CN1210258C - 格列本脲组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种已知药物-格列本脲的外形以及结合所述格列本脲外形的剂型，例如片剂和胶囊，格列本脲又称为优降糖，化学定义为5-氯-N-[2-[4-[[[(环己基氨基)-羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺(Merck索引，第十版，642页)。

Description

格列本脲组合物
本发明涉及一种已知药物格列本脲的外形以及结合所述格列本脲外形的剂型，例如片剂和胶囊，格列本脲又称为优降糖，化学定义为5-氯-N-[2-[4-[[[(环己基氨基)-羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺(Merck索引，第十版，642页)。
具体地说，本发明的主题物质的格列本脲外形是指具有特定的颗粒尺寸分布的格列本脲。与大块格列本脲相比，所述颗粒尺寸分布增强了格列本脲的溶解速度，并提供了可再现的体内生物利用率。本发明的格列本脲还可以加入片剂或胶囊基质，以增强所需的物理化学特性(例如药物溶解和吸收的速度)。此处优选的溶解或吸收速度使格列本脲的吸收较早启动，还避免了快速地达到过高的血清药物浓度(“峰值”)，所述峰值是试图使吸收较早启动时用现有技术的配方会产生的。快速达到的过高浓度会导致不希望的低血糖。具有本发明所述外形的格列本脲可达到所述较早的吸收速度，并保持了药物对患者的作用(通过测量血清药物浓度对时间的曲线下方的面积测定)，并因此保持了配方的功效。
本发明的格列本脲以及基于所述原料的配方具有特别适合作为餐前口服的促分泌剂的特性。
具有本发明所述外形的格列本脲还可用于与其它用于治疗II型糖尿病的药物混合的配方。非限制性的例子包括阿卡波糖或其它糖苷酶抑制剂、罗格列酮、吡格列酮或其它噻唑烷二酮，双胍如二甲双胍富马酸盐、瑞格列奈和其它“Aglinides”。具有本发明给出的颗粒尺寸的格列本脲特别适用于需要与高剂量和高溶解度的药物共同复配的情况。用于治疗II型糖尿病的所述药物的例子是称为二甲双胍的双胍(包括其富马酸盐和盐酸盐)。
格列本脲是市售的用于治疗II型糖尿病的产品。其作用方式是作为胰岛素促分泌剂，即是一种刺激患者的β细胞分泌胰岛素的试剂。(参见US专利Nos.3426067；3454635；3507961和3507954)。随着格列本脲本身发明以后，逐渐可以获得与最初开发和销售的配方相比具有增强的生物利用率的格列本脲组合物，例如参见US专利No.3979520和4060634。这些专利描述了使用微粉化和高表面积(例如3-10m2/g)的格列本脲与各种药物可接受赋形剂混合，以得到增强的生物利用率。现有技术的另一种组合物涉及使用微粉化格列本脲的喷雾干燥乳糖配方，所述微粉化格列本脲具有较窄的颗粒尺寸分布。所述组合物中的喷雾干燥乳糖是优势赋形剂(preponderantexcipient)(不少于最终组合物的70％)。
US专利No.5258185描述了通过将药物和糖醇(例如山梨醇)溶液，以及任选的碱化试剂(例如氨)一起溶解于液体聚乙二醇和/或醇(例如乙醇)中，以制备格列本脲的快速吸收配方。该溶液与适合的粉末状药物可接受赋形剂掺合，得到适于压制成片剂的干燥颗粒材料。类似地，Ganley(J.Pharm.Pharmac.，36：734-739，1984)描述了通过将聚乙二醇包入胶囊配方中制备的格列本脲的改进配方，以及Shaheen(Int.J.Pharm 38：123-131，1987)使用聚乙二醇和碱化试剂三甲胺(tromethamine)来提供从片剂配方中快速释放的格列本脲。
因为格列本脲水溶性差，药物从制剂形式中溶解的速度是测量药物吸收速率和程度的控制因素。溶解速度随颗粒尺寸(或与颗粒尺寸相关的颗粒表面积)变化。Borchert(Pharmazie，31：307-309，1976)研究证明了其在体内的重要性，对于鼠和狗的研究表明，与更粗糙的原料相比，颗粒尺寸小的格列本脲的吸收更彻底，其中药物是以悬浮液形式服用的。Arnqvist等(Ann.Clin.Res.，15：21-25，1983)证明，可能将格列本脲微粉化至如此的程度，使得在服用药物含量减少的片剂后，具有减小颗粒尺寸的格列本脲相对于参照配方具有更高的最大血清浓度，在血清浓度时间曲线以下具有更大的面积，
但上述研究中没有一项显示如何正确定义从含格列本脲的固体制剂形式中提供适合的生物利用率所需的颗粒尺寸参数的范围。已发现，在控制格列本脲的颗粒尺寸的降低，使得格列本脲不是传统可接受的“微粉化”原料，但仍然细小至足以提供所需的溶解速度时可得到适合的格列本脲的生物利用率。选择用于配方中所用的赋形剂，也有助于获得适合的生物利用率。现有技术已知的优选赋形剂是那些使得药物的释放基本不影响药物溶解和随后的吸收的赋形剂。所述赋形剂是高度水溶性的，并且因此随后在该剂型浸于含水环境时能够快速溶解。采用这种方式，溶解性差的格列本脲可作为高度分散的悬浮液释放。其速度由悬浮液颗粒尺寸分布所控制的格列本脲从所述悬浮液的溶解是吸收的先决条件。因此，格列本脲的颗粒尺寸分布决定了吸收特征。正如体内测试所模拟的，采用这种方式，在剂型被摄取时，优选的剂型迅速转化为格列本脲颗粒的悬浮液。溶解性差的赋形剂将导致侵蚀过慢的剂型。例如，采用不溶的赋形剂-磷酸二钙制备的制剂形式显示了格列本脲的缓慢侵蚀以及随后的缓慢释放。目前市售的格列本脲制剂，例如MicronaseTM采用了上述赋形剂，其结果表现出格列本脲向溶液中的相对缓慢的释放。根据本发明制备的片剂和胶囊使用了可溶性赋形剂，在含1％w/w十二烷基磺酸钠的pH 6.4的磷酸缓冲液介质中，以及在搅棒为50rpm的搅拌条件下，其在20分钟内能释放所含格列本脲的80％。
