HU228825B1 - Glyburide composition - Google Patents

Glyburide composition Download PDF

Info

Publication number
HU228825B1
HU228825B1 HU0203852A HUP0203852A HU228825B1 HU 228825 B1 HU228825 B1 HU 228825B1 HU 0203852 A HU0203852 A HU 0203852A HU P0203852 A HUP0203852 A HU P0203852A HU 228825 B1 HU228825 B1 HU 228825B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
value
glyburide
undersized
tablet
capsule
Prior art date
Application number
HU0203852A
Other languages
English (en)
Inventor
Gillian Cave
Sarah J Nicholson
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUP0203852A2 publication Critical patent/HUP0203852A2/hu
Publication of HUP0203852A3 publication Critical patent/HUP0203852A3/hu
Publication of HU228825B1 publication Critical patent/HU228825B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Gliburid készítmény
A találmány tárgya az ismert gyógyhatású, anyag, a gliburid sgy .fizikai formája, a gliburid, amely glifoenklamid néven is ismeretes és kémiailag mint 5-klór-N-[2-í4-((((ciklohexil-amino)- karbon il] -amino}-szül fonilj -fenil}-etil] -2-metoxi-benzamid. definiálható- [Merck Index, Tenth Edition, p, 642], valamint a dőzisformák, például tabletták és kapszulák, amelyek -a glíburídnak ezt a fizikai formáját tartalmazzák.
Specifikusan, a gliburid fizikai formája, amely a találmány tárgya, olyan gliburid, amely meghatározott szemcsenagyság-elos-zlással rendelkezik.. Ez a szemcsenagyság-eloszlás a gliburid oldhatóságának fokozott mértékét biztosítja, a tömb gliburidéhoz hasonlítva, és in vivő reprodukálható biológiai felhasználhatóságot biztosit. A találmány szerinti glib-uri-d bekeverhető egy tabletta, vagy kapszula mátrixába ís, ami fokozza a kívánt fiziko-kémiai tulajdonságokat (például a gyógyszer oldhatóságának és abszorpciójának a mértékét). , Az oldhatóság és abszorpció előnyős mértékei biztosítják a gliburid korai abszorpcióját, de mégis elkerülhetővé teszik, -a plazma igen magas é-s gyorsan elért gy-ógys zer- koncent rációit („spike), ami megtörténne a technika állása szerinti készítményekkel, ha megpróbálnák biztosítani az abszorpció korai beállását. Az igen magas és gyorsan elért koncentráció- nem kívánt alacsony vércukorszintet -fbypoglycemía} eredményezhet« A glíburídnak a találmányban leírt fizikai formája lehetővé teszi as abszorpciónak e korai mértékét de mégis fenntartja a páciens gyógyszernek való kitételét -(amit a plazma ίί«« « :« «# fl» »
•χ Φ * * * gyógyszer-koncentrációja alatti, területtel mérünk az ídőgörbe ellenében), és- így fenntartja a készítmény hatékonyságát.
A találmány szerinti gliburid és- az ezen az anyagon alapuló készítmények olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek kiváltképpen alkalmasak orális, étkezés előtti, kiválasztást fokozó szerekként (seoretagogum) való alkalmazásra.
A találmány szerinti fizikai formában leirt gliburid alkalamazható olyan készítményekben ís, amelyekben ezeket a II típusú diabetes kezelésére használt más gyógyszerekkel kombináljuk. Ezekre példák - de nem korlátozó értelemben - az akarbőz vagy más glifcozidáz-ínhíbítorok, a rosiglítazon, pioglitazon vagy más tiazolidon-díonok, bignanidok, igy a rnetformin-fúrnarát, repaglínid vagy más „aglínide-k. A gliburid a jelen találmányban megadott .szemcsenagyság-eloszlással kiváltképpen hasznos lehet olyan esetekben, ahol nagy dőzísú és nagy oldhatóságé gyógyszerekkel való együttes elkészítés szükséges. Egy ilyen gyógyszer például, amit a II típusú diabetes kezelésére használnak, a biguaníd, ami metformin néven ismeretes (a fomarátját és hídroklorid sóit beleértve) .
A gliburid a kereskedelemben kapható termék, amit a II típusú diabetes kezelésére javasolnak. Hatásmódja olyan, mint egy inzulinkíválasztást fokozó szeré, vagyis mint egy olyan szeré, amely az inzulinkiválasztást stimulálja a beteg β-sej tjeiből (lásd: ÜSr 3,426,06'?, 3,454,635, 3,507,961 és 3, 507,954 számú szabadalmi íratok). Magának a gliburidnsk a felfedezése után kaphatók lettek az eredetileg kifejlesztett és forgalmazott készítményhez viszonyítva fokozott biológiai felhasználhatósággal ?S. CítJl /BE « * ν** ** „ ί£'Λ χ * * , « * % .* rendelkeso gliburíd-készitmények, például azok, amelyeket az VSP 3,979,520 és 4,060,634 számú szabadalmi iratok ismertettek. Ezek a szabadalmi leírások ismertetik a mikronizált vagy nagy felülettel rendelkező (például 3-10 m2/g) glíburid kombinációját különböző, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagokkal, fokozott biológiai felhasználhatóság elérésére. Egy másik készítmény a technika állásából a mikronizált glíburin porlasztva szárított laktóz-készítményének az alkalmazására vonatkozik, amely a szemcsenagyság szűk eloszlásával rendelkezik. A porlasztva szárított laktóz ebben a készítményben a túlnyomó reszt képező kötőanyag (a végső készítménynek. nem kevesebb mint 70 %-a) ,.
