DE60120916T2 - Glyburid-zusammensetzung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine physikalische Form der bekannten Arzneistoffsubstanz Glyburid, die auch als Glibenclamid bekannt ist und chemisch definiert ist als 5-Chlor-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)-carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-metoxybenzamid (Merck Index, Zehnte Ausgabe, S. 642), ebenso wie Darreichungsformen, z.B. Tabletten und Kapseln, die diese physikalische Form von Glyburid enthalten.
  • Spezifisch ist die physikalische Form von Glyburid, die der Gegenstand dieser Erfindung ist, ein Glyburid, das eine definierte Partikelgrößenverteilung hat. Diese Partikelgrößenverteilung stellt eine erhöhte Auflöserate von Glyburid im Vergleich mit Glyburid als Bulkware bereit und stellt in vivo eine reproduzierbare biologische Verfügbarkeit bereit. Das erfindungsgemäße Glyburid kann auch in die Matrix einer Tablette oder Kapsel eingearbeitet werden, um die erwünschten physikochemischen Eigenschaften (z.B. Auflöserate des Wirkstoffs und Absorptionsrate) zu verbessern. Die hier bevorzugte Auflöse- und Absorptionsrate stellen einen frühen Beginn der Absorption von Glyburid bereit, vermeiden jedoch die sehr hohen und rasch erreichten Wirkstoffkonzentrationen im Plasma ("Spike"), die mit einer Formulierung im Stand der Technik erreicht würden, wenn man versucht, einen frühen Beginn der Absorption bereitzustellen. Eine sehr hohe und rasch erreichte Konzentration kann zu unerwünschter Hypoglykämie führen. Das Glyburid der physikalischen Form, die in dieser Erfindung beschrieben ist, erreicht diese frühe Absorptionsrate, erhält jedoch auch die Zufuhr des Arzneistoffs zu dem Patienten (gemessen durch die Fläche unter der Kurve Plasmawirkstoffkonzentrationen gegen die Zeit) und erhält somit die Wirksamkeit der Formulierung.
  • Das Glyburid der vorliegenden Erfindung und die Formulierungen, die auf diesem Material beruhen, haben Eigenschaften, die bei der Verwendung als orale preprandiale Sekretagoga geeignet sind.
  • Glyburid der in dieser Erfindung beschriebenen physikalischen Form kann auch bei Formulierungen verwendet werden, die es mit anderen Wirkstoffen kombinieren, die bei der Behandlung von Diabetes Typ II verwendet werden. Beispiel umfassen, wären aber nicht darauf beschränkt, Acarbose oder andere Glycosidase-Inhibitoren, Rosiglitazon, Pioglitazon oder andere Thiazolidondione, Biguanide wie Metforminfumarat, Repaglinide und andere "Aglinide". Glyburid mit der Partikelgrößenverteilung, wie sie in der vorliegenden Erfindung angegeben wird, kann in Fällen besonders nützlich sein, wo eine co-Formulierung mit Wirkstoffen mit einer hohen Dosis und einer hohen Löslichkeit erforderlich ist. Ein Beispiel eines solchen Wirkstoffs, der für die Behandlung von Diabetes Typ II verwendet wird, ist das Biguanid, das als Metformin bekannt ist (einschließlich seines Fumarats und seiner Hydrochloridsalze).
  • Glyburid ist eine kommerziell erhältliches Produkt mit der Indikation der Behandlung von Diabetes Typ II. Seine Wirkungsweise ist die eines Sekretagogums für Insulin, d.h. diejenige eines Mittels, das die Sekretion von Insulin aus den beta-Zellen des Patienten stimuliert. (Vgl. die U.S.-Patente Nr. 3,426,067; 3,454,635; 3,507,961 und 3,507,954). Nach der Entdeckung von Glyburid selbst wurden Glyburidzusammensetzungen mit erhöhter biologischer Verfügbarkeit im Vergleich mit der ursprünglich entwickelten und vermarkteten Formulierung bekannt, zum Beispiel wie in den U.S.-Patenten Nr. 3,979,520 und 4,060,634 beschrieben. Diese Patente beschreiben die Verwendung von mikronisierten Glyburid oder mit einer großen Oberfläche (z.B. 3 bis 10 m2/g) in Kombiantion mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Excipienten, um eine verbesserte biologische Verfügbarkeit zu erhalten. Eine andere Zusammensetzung im Stand der Technik betrifft die Verwendung einer sprühgetrockneten Lactosefomulierung von mikronisiertem Glyburid mit einer engen Patikelgrößenverteilung. Die sprühgetrocknete Lactose in der besagten Zusammensetzung ist der überwiegende Excipient (nicht weniger als 70% der endgültigen Zusammensetzung).
