comparison of pharmacokinetics and pharmacodynamics of a conventional and a new rapidly dissolving glibenclamide preparation", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 1987, pages 123 - 131

Also Published As

Publication number Publication date
US20030185880A1 (en) 2003-10-02
UA73968C2 (en) 2005-10-17
AU771705B2 (en) 2004-04-01
TNSN01005A1 (en) 2005-11-10
RU2244707C2 (ru) 2005-01-20
IL150383A (en) 2007-03-08
BR0107564A (pt) 2002-10-01
SK286925B6 (sk) 2009-07-06
RO121381B1 (ro) 2007-04-30
TWI287989B (en) 2007-10-11
LV12914B (en) 2003-01-20
DK1250321T3 (da) 2006-07-31
AU2474001A (en) 2001-07-24
NO328152B1 (no) 2009-12-21
KR100739906B1 (ko) 2007-07-16
ES2264967T3 (es) 2007-02-01
MY128577A (en) 2007-02-28
HU228825B1 (en) 2013-05-28
ATE330937T1 (de) 2006-07-15
CA2397294A1 (en) 2001-07-19
CY1106328T1 (el) 2011-10-12
RU2002121626A (ru) 2004-01-10
ZA200205528B (en) 2003-10-10
PT1250321E (pt) 2006-09-29
CN1210258C (zh) 2005-07-13
UY26529A1 (es) 2001-08-27
WO2001051463A1 (en) 2001-07-19
EP1250321A1 (en) 2002-10-23
SK9832002A3 (en) 2003-07-01
JP2003519681A (ja) 2003-06-24
HUP0203852A2 (hu) 2003-04-28
HUP0203852A3 (en) 2005-05-30
JP4787446B2 (ja) 2011-10-05
MXPA02006835A (es) 2003-01-28
GEP20043299B (en) 2004-03-10
LT2002085A (lt) 2003-01-27
BG65782B1 (bg) 2009-11-30
CZ20022429A3 (cs) 2003-06-18
CA2397294C (en) 2011-03-22
PL356210A1 (en) 2004-06-14
NO20023367L (no) 2002-09-04
US6830760B2 (en) 2004-12-14
EE05020B1 (et) 2008-06-16
KR20020073169A (ko) 2002-09-19
BG106870A (en) 2003-03-31
EE200200393A (et) 2003-10-15
TR200201798T2 (tr) 2002-11-21
NZ519920A (en) 2004-06-25
US20010036479A1 (en) 2001-11-01
DE60120916D1 (de) 2006-08-03
CN1395560A (zh) 2003-02-05
NO20023367D0 (no) 2002-07-12
IL150383A0 (en) 2002-12-01
DE60120916T2 (de) 2007-02-15
AR031547A1 (es) 2003-09-24
EP1250321B1 (en) 2006-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT5024B (lt) Gliburido kompozicija
US20140066482A1 (en) Pharmaceutical Formulation Comprising Metformin and Repaglinide
US7732492B2 (en) Nateglinide-containing preparation
US20080050443A1 (en) Fast Release Composition Including Melt Granules of a Moisture Sensitive Drug and Process for Manufacturing Thereof
US20070219250A1 (en) Pharmaceutical Compositions of Nateglinide
WO2006109175A2 (en) Solid dosage form of an antidiabetic drug
ES2218702T3 (es) Composiciones que contienen un compuesto soluble en agua y celulosa.
WO2022119541A1 (en) A film coated tablet formulation comprising dapagliflozin and metformin hydrochloride
PL203547B1 (pl) Kompozycje gliburidu
TR202012601A2 (tr) Si̇tagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren tablet formülasyonu
WO2004082591A2 (en) Pharmaceutical composition for treatment of diabetes mellitus

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20210104