Az VSP 5,258,185 számú szabadalmi írat gyorsan felszívódó glifourid-készít'ményeket .ismertet, amelyeket úgy állítanak elő, hogy a gyógyszert feloldják folyékony polietílénglíkőiben és/vagy alkoholban (például etanolban)· egy cukoréi kohol- (például szerbit) -oldattal, és adott esetben egy alkalizáló szerrel (például ammóniával). Est az oldatot keverik megfelelően porított, gyógyszerészetilég elfogadható kötőanyagokkal, száraz granuláciős anyag készítéséhez, amely alkalmas arra, hogy belőle tablettákat préseljenek. Hasonlóképpen, Sanley (J.Pharm.Pharmac.. 36, 734-739 (1934)1 ismerteti a gliburíd egy tökéletesített készítményét, amely szilárd polietí.lénglikolt. tartalmaz kapszulában; és Shaheen (Int., J. Pharm. 38, 123-131 (1987)} aki polietiléngiikolt és egy alkalizáló- szert, trométamint használ a gliburíd gyors felszabadítására a tabletta készítményből.
A gliburíd csekély vízoldhatósága miatt a gyógyszer oldhatóságának mértéke egy dózisformából szabályozó faktor a gyógyszer 7S.O3Í/SS »«Φ* ΦΧ «φ Χφφφ
abszorpciója sebességének és mértékének a meghatározásában. Az. oldódás mértéke függ a szemcsenagyságtól (vagy a szemcsék felületétől, ami viszonyítható a szemcsenagysághoz,; . Borchert (Pharmazíe, 31, 307-309 (1576)} kimutatta ennek fontosságát ín vivő, ahol a vizsgalatok patkányokban és kutyákban a gliburld jobb abszorpcióját mutatták ki, ha egy finomszencsés anyagot értékeltek ki egy durvább anyag ellenében, a gyógyszert szuszpenzíőban beadva. Arnguíst és mások (Ann.Clin.Rés. 13, 21-25 (1983)1 kimutatták, hogy lehetséges volt mikronizáini a gliburidot olyan mértékig, hogy a glíburid kisebb szemcsenagysága az összehasonlító készítményhez viszonyítva nagyobb maximális szérum-koncentrációt, és nagyobb területet adott a szérum-koncentráció időgörbéje alatt, miután beadtak egy csökkentett mennyiségű gyógyszert tartalmazó tablettát.
Ezeknek a vizsgálatoknak azonban egyike sem mutatta ki, hegy hogyan keli megfelelően definiálni a szemcsenagyság tulajdonságok határait, amelyek szükségesek ahhoz, hogy biztosítsák a megfelelő biológiai felhasználhatóságot egy gliburidot tartalmazó szilárd dózisformából. Azt találtuk, hogy a megfelelő· biológiai felhasználhatóságot a gliburidnái elérjük, ha a glíburid szemcsenagyságának a csökkenését úgy szabályozzuk, hogy ne olyan anyagot állítsunk sió, ami klasszikus értelemben „mikronizáit anyagként elfogadott, de mégis elég finom ahhoz, hogy az oldódás kívánt mértékét biztosítsa. A megfelelő biológiai felhasználhatóságot segít továbbá elérni a készítményben használt kötőanyagok megválasztása. Az előnyös kötőanyagok, amelyek a technika állásából ismertek, azok, amelyek lehetővé teszik a gyógyszer felszabadulását, a gyógyszer oldódásának és így abszorpciójának lé7s.aoi/Bs
4 « «
A * * Jf ♦ 9 9 X nyeges befolyásolása nélkül. Ezek a kötőanyagok vízben nagymértékben oldódnak, és így gyorsan feloldódnak ha a dózisforma vizes környezetbe merül. így a kevéssé oldódó gliburid. felszabadul mint finomeloszl.ású szuszpenzió, A gliburid oldódása ebből a szuszpensióból, a sebessége, amit a szuszpenzió szemesenagyság-eloszlása szabályoz, előfeltétele az abszorpciónak. így? az abszorpciós tulajdonságokat a gliburid szemesenagyság-eloszlása határozza meg. Ily .siódon, ahogy az in vitro tesztben modellezhető, az előnyös dósisforma gyorsan átalakul a glíburid-szemcsék szusspenzíójává, ha a dózis-formát beveszik. Kevéssé oldódó kötőanyagok olyan dózisformákat eredményezhetnek, amelyek túl lassan mállanak szét. így például, az oldhatatlan dikalcium-fos-zfát kötőanyaggal készített dózisformák lassú szétesést mutatnak, és Így a gliburid lassú felszabadulását. Néhány jelenleg forgalmazott gliburid-készítmény, például a Hicronase^ ilyen kötőanyagokat alkalmaznak, és ennek eredményeképpen a gliburidnak viszonylag lassú felszabadulását mutatják oldatba. A találmány szerint készített tabletták és kapszulák, amelyekben oldható kötőanyagokat használunk, a bennük lévő gliburid 80 %-át felszabadítják 20 perc alatt 6,4 pH-értékő főszfát-pufferbsn, 1 tömeg % nátrium-dodecil-szulfáttal., és SO fordulat/perc lapátos keverési körülmények között,