  • Das U.S.-Patent Nr. 5,258,185 beschreibt rasch absorbierbare Formulierungen von Glyburid, die durch Auflösen des Wirkstoffs in flüssigem Polyethylenglycol und/oder einem Alkohol (z.B. Ethanol) mit einer Zuckeralkohollösung (z.B. Sorbit) und gegebenenfalls einem alkalisch machenden Mittel hergestellt (z.B. Ammoniak) werden. Diese Lösung wird mit einem in geeigneter Weise pulverisierten pharmazeutisch verträglichen Excipienten gemischt, um ein trockenes Granulationsmaterial zu erhalten, das für das Verpressen zu Tabletten geeignet ist. In ähnlicher Weise beschreibt Ganley (J. Pharm. Pharmac., 36: 734–739, 1984) eine verbesserte Formulierungen von Glyburid durch Einarbeitung von festem Polyethylenglycol in eine Kapselformulierung, und Shaheen (Int. J. Pharm. 38: 123–131, 1987) verwendet Polyethylenglycol und ein alkalisch machendes Mittel, Tromethamin, um die rasche Freisetzung von Glyburid aus einer Tablettenformulierung bereitzustellen.
  • Wegen der geringen Wasserlöslichkeit von Glyburid ist die Auflöserate des Wirkstoffs aus einer Dosierungsform ein kontrollierender Faktor bei der Bestimmung der Rate und des Ausmaßes der Wirkstoffabsorption. Die Auflöserate hängt von der Partikelgröße ab (oder der Partikeloberfläche, die mit der Partikelgröße in Relation gesetzt werden kann). Borchert (Pharmazie, 31: 307–309, 1976) zeigte die Bedeutung davon in vivo, wo Untersuchungen in Ratten und Hunden eine bessere Absorption von Glyburid zeigten, wenn ein Material mit feiner Partikelgröße gegenüber einem gröberen Material bewertet wurde, wobei der Wirkstoff als eine Suspension verabreicht wurde. Arnqvist et al (Ann. Clin. Res., 15: 21–25, 1983) zeigten, daß es möglich ist, Glyburid in einem solchen Ausmaß zu mikronisieren, daß die reduzierte Partikelgröße von Glyburid im Vergleich mit einer Referenzformulierung eine höhere maximale Serumkonzentration und eine größere Fläche unter der Kurve der Serumkonzentration gegen die Zeit nach der Dosierung einer Tablette bereitstellte, die eine reduzierte Menge an Arzneistoff enthielt.
  • Keine dieser Untersuchungen zeigt jedoch, wie man in geeigneter Form die Grenzen der Partikelgrößenverteilungseigenschaften definiert, die erforderlich sind, um aus einer festen Darreichungsform, die Glyburid enthält, eine geeignete biologische Verfügbarkeit bereitzustellen. Es wurde gefunden, daß die geeignete biologische Verfügbarkeit von Glyburid erhalten wird, wenn die Partikelgrößenreduktion des Glyburid kontrolliert wird, so daß nicht etwas bereitgestellt wird, was klassischerweise als "mikronisiertes" Material akzeptiert wird, das aber fein genug ist, um die gewünschte Auflöserate zu bereitzustellen. Ebenfalls von Hilfe zum Erreichen der geeigneten biologischen Verfügbarkeit ist die Auswahl an Excipienten, die bei der Formulierung verwendet werden. Die bevorzugten Excipienten, die im Stand der Technik bekannt sind, wären diejenigen, die zulassen, daß die Freisetzung des Wirkstoffs ohne wesentliche Beeinflussung des Maßes der Auflösung des Wirkstoffs eintritt und somit die Absorption. Solche Excipienten wären hoch löslich in Wasser und lösen sich somit rasch auf, wenn die Darreichungsform in eine wäßrigen Umgebung eingetaucht wird. Auf diese Weise wird das schlecht lösliche Glyburid als fein verteilte Suspension freigesetzt. Die Auflösung von Glyburid aus dieser Suspension, dessen Rate durch die Partikelgrößenverteilung der Suspension kontrolliert wird, ist eine Vorraussetzung für die Absorption. Somit werden die Absorptionscharakteristika durch die Partikelgrößenverteilung des Glyburids definiert. Auf diese Weise wird die bevorzugte Darreichungsform, durch Testung in vitro modellhaft dargestellt, rasch in eine Suspension von Glyburidpartikeln umgewandelt, wenn die Darreichungsform eingenommen wird. Schlecht lösliche Excipienten können in einer Darreichungsform resultieren, die zu langsam erodiert wird. Zum Beispiel zeigen Darreichungsform, die mit dem unlöslichen Excipienten Dicalciumphosphat hergestellt wurden, eine langsame Erosion und folglich eine langsame Freisetzung von Glyburid. Einige gegenwärtig vermarktete Glyburidformulierungen, zum Beispiel MicronaseTM, verwenden solche Excipienten und können als ein Resultat eine relativ langsame Freisetzung von Glyburid in Lösung zeigen. Tabletten und Kapseln, die gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von löslichen Excipienten hergestellt wurden, setzten innerhalb von 20 Minuten in einem Medium von Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,4 mit 1% Gew./Gew. Natriumdodecylsulfatmedium und Rührbedingungen mit 50 UpM des Rührers 80% des enthaltenen Glyburids frei.