适合的格列本脲的生物利用率避免了在血清中快速达到过高的最大(峰值)药物浓度。过高的浓度使患者易患低血糖。此外，适合的格列本脲的生物利用率提供了充分的药物吸收程度，使得血清药物浓度对时间曲线下的面积保持有效。无需束缚于任何理论，很显然，所述结合-即格列本脲吸收的较早启动、不会产生过高的最大血清药物浓度以及保持药物持续作用于患者-使得本发明的格列本脲可用作餐前口服的促分泌剂。
其它药物也可与格列本脲复配，并仍然获得格列本脲生物利用率。尤其应当考虑将片剂或胶囊与糖尿病的多种药物治疗结合。
采用不同颗粒尺寸特征的格列本脲配制的二甲双胍盐酸盐/格列本脲片剂的研究数据使格列本脲颗粒尺寸和体内功效之间的关系得以发展。下表显示了所用的一系列混合片剂中使用的批量格列本脲的性质。可通过过筛或优选空气喷射研磨得到所需的颗粒尺寸分布，并通过激光散射法测量。
            格列本脲颗粒尺寸(微米)
  片剂的批次   25％筛出物   50％筛出物   75％筛出物
    组合1     15     33     62
    组合2     28     58     88
    组合3     10     25     52
    组合4     6     11     19
当使用这些格列本脲中的每一种制成四批组成相同的500/2.5mg二甲双胍盐酸盐-格列本脲片剂并给人用药时，在分析格列本脲血清浓度-时间曲线的基础上建立了以下药物动力学参数。
                        格列本脲的药物动力学参数
  片剂的批次   CMAX(ng/ml，几何平均值)   AUC(ng/ml/hr，几何平均值)   CMAX(ng/ml，算术平均值)   AUC(ng/ml/hr，算术平均值)
  组合1     71     478     76     493
  组合2     52     345     54     339
  组合3     64     513     67     531
  组合4     88     642     93     716
可以得到了颗粒尺寸和格列本脲血清浓度达到的最大几何平均值CMAX以及格列本脲血清浓度-时间曲线下面积的几何平均值AUC之间的合理关系。
从这些关系中，可以计算出格列本脲颗粒尺寸的预定范围。所述预定范围给出了体内研究中使用的几批参考格列本脲配方，MicronaseTM平均值的预测CMAX和AUC值±25％。
根据CMAX和AUC的需要，颗粒尺寸的预定范围随后变为：
25％筛出物范围     50％筛出物范围    75％筛出物范围
3-11微米            6-23微米           15-46微米
将药物分散于液体石蜡中，将其加入测量室，进行激光散射法测量颗粒尺寸。装置得到基于体积的累加尺寸分布。根据上述数据和该操作法，发现保证溶解的再现性和生物利用率的格列本脲的优选颗粒尺寸是：
25％筛出物的值介于4-7微米，
50％筛出物的值介于7-13微米，和
75％筛出物的值介于17-23微米。
特别优选的格列本脲的颗粒尺寸是：
25％筛出物的值不超过6微米，
50％筛出物的值不超过7-10微米，和
75％筛出物的值不超过21微米。
在每次制备药物，并用于片剂或胶囊的配制时，将这些范围用于格列本脲，以保证再现性和适合的生物利用率。
具有上述颗粒尺寸特征的格列本脲所具有的粉末表面积通过氮吸附测量为约1.7-2.2m2g-1。这也是本发明的格列本脲与现有技术产品之间的另一区别。现有技术的格列本脲通常需要其粉末表面积为大于3m2g-1(优选5-10m2g-1)，以得到适合的格列本脲生物利用率。具有此处所述颗粒尺寸的格列本脲在人体内产生了适合的格列本脲生物利用率。
当将格列本脲配制为片剂和胶囊时，优选也配入适量的高水溶性的赋形剂。所述赋形剂通常以50mg/ml至超过300mg/ml溶于水中。它们可以单独或混合使用，并占总制剂量的45-90重量％。在进行体内药物释放测试步骤中，用于片剂或胶囊配方的所述原料在5-30分钟内完全溶解，释放出格列本脲颗粒的悬浮液。配方中还包括粘合剂，如聚维酮(povidone)或低粘度羟丙基甲基纤维素，以及润滑剂，如硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠。还发现非常需要含有崩解剂，以保证在制剂浸入含水介质中时的快速崩解。适合的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠。配方中任选含有其它赋形剂，例如滑移剂、防粘剂、着色剂、调味剂、覆膜组分(括例如羟丙基甲基纤维素的聚合物，例如多乙氧基醚20的湿润剂，例如聚乙二醇200的增塑剂)，以及其它在片剂和胶囊的配方中经常使用的材料，它们是本领域技术人员熟知的。
适合的高水溶性赋形剂还包括，但并不局限于，例如甘露糖醇、山梨醇和木糖醇的糖醇类；例如蔗糖、乳糖、麦芽糖和葡萄糖的糖类；例如麦芽糖糊精的寡糖类。
                     实施例1
                     格列本脲
将大块格列本脲经装有螺杆加料器的进料斗加入空气喷射研磨机(Esco Strahlmuehel)，进料速度设定为20-30kg/hour。采用约1.5大气压(1.52×105Pa)的文丘里氮气压力和4大气压(4.05×105Pa)的微粉化研磨筒内压力操作研磨机。尺寸的减小不应当超过通常作为微粉化描述的格列本脲加工所采用的程度。关闭研磨机并排出药物。通过激光衍射颗粒尺寸分析法来评价尺寸减小的格列本脲的样品。得到以下结果：
D25％5微米，D50％9微米，D75％21微米
(注意，所述研磨机中的颗粒减小操作通常超出一般的商业微粉化原料的范围。通过颗粒尺寸分析法测量市售的微粉化样品，并得到以下结果：
D25％2.8微米，D50％4.5微米，D75％7.3微米
因此，本实施例的原料不同于所测试的市售微粉化格列本脲样品。)
                               实施例2
制备以下的单个实物格列本脲制剂。
成分                                    mg/片