A gliburid megfelelő biológiai felhasználhatóságánál a gyógyszer-koncentráció a vérplazmában nem ér el gyorsan maximumot („spiked^) . Igen nagy koncentráció a beteget hajlamossá teheti a nem kívánatos alacsony vércukorszintre. Ezenkívül, a gliburid megfelelő biológiai felhasználhatósága biztosítja a gyógyszer felszívódásának megfelelő mértékét, úgy, hogy eav te
75.0öí/3E
6
rület a plazma g y ó g y s z e r k on c en t r á <
felvet :t görbéje . alatt fenntartja a
kötötí ;ség nélkül. úgy látszik, bog
gliburid abszorpció korai beállása, a plazma túlzót,tan. magas maximális gyógyszer-koncentrációi nélkül, de mégis fenntartva a beteg kitételét a gyógyszernek, lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti gliburidot mint étkezés előtti, orális véreukorszint csökkentőt a1kaIma zzak.
Más gyógyszer anyagok is elkészíthetők a gliburiddal együtt, és mégis lehetővé teszik a gliburid biológiai felhasználhatóságát, így speciálisan számításba vehetők kombinált tabletták vagy aulák a diabetes több gyógyszerrel végzett gyógykezeléséhez.
A metformin-hidrokloríd/glíburid tablettákkal végzett vizsgálatok adatai, amelyeket a gliburid különböző szemcsenagyságaival készítettünk el, lehetővé tették, az összefüggés kialakítását a gliburid szemcsenagysága és az in vívó teljesítmény között. Az alkalmazott kombinált, tabletták sorozatában használt gliburid tételek tulajdonságait az alábbi táblázat szemlélteti. A kívánt szemcsenagyság-eioszlést szitáiásssi vagy előnyösen légsugaras őrléssel állítjuk elő, és lézersugaras szóródási módszerrel mérjük.
75.OO3./BE:
♦ fcfc fcfc fcfc
Ha a met.£orm.in-hidroklor.id/gli.bur.id SöÖ/2,5 mg tablettáinak négy, összetételében azonos tételét elkészíti ük, a gliburidnak ezeket a. tételeit használva, és embereknek beadva, a gliburid plazma-konoentráció/idő görbéket analizálva a következő gyógyszer kinetikai oaramétereket kaplak:
Glíbaríd, gyógyszerkinetikai paraméterek
mértani | Combé 4 j_88_j 642
Cmax « A gliburíd plazma-koncentráció maximális elés középért, éke.
AöC - a gliburíd plazma-koncentráció/ídő görbe alatti terület (area under curvef.
Ésszerű összefüggés állapítható meg a szemcsenagyság és a giiburid plazma-koncentráció maximálisan elért mértani középérbéke, a C-max, valamint a gliburíd plazma-koncentráció/idő görbe alatti terület mértani középértéke, as AOC között is.
Ezekből az összefüggésekből kiszámítottuk a giiburid tervezett szemcsenagyság határait,· amelyek az előre látható Cmax és AGC értékeket adják ± 25 % eltéréssel a középértéktől, a hivatkozási gliburid-készítmény, a Micronase™ tételeire, amelyeket az in vivő vizsgálatokban használtunk.
“5.301/SE »«f * * * * **« ♦ * *· > $ f » *. fi * *» «« ΛΑ összeegyeztetve a C»ax és AbC követelményeket, a tervezett •szemcsenagyság határok a következők:
% méreten aluti határérték 50 % méreten aluli határérték 75 % méreten aluli határérték
3-11 pm 6-23 pm 15-46 pm
A lézersugaras szóródásos módszer a s.zemcsenagyság mérésére, folyékony paraffinban díszpergált gyógyszer-anyagot alkalmaz a mérőcellába, való bevezetéshez. A berendezés térfogat alapú, kumulatív méreteloszlást biztosít. A fenti adatokra és erre a metodikára alapozva, azt találtuk, hogy a gliburid. előnyös szemcse-
nagysága, ami biztosítja az oldódás reprodt ikáihatóságát és
oiógiai hasznosító st, a következő:
25 % méreten aluli érték 4 és 7 am közé itt;
50 % méreten aluli érték 7 és 23 μ m kö: sött; és
75 % méreten aluli érték 17 és 23 pm között.