  • Die geeignete biologische Verfügbarkeit von Glyburid vermeidet das schnelle Erreichen einer sehr hohen maximalen ("spiked") Wirkstoffkonzentration im Blutplasma. Eine sehr hohe Konzentration kann den Patienten der unerwünschten Hypoglykämie aussetzen. Zusätzlich kann die geeignete biologische Verfügbarkeit von Glyburid ein geeignetes Maß an Wirkstoffabsorption bereitstellen, so daß eine Fläche unter der Kurve der Plasmawirkstoffkonzentrationen gegen die Zeit die Wirksamkeit beibehält. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein scheint es, daß es diese Kombination ist, d.h. der frühe Beginn der Glyburidabsorption ohne das Erzeugen außerordentlich hoher maximaler Plasmawirkstoffkonzentrationen, aber auch das Beibehalten des Einwirkens des Wirkstoffs auf den Patienten, die es zuläßt, daß das Glyburid dieser Erfindung als ein als orales preprandiales Sekretagogum angewendet werden kann.
  • Auch andere Wirkstoffsubstanzen können zusammen mit Glyburid formuliert werden und noch die geeignete biologische Verfügbarkeit von Glyburid zulassen. Insbesondere werden Kombinationstabletten oder -kapseln für die Therapie von Diabetes mit mehreren Wirkstoffen in Betracht gezogen.
  • Daten aus Untersuchungen mit Metforminhydrochlorid/Glyburid-Tabletten mit Glyburid verschiedener Partikelgrößencharakteristika erlaubten die Entwicklung einer Korrelation zwischen der Partikelgröße von Glyburid und des Verhaltens in vivo. Die Eigenschaften der Ansätze von Glyburid, die in der Serie von verwendeten Kombinationstabletten zur Anwendung kamen, sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt. Die gewünschte Partikelgrößenverteilung kann durch Sieben ergalten werden oder vorzugsweise durch Luftstrommahlen und wurde durch ein Laserlichtstreuverfahren gemessen.
  • Figure 00060001
  • Wenn vier in der Zusammensetzung identische Chargen von Tabletten von Metforminhydrochlorid-Glyburid 500/2,5 mg unter Verwendung dieser Anteile von Glyburid hergestellt und an Menschen dosiert wurden, wurden bei der Analyse der Kurven der Plasmakonzentration von Glyburid gegen die Zeit die folgenden pharmakokinetischen Parameter gefunden:
  • Figure 00060002
  • Eine vernünftige Korrelation kann zwischen der Partikelgröße und dem maximal erhaltenen geometrischen Mittelwert der Plasmakonzentration von Glyburid, Cmax, erhalten werden und auch der Fläche für den geometrischen Mittelwert unter der Kurve Plasmakonzentration von Glyburid gegen die Zeit, AUC.
  • Von diesen Korrelationen wurden projektierte Grenzen der Partikelgröße für Glyburid berechnet, die vohergesagte Cmax- und AUC-Werte ±25% eines Mittelwerts für Chargen der Referenzglyburidformulierung MicronaseTM ergeben würden, die in den in vivo-Untersuchungen verwendet wurden.