甘露糖醇                                 150.0
实施例1的格列本脲                        5.0
交联羧甲基纤维素钠                       6.25
微晶纤维素                               75.0
聚维酮                                   12.5
硬脂酸镁                                 0.2-2.5
将格列本脲与羧甲基纤维素钠掺合，向混合物中掺入甘露糖醇。使用溶于适量纯净水中的聚维酮将得到的掺合物湿粒化。将得到的颗粒干燥至适合的残余水分含量，与微晶纤维素混合、通过与硬脂酸镁混合进行润滑并压制为每片含5mg格列本脲的片剂。
将片剂进行一种体内溶解方法，以测定格列本脲从片剂中的释放速度。在搅棒为50rpm的搅拌条件下，将片剂放入含1％w/w十二烷基磺酸钠的pH6.4的磷酸缓冲液溶解介质中。发现，片剂中80％的药物于20分钟内溶解。
                               实施例3
成分                                           mg/片
甘露糖醇                                        250.0
实施例1的格列本脲                               1.25
交联羧甲基纤维素钠                              7.0
微晶纤维素                                      28.25
聚维酮                                  10.0
硬脂酸镁                                0.6-6.0
膜衣(任选)                              4.5-12.0
按照与实施例2所述的类似方法，得到含1.25mg格列本脲的片剂。采用适当的膜衣组合物如OPADRY，使用侧通风涂敷盘，将片剂任选地涂膜。
                           实施例4
成分                                    mg/片
乳糖单水合物                             250.0
实施例1的格列本脲                        5.0
交联羧甲基纤维素钠                       7.0
微晶纤维素                               28.25
聚维酮                                   10.0
硬脂酸镁                                 0.6-6.0
按照与实施例2所述的类似方法，得到含5.0mg格列本脲的片剂。
                       实施例5
本发明的格列本脲可与其它治疗II型糖尿病的药物进行复配。在单一药物治疗不足以控制病情时，这将有助于治疗那些必须接受多种药物治疗的患者。所述药物包括，但并不限于阿卡波糖或其它糖苷酶抑制剂、罗格列酮、吡格列酮或其它噻唑烷二酮，双胍如二甲双胍富马酸盐、瑞格列奈和其它“Aglinides”。
             采用罗格列酮马来酸盐的实施例
成分                                     mg/片
甘露糖醇                                  250.0
罗格列酮马来酸盐                          2.65
实施例1的格列本脲                         1.25
交联羧甲基纤维素钠                        7.0
微晶纤维素                                28.25
聚维酮                                    10.0
硬脂酸镁                                  0.6-6.0
*相当于2mg罗格列酮
按照与实施例2所述的类似方法，将两种药物首先与交联羧甲基纤维素钠掺合，并随后加入其它成分，制得片剂，每片含有1.25mg格列本脲和2mg罗格列酮(以马来酸盐形式)。
本领域普通技术人员可以认识到，上述实施方案可以变化，但并不脱离本发明的实质和范围。

Claims (13)

1.具有以下颗粒尺寸分布特征的物质5-氯-N-[2-[4-[[[(环己基氨基)-羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺：
25％筛出物的值介于3-11微米，
50％筛出物的值介于6-23微米，以及
75％筛出物的值介于15-46微米。
2.权利要求1的物质，其中颗粒尺寸分布是
25％筛出物的值介于4-7微米，
50％筛出物的值介于7-13微米，以及
75％筛出物的值介于17-23微米。
3.权利要求1的物质在制备片剂或胶囊中的用途。
4.权利要求1的物质在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。
5.权利要求1的物质，其具有以下颗粒尺寸分布特征：
25％筛出物的值不超过6微米，
50％筛出物的值不超过10微米，以及
75％筛出物的值不超过21微米。
6.一种含有权利要求1的物质的片剂或胶囊。
7.权利要求6的片剂或胶囊，其还含有第二药物，选自糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、双胍和瑞格列奈。
8.权利要求7的片剂或胶囊，其中第二药物选自阿卡波糖、罗格列酮、吡格列酮和二甲双胍富马酸盐。
9.权利要求7的片剂或胶囊，其中第二药物是二甲双胍。
10.权利要求6的片剂或胶囊，其还含有至少一种高水溶性赋形剂。