K S. V á. I it képpé n elönyös s zemcsenagysá gok a. gliburidhos a
kérők:
25 % méreten aluli érték, ami nem több mint 6 pm;
50 % méreten. aluli érték, ami nem több mint 7-10 pm; é
75 % méreten aluli érték, ami nem több mint 21 pm.
Ezek a határ értékek úgy rendezhet ők e 1 a gliburidnál
biztosítsák, a reprodukálhatóságot és a megfelelő biológiai hasznosítást mindenkor, amikor a gyógyszer-anyagot elkészítjük és tabletta, vagy kapszula készítményekben alkalmazzuk.
Az ilyen szemcsenagyság jellemzőkkel rendelkező gliburid por felületi értékei körülbelül 1,.7-2,2 m2g“5 tartományban vannak, nitrogén adszorpcióval meghatározva. Ez mé-g egy másik különbség a találmány szerinti és a technika állása szerinti gliburid kö75.ÖGI/SE * « » ?*φ « * * Χφφ φ ♦ « « « ί φ « ♦' *'· 4> * ΛΧ, # zöfct. A technika állása szerinti gliburid por felületének általában több mint. 3 árig’1 {előnyösen 5-2.0- űrig'*) értékűnek kell lenni# hogy a gliburid megfelelő biológiai felhasználhatóságát biztosítsa. A fentiekben részletezett szemcsenagyság jellemzőkkel bíró gliburid a gliburid megfelelő- biológiai, felhasználhatóságát adja emberekben.
Ha gliburidból tablettát vagy kapszulát készítünk# akkor a készítménybe előnyős megfelelő mennyiségű vízben jól oldódó kötőanyagot bekeverni. Ezek a kötőanyagok vízben általában 50 mg/ml-tői több mint 300 mg/ml értékig oldódnak. Λ kötőanyagok alkalmazhatók egyedül, vagy kombinációban, és a teljes készítmény 45-90 tömeg %-át képezhetik. Egy ilyen anyag# amit tablettavagy kapszula-készítményben használunk, 5-3Ő perc alatt tökéletesen feloldódik, ha ín vitro gyógyszer .felszabadulási, vizsgálati. eljárásnak vetjük alá, felszabadítva a gliburid szemcsék szuszpenzlóját.. A készítmény tartalmazhat egy olyan kötőanyagot ís, mint a povidon vagy egy kis viszkozitású hid'roxi-propil-cellulőz.# és egy sí kositó anyagot# így magnézium--sztearátot vagy nátrium-sztearii-fumarátot. Azt találtuk, hogy egy dezinte-gráló (szétesést elősegítő) anyag bekeverése igen kívánatos·# hogy biztosítsa a dóizísforma gyors szétesését, ha az vizes környezetbe merül. Megfelelő dez integráló· anyagok a crosca.rmel.iose - nátrium vagy a nátrínm-keményitő-glikoiát. A készítmény adott esetben tartalmazhat más anyagokat is, így sí-kositóanyagokat, tapadásgátlókat, színezékeket, ízanyagokat, filmbe vonó- komponenseket (igy polimereket, például hidroxi-propil-metil-celiulózt# nedvef My
s.itőazerekeí po1i sζcrbát 2 ö - a t, lágyítókat, így po.li.eti iéngiikol 2QQ~at>, és a tabletta- és kapszulakészítményekben általában használatos más anyagokat, amelyek a szakember részére ismertek,.
Megfelelő, vízben jól oldódó segédanyagok még - de ezekre nem korlátozva - a cukoralkoholok, így a mannít, szorbít és xilit, cukrok, Így a szacharóz, laktóz, maltőz és glükóz; és oligo-szacharídok, igy a maltodextrinek.
GXxbnrid
A legyártott glíburídot légsugaras őrlőbe (Esco Strahlmühle) visszük, adagoló csigával felszerelt ürítőtartály segítségével, és a betáplálást 2:0-30 kg/óra sebességre állítjuk be. Az őrlőt egy Venturi csővel működtetjük, körülbelül 1,5 bar nitrogénnyomáson, és egy körülbelül 4 bar nyomású mikronizációs kamrával. A méretcsökkenést nem engedjük olyan mértékig előrehaladni, amit általában alkalmaznak, olyan giiburid előállításához, amit mikronizáltnak Írnak le. Az. őrlőt leállítjuk, és a -gyógyszeranyagot kivesszük. A csökkentett mérető giiburid egy mintáját lézer-di f frakcióé szemcsenagyság-analizi-s módszerrel kiértékeljük. így a következő eredményeket kapjuk:
D 55 % 5 pm, ü 50 % 9 pm, D 75 % 51. p.