  • Bei Anpassung an die Cmax- und AUC-Erfordernisse werden die projektierte Grenzen der Partikelgröße dann:
  • Figure 00070001
  • Das Partikelgrößenmeßverfahren der Laserlichtstreuung verwendet Wirkstoffsubstanz, die für die Einbringung in die Meßzelle in flüssigem Paraffin dispergiert ist. Der Apparat produziert eine auf dem Volumen beruhende kumulative Größenverteilung. Basierend auf den vorstehenden Ergebnissen und dieser Methodik wurde gefunden, daß die bevorzugten Partikelgrößen von Glyburid für die Sicherstellung der Reproduzierbarkeit des Auflösens und der biologischen Verfügbarkeit sind:
    25% Unterkornwert zwischen 4 und 7 Mikron,
    50% Unterkornwert zwischen 7 und 13 Mikron, und
    75% Unterkornwert zwischen 17 und 23 Mikron.
  • Besonders bevorzugte Partikelgrößen von Glyburid sind:
    25% Unterkornwert nicht mehr als 6 Mikron,
    50% Unterkornwert nicht mehr als 7 bis 10 Mikron, und
    75% Unterkornwert nicht mehr als 21 Mikron.
  • Diese Grenzen können somit Glyburid auferlegt werden, um die Reproduzierbarkeit und die geeignete biologische Verfügbarkeit jedesmal sicher zu stellen, wenn die Wirkstoffsubstanz hergestellt und in Tabletten- oder Kapselformulierung verwendet wird.
  • Glyburid, das diese Partikelgrößencharakteristika hat, hat Pulveroberflächenwerte im Bereich von 1,7 bis 2,2 m2g–1, wie mittels Stickstoffabsorption bestimmt. Dies ist noch ein anderer Unterschied zwischen dem Glyburid der Erfindung und dem des Standes der Technik. Das Glyburid des Standes der Technik erforderte im Allgemeinen, daß seine Pulveroberfläche über 3 m2g–1 (vorzugsweise 5 bis 10 m2g–1) lag, um eine geeignete biologische Verfügbarkeit von Glyburid zu ergeben. Das Glyburid mit den Partikelgrößeneigenschaften, die hier im Detail ausgeführt sind, produziert die geeignete biologische Verfügbarkeit von Glyburid im Menschen.
  • Bei der Formulierung von Glyburid in eine Tablette oder Kapsel schließt man in der Formulierung vorzugsweise ein geeignetes Niveau von in Wasser hoch löslichen Excipienten ein. Solche Excipienten sind in Wasser im Allgemeinen von 50 mg/ml bis zu mehr als 300 mg/ml löslich. Sie können einzeln oder in Kombination verwendet werden und können 45 bis 90 Gew.-% der gesamten Formulierung umfassen. Ein solches Material, das bei der Formulierung einer Tablette oder Kapsel verwendet wird, wird sich innerhalb von 5 bis 30 Minuten vollständig auflösen, wenn es dem Verfahren eines in vitro-Wirkstofffreisetzungstest unterworfen wird, das die Suspension an Glyburidpartikeln freisetzt. Die Formulierung kann auch ein Bindemittel wie Povidon oder Hydroxypropylmethylcellulose niedriger Viskosität enthalten und ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Natriumstearylfumarat. Es wurde gefunden, daß der Einschluß eines Sprungmittels in hohem Maße erwünscht ist, um das rasche Aufbrechen der Darreichungsform sicherzustellen, wenn sie in wäßrige Umgebung eingetaucht wird. Geeignete Sprungmittel umfassen Natriumcroscarmellose oder Natriumstärkeglycollat. Die Formulierung kann gegebenenfalls andere Excipienten wie Gleitmittel enthalten, anti-Haftmittel, Farben, Geschmackstoffe, Filmbeschichtungskomponenten (einschließlich Polymeren wie Hydroxypropylmethylcellulose, Benetzungsmittel wie Polysorbat 20, Weichmacher wie Polyethylenglycol 200) und andere Materialien, die im Allgemeinen bei der Formulierung von Tabletten oder Kapseln verwendet werden und wie sie dem Durchschnittsfachmann auf dem Fachgebiet bekannt sind.