11.权利要求10的片剂或胶囊，其中至少一种高水溶性的赋形剂占总配方的45-90重量％。
12.权利要求9的片剂或胶囊，其中5-氯-N-[2-[4-[[[(环己基氨基)-羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺的颗粒尺寸分布特征为：
25％筛出物的值介于4-7微米，
50％筛出物的值介于7-13微米，以及
75％筛出物的值介于17-23微米。
13.权利要求9的片剂或胶囊，其中5-氯-N-[2-[4-[[[(环己基氨基)-羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺的颗粒尺寸分布特征为：
25％筛出物的值不超过6微米，
50％筛出物的值不超过10微米，以及
75％筛出物的值不超过21微米。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7767249B2 (en) * 2001-06-07 2010-08-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Preparation of nanoparticles
US20050271737A1 (en) * 2001-06-07 2005-12-08 Chinea Vanessa I Application of a bioactive agent to a substrate
EP1465628A2 (en) * 2002-03-21 2004-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fine particle size pioglitazone
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
RU2359661C2 (ru) 2003-10-31 2009-06-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат
CA2563325C (en) * 2004-04-29 2010-06-22 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Oral modified-release lozenges and their preparation method
CN100455279C (zh) * 2004-04-29 2009-01-28 美时化学制药股份有限公司 口服延迟释放锭剂组成物及其制法
CN100341495C (zh) * 2004-12-29 2007-10-10 三九医药股份有限公司 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法
WO2006109175A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage form of an antidiabetic drug
US8529537B2 (en) * 2005-08-05 2013-09-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent article with enclosures
CN101287467B (zh) * 2005-08-22 2011-01-19 梅里奥尔医药I公司 用于调节Lyn激酶活性和治疗相关病症的方法和制剂
US7776870B2 (en) 2005-08-22 2010-08-17 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Methods for modulating Lyn kinase activity and treating related disorders
JP2009537478A (ja) * 2006-05-13 2009-10-29 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ レパグリニドとメトホルミンを含む錠剤配合物
TW200816995A (en) * 2006-08-31 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition containing insulin sensitizers
EP1967182A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a salt of rosigliatazone
US8552184B2 (en) 2008-07-03 2013-10-08 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Compounds and methods for treating disorders related to glucose metabolism
WO2010048287A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Radioprotective agents
US20130158055A1 (en) 2010-05-28 2013-06-20 Andrew G. Reaume Prevention Of Pancreatic Beta Cell Degeneration
EP2520298A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Pharmaceutical composition comprising sulfonylureas (glibenclamide) or meglitinides for use for treating hyperglycaemia or for promoting growth of a premature infant