(Megjegyzés: egy ilyen méretcsökkentő eljárást az őrlőben általában addig engednek előrehaladni, hogy tipikus kereskedelmi mikronizált anyagot eredményezzen. Megvizsgáltunk egy kereskedelmi mikronizált mintát, a szemcsenagyságot analizáló· eljárással, és ekkor a következő eredményeket kaptuk:
25 % 2,8 pm, D 50 % 4,5 μο, D 75 % 7,3 pm.
75,00',/SE * *»♦« -Jt Φ Vfi «ΦΦΦ φ * * φ Φ * * ♦ «ΦΦ: Φ·Χφ X « '« * ♦ * Φ X φ « φ Φ X Φ * χ «9 .φ φ Φφ így tehát a példa szerinti anyag eltér a kereskedelemben kapható# (megvizsgált mikronízált gliburid mintától).
Az alábbi egyedi gliburid-készítményt állítjuk elő:
mg/tabletta ISO, 0
5, 0
6,25
Marmit
Gliburid az 1. példából
Croscarmelioss ~ nátrium
Mikrokristályos céll.ulóz
Povídon
Magnós! ura s z t e a r á t.
•7 £· Λ
ν..' f V •Φ. SU X v·
0,2-2,5
A gliburídot összekeverjük a croscarmellose-nátriummal, és a keveréket összekeverjük a mannittal. Az így kapott .keveréket nedvesen granuláljuk, a povidont használva, amit megfelelő· menynyiségű tisztított vízben feloldunk.. A kapott granulátumokat megfelelő maradék nedvességtartalomra szárítjuk# összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal, hozzáadjuk a magnézium-sztearát síkosítószert és az anyagból, tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 5 mg gllburidot tartalmaz.
A tablettákat alávetjük ín vitro oldódási eljárásnak abból a célból, hogy meghatározzuk a gliburid felszabadulásűak mértékét a tablettákból. Ehhez a tablettákat 1 tömeg % nátrium-dodecil-szulfátot tartalmazó 6,4 pH~értékű foszfát-pufferba tesszük# és lapátos keverovel 50 fordulat/pere sebességgel keverjük. Azt találtuk, hogy a tablettában lévő gyógyszer 30 %-a feloldódott 20 perc alatt.
75.001/BE * * »·> v« «0*0 * *00 0 ·'> * ♦ 0 00» 0*0 »
ÍZ ♦·*** ♦ 0* 0« 00 * » *0 Xi *0 0«
Komponens mg/ tabletta.
Mannát 250z0
1. példa szerinti glifourid 1,25
Cro s c ar me 1 lo s e- né t r i um LO
Mikrokristályos cellulóz 28,25
Povidon 10,0
Magnózium-sztearát 0,6-6,0
Filmbevonat (esetleges} 4,5-12,0
Hasonlóképpen járunk el, mint a 2. példában, így 1,25 mg
g 1 ibur í dó t tar t a. Ima zó t ab lett á ka t kapunk, A tablettákat adott
esetben egy megfelelő filmbevonat készítménnyel vonjuk be, ilyen
például az OPADRY, oldalt szellőző· bevonóedényt alkalmazva.
4 - példa;
ZiciEiliiik mg /tabletta
La ktőz-raonoh lőrét 250,0
Gliburía az 1, példából 5,0
Cro sca rme 11 os e ~n.á tr 1 rora ?, 0
Mikrokristályos cellulóz 28,25
Povidon 10,0
Mag né zíum-s ztearát 0,6-6,0
A.z eljárás hasonló mint a. 2- példában ismertetett, így 5,0
ag giiburídot tartalmazó tablettákat kapunk. 5, példa:
7S.Ö0Í/SE *
φ -χ-φ: φ φ ·ϊ χ 9 ' * errel végzett kezelés nem kielégítő betegségük z anyagok például ~ de ezekre nsa korlátozva más glíkozidáz inhibitorok, rosiglitazon, más tiazolídon-dionok, biauanidok, Így a a repaglinld vagy más ”aglínidek, ha egyetlen gyógyszleküzdésére. Szék a az a karhoz vagy pioglífazon vagy me t fo rm i n - f urna r á t,
mg/tablet
Manóit 250, ü
Rosiglitazon-maleát 2, 65*
Gliburid az 1. példából 1,25
C rosoa rme1lo s e-nát ri um 7, 0
Mikrokristályos cellulóz 28,25
Povidon 10,0
Magnézium-sztearát 0,6-6,0
ekvivalens .2 mg rosiglitazonnai.
A 2, példában leírtakhoz anyagot először összekeverjük hozzáadjuk a többi komponenst, míndegy í ke 1,2 5 mg g1ibur idó t hasonló módon a két gyógyhatású a croscarmello-se-nátriuM-al, majd és tablettákat készítünk, -amelyek és 2 mg rosiglitazont {mint maleát sót) tartalmaz,
A szakember tudni hatók, anélkül, hogy c fogja, hogy a találmány szí fenti kivitelezések módosítllemétől és tárgyától eltérne ηκ.