  • Geeignete hoch in Wasser lösliche Excipienten würden auch Zuckeralkohole wie Mannit, Sorbit und Xylit umfassen; Zucker wie Saccharose, Lactose, Maltose und Glucose; Oligosaccaride wie Maltodextrine, sind darauf aber nicht beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Glyburid
  • Glyburidbulkware wurde mittels eines Schütteltrichters, der mit einer Schraubenzuführung versehen war, in eine Luftstrahlmühle (Esco Strahlmuehle) eingebracht und die Beladungsgeschwindigkeit wurde auf 20 bis 30 kg/Stunde eingestellt. Die Mühle wurde mit einem Venturi-Stickstoffdruck von etwa 1,5 Atmosphären betrieben und einem Druck von 4 Atmosphären in der Mikronisierungskammer. Es wurde nicht zugelassen, daß die Größenreduktion bis zu dem Maß fortschritt, das normalerweise verwendet wird, um Glyburid herzustellen, das man als mikronisiert beschreiben würde. Die Mühle wurde abgestellt und die Wirkstoffsubstanz wurde daraus entnommen. Eine Probe des in der Größe reduzierten Glyburids wurde mittels eines Verfahrens der Laserdiffraktions-Partikelgrößenanalyse untersucht. Es wurden die folgenden Resultate erhalten:
    D25% 5 Mikron, D50% 9 Mikron, D75% 21 Mikron
    (Beachte: Ein solches Verfahren der Größenreduktion in der Mühle würde normalerweise weiterlaufen gelassen werden, um das typische kommerzielle mikronisierte Material zu produzieren. Eine kommerziell verfügbare mikronisierte Probe wurde mittels des Verfahrens der Partikelgrößenanalyse getestet und es wurden die folgenden Resultate erhalten:
    D25% 2,8 Mikron, D50% 4,5 Mikron, D75% 7,3 Mikron.
    Somit ist das Material dieses Beispiels verschieden von der getesteten, kommerziell verfügbaren mikronisierten Glyburidprobe).
  • Beispiel 2
  • Es wurde die folgende Einzeleinheit-Glyburidformulierung hergestellt.
    Bestandteil mg pro Tablette
    Mannit 150,0
    Glyburid aus Beispiel 1 5,0
    Natriumcroscarmellose 6,25
    Mikrokristalline Cellulose 75,0
    Povidon 12,5
    Magnesiumstearat 0,2–2,5
  • Das Glyburid wurde mit der Natriumcroscarmellose gemischt und das Gemisch wurde mit dem Mannit gemischt. Das resultierende Gemisch wurde unter Verwendung von Povidon, das in einer geeigneten Menge gereinigtem Wasser gelöst wurde, feucht granuliert. Die erhaltenen Granula wurden zu einem geeigneten Restfeuchtegehalt getrocknet, mit der mikrokristallinen Cellulose gemischt, durch Mischen mit Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu Tabletten verpresst, von denen jede 5 mg Glyburid enthielt.
  • Die Tabletten wurden einem in vitro-Auflösungsverfahren unterworfen, um die Rate zu bestimmen, mit der Glyburid aus den Tabletten freigesetzt wurde. Die Tabletten wurden in einem Auflösungsmedium von Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,4 mit 1% Gew./Gew. Natriumdodecylsulfat plaziert und bei 50 UpM mit ein Blattrührer gerührt. Es wurde gefunden, daß 80% des Arzneistoffs in der Tablette innerhalb von 20 Minuten aufgelöst waren. Beispiel 3
    Bestandteil mg pro Tablette
    Mannit 250,0
    Glyburid aus Beispiel 1 1,25
    Natriumcroscarmellose 7,0
    Mikrokristalline Cellulose 28,25
    Povidon 10,0
    Magnesiumstearat 0,6–6,0
    Filmbeschichtung (optional) 4,5–12,0
  • Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren würde Tabletten ergeben, die 1,25 mg Glyburid enthalten. Die Tabletten werden gegebenenfalls unter Verwendung eines von der Seite belüfteten Dragierkessels mit einer geschützten Zusammensetzung für einen Filmüberzug wie OPADRY beschichtet. Beispiel 4
    Bestandteil mg pro Tablette
    Lactosemonohydrat 250,0
    Glyburid aus Beispiel 1 5,0
    Natriumcroscarmellose 7,0
    Mikrokristalline Cellulose 28,25
    Povidon 10,0
    Magnesiumstearat 0,6–6,0
  • Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab Tabletten, die 5,0 mg Glyburid enthalten.