CN102743354A (zh) * 2012-07-31 2012-10-24 南京正科制药有限公司 瑞格列奈片及其制备方法
CN103142521B (zh) * 2013-03-21 2014-06-25 西南药业股份有限公司 格列本脲片及其制备方法
CN104127423A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列喹酮衍生物及其制备方法和应用
CN104127424A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列本脲衍生物及其制备方法和应用
JP7182605B2 (ja) 2017-04-10 2022-12-02 メリオール・ファーマスーティカルズ・ワン・インコーポレイテッド ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを含む組成物及び医薬の製造におけるそれらの使用
CN113143940A (zh) * 2020-12-30 2021-07-23 成都恒瑞制药有限公司 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法
WO2023012610A1 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Avaca Pharma Private Limited Formulations, compositions and methods for the treatment of stroke

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
DE1185180B (de) 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
CA889876A (en) 1970-09-10 1972-01-04 Frank W. Horner Limited Purification of glyburide
DE2348334C2 (de) * 1973-09-26 1982-11-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs
US4060634A (en) * 1973-09-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Rapidly resorbable glibenclamide
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
DE3833439A1 (de) 1988-10-01 1991-09-12 Hoechst Ag Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid
RU2026670C1 (ru) 1988-10-05 1995-01-20 Дзе Апджон Компани Способ получения тонкодисперсного твердого фармацевтического вещества
US5258185A (en) 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use
CA2125282C (en) * 1991-12-05 1999-08-31 Jens-Christian Wunderlich Pharmaceutically applicable nanosol and process for preparing the same
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IT1276130B1 (it) 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
ATE355840T1 (de) 1997-06-18 2007-03-15 Smithkline Beecham Plc Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und metformin
GB9715306D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO1999021534A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Merck Patent Gmbh Solid state solutions and dispersions of poorly water soluble drugs
PT974356E (pt) 1998-07-15 2004-02-27 Merck Sante Sas Comprimidos compreendendo uma combinacao de metformina e de glibenclamida
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
LT2002085A (en) 2003-01-27
AU2474001A (en) 2001-07-24
DE60120916D1 (de) 2006-08-03
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LV12914B (en) 2003-01-20

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