Claims (4)

1. az :5-klór~N'- [2-( 4~f { ί { elklohexil-amlno; -karbonil 1 -araino] -szulfonil]-fenil 1 -etilj ~2~metoxi~benzamid (gliburid) anyag, amely a következő szemcsenagyság-eiosziási jellemzőkkel. rendelkezik:
23 % méreten aluli érték 3 és 11 pm között; 3o % méreten aluli érték 3 és 23 pm között; és 7 3 % méreten aluli érték 15 és 46 pm között 2. Az 1. igénypont sze rinti anyag, amely znek szemcsenagy ílosz lási jellemzői 25 % méreten aluli érték 4 és 7 μη között; 50 1 méreten alu ii érték 7 és 13 pm között; és 75 % méreten aluli érték 17 és 23 pm. között
3. Az 1, igénypont szerinti anyag, amelynek szemcsenagy·-ság-eloszlési jellemzői:
25 % méreten alu 11 érték, ami nejt: több 6 pm-né1; Sö % né rétén aluli érték, ami nem több ? •10 pm-néi; 7 3 % méreten aluli érték, ami nem több 2: I pm-néi
egy II típusú diabétesz kezelésére szolgáló második hatóanyaggal összekevsrten.
4. Tabletta vagy kapszula, amely hatóanyagként 1. igénypont szerinti szemcsenagyság-eloszlásí jellemzőkkel .rendelkező 5-klér-R-[2-{4-|( í (ciklohexil-aminc·) -karbonil):-amino)-szulfonil 1 -feni Ϊ} -étiÍj '•k-metoxi-benzamid (gliburid) anyagot tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amely további hatóanyagként egy II típusú diabétesz kezelésére szolgáló második hatóanyagot tartalmaz.
. c<u noKáa.i «φ φ φφ * ♦***-.„
Λ Λ « * Φ * * φ ΚΦΦ Φ** * Φ **Φ » X Φ Φ «ΦΦ* Φ ,- φ«ΦΧ *« *»* * *·*
1 ο
é. Α2 5< igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amely
2. igénypont szerinti s2emcsenagyság-eloszlási jellemzőkkel rendelkező anyagot tartalmaz.
7. Az 5, igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amelyben a második hatóanyag egy giikozidáz inhibitor, tiazolldon-dion, biguanid vagy agllnid..
3, Az 5. igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amelyben a második hatóanyag aksrbóz, rosigiitazon, pioglítazon, ottiornio-irrnurát vagy repagiinid.
9. Az 5. igénypont szerinti tabletta, vagy kapszula, amely 1. igénypont szerinti anyagot és legalább egy, vízben jói oldódó, kötőanyagot tartalmaz,
10. A 9, igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amelyben a legalább egy, vízben jói oldódó, kötőanyag a teljes készítmény 45-90 tömeg %-a.
11. Az 1~3. igénypontok bármelyike szerinti anyag alkalmazása II típusú diabétesz kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
12. Az. 5. igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amely metformin és a következő szemcsenagyság-elosziási jellemzőkkel rendelkező gliburid;
25 % méreten aluli érték .3 és 11 pm között; 50 % méreten aluli érték δ és 23 μη között; és 5 i méreten aluli érték 15 és 46 μη között
keverékét tartalmazza.
13, A 12. Igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amelyben a gliburid a következő szemcsenagyság-elosziási jellem‘J
Φ « 4 Φ Φ«β χ Φ
ΦΦΦΦ Φφ zőkkel rendelkezik:
25 % méreten aluli érték 4 és 7 μη között;
50 % méreten síeli érték 7 ás 13 μη: között; és
7 5 % méreten aluli érték 17 és 23 itt között.
14. A 12, igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amelyben· a giiburid a következő szemcsenagyság-eloszlás! jellemzőkkel rendelkezik:
25 % méreten aluli. érték.. ami nem t öbb 6 pm-nál; 50 % méreten aluli érték, ami nem több 7 -10 pm-nél; és 75 % méreten aluli értek, ami nem több 2 1 gm-nél.