  • Beispiel 5
  • Das erfindungsgemäße Glyburid kann zusammen mit anderen Wirkstoffen für die Behandlung von Diabetes Typ II formuliert werden. Dies würde die Behandlung für Patienten erleichtern, die eine Vielfachmedikation nehmen müssen, wenn die Therapie mit einem einzelnen Arzneistoff nicht ausreicht, um die Krankheit zu kontrollieren. Solche Mittel können umfassen, wären aber nicht beschränkt auf, Acarbose oder andere Glycosidase-Inhibitoren, Rosiglitazon, Pioglitazon oder andere Thiazolidondione, Biguanide wie Metforminfumarat, Repaglinide und andere "Aglinide". Beispiel mit Rosiglitazonmaleat
    Bestandteil mg pro Tablette
    Mannit 250,0
    Rosiglitazonmaleat 2,65
    Glyburid aus Beispiel 1 1,25
    Natrumcroscarmellose 7,0
    Mikrokristalline Cellulose 28,25
    Povidon 10,0
    Magnesiumstearat 0,6–6,0
    *Äquivalent zu 2 mg Rosiglitazon
  • Mittels eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden die beiden Wirkstoffsubstanzen zuerst mit der Natriumcroscarmellose gemischt und die restlichen Zutaten werden dann zugegeben um eine Tablette zu ergeben, von denen jede 1,25 mg Glyburid und 2 mg Rosiglitazon enthielt (als das Maleatsalz).

Claims (12)

  1. Der Stoff 5-Chlor-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)-carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamid (Glyburid) mit den folgenden Partikelgrößenverteilungs-Eigenschaften: 25% Unterkornwert zwischen 3 und 11 μm, 50% Unterkornwert zwischen 6 und 23 μm und 75% Unterkornwert zwischen 15 und 46 μm.
  2. Stoff nach Anspruch 1, in dem die Partikelgrößenverteilung folgendermaßen aussieht: 25% Unterkornwert zwischen 4 und 7 μm, 50% Unterkornwert zwischen 7 und 13 μm und 75% Unterkornwert zwischen 17 und 23 μm.
  3. Neue Tablette oder Kapsel, umfassend den Stoff 5-Chlor-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)-carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamid mit den in Anspruch 1 angegebenen Partikelgrößenverteilungs-Eigenschaften.
  4. Tablette oder Kapsel nach Anspruch 3, die außerdem einen zweiten Arzneistoff umfasst, wobei der zweite Arzneistoff ein Arzneistoff ist, der zur Behandlung von Diabetes Typ II geeignet ist.
  5. Tablette oder Kapsel nach Anspruch 4, wobei der zweite Arzneistoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycosidase-Inhibitoren, Thiazolidondionen, Biguaniden und Agliniden.
  6. Tablette oder Kapsel nach Anspruch 5, wobei der zweite Arzneistoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acarbose, Rosiglitazon, Pioglitazon, Metforminfumarat und Repaglinid.
  7. Tablette oder Kapsel nach Anspruch 3, die außerdem wenigstens einen gut wasserlöslichen Excipienten enthält.
  8. Tablette oder Kapsel nach Anspruch 7, in der der wenigstens eine gut wasserlösliche Excipient 45 bis 90 Gew.-% der Gesamtrezeptur umfasst.
  9. Verwendung des in Anspruch 1 oder 2 definierten Stoffes für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes Typ II.
  10. Tablette oder Kapsel nach Anspruch 4, umfassend eine Kombination aus Metformin und Glyburid mit den folgenden Partikelgrößenverteilungs-Eigenschaften: 25% Unterkornwert zwischen 3 und 11 μm, 50% Unterkornwert zwischen 6 und 23 μm, und 75% Unterkornwert zwischen 15 und 46 μm.
  11. Tablette oder Kapsel nach Anspruch 10, wobei das Glyburid folgende Partikelgrößenverteilung aufweist: 25% Unterkornwert zwischen 4 und 7 μm, 50% Unterkornwert zwischen 7 und 13 μm und 75% Unterkornwert zwischen 17 und 23 μm.
  12. Tablette oder Kapsel nach Anspruch 10, in der das Glyburid die folgenden Partikelgrößenverteilungs-Eigenschaften aufweist: 25% Unterkornwert nicht größer als 6 Mikrometer, 50% Unterkornwert nicht größer als 7 bis 10 Mikrometer und 75% Unterkornwert nicht größer als 21 Mikrometer.
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