tZfz, uUuíA. Cl
A meghatalmazott:
’t.ení/ 3E /RAS 15-,2
HU0203852A 2000-01-14 2001-01-04 Glyburide composition HU228825B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48370300A 2000-01-14 2000-01-14
PCT/US2001/000234 WO2001051463A1 (en) 2000-01-14 2001-01-04 Glyburide composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0203852A2 HUP0203852A2 (hu) 2003-04-28
HUP0203852A3 HUP0203852A3 (en) 2005-05-30
HU228825B1 true HU228825B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=23921174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203852A HU228825B1 (en) 2000-01-14 2001-01-04 Glyburide composition

Country Status (37)

Country Link
US (2) US20010036479A1 (hu)
EP (1) EP1250321B1 (hu)
JP (1) JP4787446B2 (hu)
KR (1) KR100739906B1 (hu)
CN (1) CN1210258C (hu)
AR (1) AR031547A1 (hu)
AT (1) ATE330937T1 (hu)
AU (1) AU771705B2 (hu)
BG (1) BG65782B1 (hu)
BR (1) BR0107564A (hu)
CA (1) CA2397294C (hu)
CY (1) CY1106328T1 (hu)
CZ (1) CZ20022429A3 (hu)
DE (1) DE60120916T2 (hu)
DK (1) DK1250321T3 (hu)
EE (1) EE05020B1 (hu)
ES (1) ES2264967T3 (hu)
GE (1) GEP20043299B (hu)
HU (1) HU228825B1 (hu)
IL (2) IL150383A0 (hu)
LT (1) LT5024B (hu)
LV (1) LV12914B (hu)
MX (1) MXPA02006835A (hu)
MY (1) MY128577A (hu)
NO (1) NO328152B1 (hu)
NZ (1) NZ519920A (hu)
PT (1) PT1250321E (hu)
RO (1) RO121381B1 (hu)
RU (1) RU2244707C2 (hu)
SK (1) SK286925B6 (hu)
TN (1) TNSN01005A1 (hu)
TR (1) TR200201798T2 (hu)
TW (1) TWI287989B (hu)
UA (1) UA73968C2 (hu)
UY (1) UY26529A1 (hu)
WO (1) WO2001051463A1 (hu)
ZA (1) ZA200205528B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7767249B2 (en) * 2001-06-07 2010-08-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Preparation of nanoparticles
US20050271737A1 (en) * 2001-06-07 2005-12-08 Chinea Vanessa I Application of a bioactive agent to a substrate
EP1465628A2 (en) * 2002-03-21 2004-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fine particle size pioglitazone
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
RU2359661C2 (ru) 2003-10-31 2009-06-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат
CA2563325C (en) * 2004-04-29 2010-06-22 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Oral modified-release lozenges and their preparation method
CN100455279C (zh) * 2004-04-29 2009-01-28 美时化学制药股份有限公司 口服延迟释放锭剂组成物及其制法
CN100341495C (zh) * 2004-12-29 2007-10-10 三九医药股份有限公司 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法
WO2006109175A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage form of an antidiabetic drug
US8529537B2 (en) * 2005-08-05 2013-09-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent article with enclosures
CN101287467B (zh) * 2005-08-22 2011-01-19 梅里奥尔医药I公司 用于调节Lyn激酶活性和治疗相关病症的方法和制剂
US7776870B2 (en) 2005-08-22 2010-08-17 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Methods for modulating Lyn kinase activity and treating related disorders
JP2009537478A (ja) * 2006-05-13 2009-10-29 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ レパグリニドとメトホルミンを含む錠剤配合物
TW200816995A (en) * 2006-08-31 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition containing insulin sensitizers
EP1967182A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a salt of rosigliatazone
US8552184B2 (en) 2008-07-03 2013-10-08 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Compounds and methods for treating disorders related to glucose metabolism
WO2010048287A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Radioprotective agents
US20130158055A1 (en) 2010-05-28 2013-06-20 Andrew G. Reaume Prevention Of Pancreatic Beta Cell Degeneration
EP2520298A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Pharmaceutical composition comprising sulfonylureas (glibenclamide) or meglitinides for use for treating hyperglycaemia or for promoting growth of a premature infant
CN102743354A (zh) * 2012-07-31 2012-10-24 南京正科制药有限公司 瑞格列奈片及其制备方法
CN103142521B (zh) * 2013-03-21 2014-06-25 西南药业股份有限公司 格列本脲片及其制备方法
CN104127423A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列喹酮衍生物及其制备方法和应用
CN104127424A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列本脲衍生物及其制备方法和应用
JP7182605B2 (ja) 2017-04-10 2022-12-02 メリオール・ファーマスーティカルズ・ワン・インコーポレイテッド ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを含む組成物及び医薬の製造におけるそれらの使用
CN113143940A (zh) * 2020-12-30 2021-07-23 成都恒瑞制药有限公司 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法
WO2023012610A1 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Avaca Pharma Private Limited Formulations, compositions and methods for the treatment of stroke

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
DE1185180B (de) 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
CA889876A (en) 1970-09-10 1972-01-04 Frank W. Horner Limited Purification of glyburide
DE2348334C2 (de) * 1973-09-26 1982-11-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs
US4060634A (en) * 1973-09-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Rapidly resorbable glibenclamide
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
DE3833439A1 (de) 1988-10-01 1991-09-12 Hoechst Ag Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid
RU2026670C1 (ru) 1988-10-05 1995-01-20 Дзе Апджон Компани Способ получения тонкодисперсного твердого фармацевтического вещества
US5258185A (en) 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use
CA2125282C (en) * 1991-12-05 1999-08-31 Jens-Christian Wunderlich Pharmaceutically applicable nanosol and process for preparing the same
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IT1276130B1 (it) 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
ATE355840T1 (de) 1997-06-18 2007-03-15 Smithkline Beecham Plc Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und metformin
GB9715306D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO1999021534A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Merck Patent Gmbh Solid state solutions and dispersions of poorly water soluble drugs
PT974356E (pt) 1998-07-15 2004-02-27 Merck Sante Sas Comprimidos compreendendo uma combinacao de metformina e de glibenclamida
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
LT2002085A (en) 2003-01-27
AU2474001A (en) 2001-07-24
DE60120916D1 (de) 2006-08-03
SK286925B6 (sk) 2009-07-06
UA73968C2 (en) 2005-10-17
BG106870A (en) 2003-03-31
NZ519920A (en) 2004-06-25
EP1250321B1 (en) 2006-06-21
ES2264967T3 (es) 2007-02-01
HUP0203852A2 (hu) 2003-04-28
WO2001051463A1 (en) 2001-07-19
KR100739906B1 (ko) 2007-07-16
KR20020073169A (ko) 2002-09-19
BR0107564A (pt) 2002-10-01
CZ20022429A3 (cs) 2003-06-18
IL150383A (en) 2007-03-08
TNSN01005A1 (en) 2005-11-10
NO20023367L (no) 2002-09-04
ZA200205528B (en) 2003-10-10
TWI287989B (en) 2007-10-11
DK1250321T3 (da) 2006-07-31
ATE330937T1 (de) 2006-07-15
SK9832002A3 (en) 2003-07-01
GEP20043299B (en) 2004-03-10
CN1395560A (zh) 2003-02-05
EE200200393A (et) 2003-10-15
MY128577A (en) 2007-02-28
CN1210258C (zh) 2005-07-13
MXPA02006835A (es) 2003-01-28
JP2003519681A (ja) 2003-06-24
US6830760B2 (en) 2004-12-14
RU2002121626A (ru) 2004-01-10
CA2397294C (en) 2011-03-22
CY1106328T1 (el) 2011-10-12
UY26529A1 (es) 2001-08-27
AR031547A1 (es) 2003-09-24
RU2244707C2 (ru) 2005-01-20
US20030185880A1 (en) 2003-10-02
AU771705B2 (en) 2004-04-01
IL150383A0 (en) 2002-12-01
LT5024B (lt) 2003-06-25
DE60120916T2 (de) 2007-02-15
JP4787446B2 (ja) 2011-10-05
HUP0203852A3 (en) 2005-05-30
TR200201798T2 (tr) 2002-11-21
PT1250321E (pt) 2006-09-29
EP1250321A1 (en) 2002-10-23
PL356210A1 (en) 2004-06-14
NO328152B1 (no) 2009-12-21
BG65782B1 (bg) 2009-11-30
RO121381B1 (ro) 2007-04-30
CA2397294A1 (en) 2001-07-19
US20010036479A1 (en) 2001-11-01
EE05020B1 (et) 2008-06-16
NO20023367D0 (no) 2002-07-12
LV12914B (en) 2003-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228825B1 (en) Glyburide composition
ES2377572T5 (es) Formulación que comprende metformina y vildagliptina
TWI520735B (zh) 含菲索特羅定之安定化醫藥組成物
US4863724A (en) Anti-diabetic pharmaceutical compositions and the preparation thereof
BRPI0613611A2 (pt) formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens
EA015244B1 (ru) Фармацевтическая дозированная форма (варианты) с контролируемым высвобождением метформина в комбинации с гидрохлоридом пиоглитазона
WO2006109175A2 (en) Solid dosage form of an antidiabetic drug
RU2262922C2 (ru) Способ прессования для получения лекарственной формы фенитоина натрия
KR100774774B1 (ko) 메트포르민 서방성 제제 및 그 제조방법
EA008585B1 (ru) Капсулы флуконазола с улучшенным высвобождением
ES2218138T3 (es) Mezcla farmaceutica que comprende una combinacion de un profeno y otros compuestos activos.
KR0137270B1 (ko) 트리메부틴의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
ES2224743T3 (es) Mezcla farmaceutica que comprende un profeno.
WO2005092319A1 (en) Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant
WO2009105049A1 (en) Oral tablet compositions containing nateglinide and surfactan ph adjusting agent
WO2004082591A2 (en) Pharmaceutical composition for treatment of diabetes mellitus
PL203547B1 (pl) Kompozycje gliburidu
Dutt et al. IMMEDIATE DRUG RELEASE TABLETS: A REVIEW IMMEDIATE DRUG RELEASE TABLETS: A REVIEW
WO2017115252A1 (en) An oral osmotic pharmaceutical composition of vildagliptin
MXPA99001493A (es) Granulados que comprenden un compuesto soluble en agua y celulosa