CZ20022429A3 - Glyburidová kompozice - Google Patents

Glyburidová kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ20022429A3
CZ20022429A3 CZ20022429A CZ20022429A CZ20022429A3 CZ 20022429 A3 CZ20022429 A3 CZ 20022429A3 CZ 20022429 A CZ20022429 A CZ 20022429A CZ 20022429 A CZ20022429 A CZ 20022429A CZ 20022429 A3 CZ20022429 A3 CZ 20022429A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
glyburide
tablet
particle size
substance
capsule
Prior art date
Application number
CZ20022429A
Other languages
English (en)
Inventor
Sarah J. Nicholson
Gillian Cave
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20022429A3 publication Critical patent/CZ20022429A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká fyzikální formy známé léčebné substance glyburid, také známé jako glíbenklamid a chemicky definované jako 5-chlor-M-[2-[4-[[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]ethyl]-2-methoxybenzamid (Merck Index, 10. edice, strana 642), stejně tak jako dávkových forem, například tablet a kapslí, které obsahují zmíněnou fyzikální formu glyburidu.
Dosavadní stav techniky
Specificky fyzikální forma glyburidu, která je předmětem tohoto vynálezu, je glyburid mající stanovené rozdělení velikostí částic. Toto rozděleni velikostí částic poskytuje rozšířenou míru rozpouštění glyburidu ve srovnání s objemovým glyburidem a to poskytuje reprodukovatelnou biologickou schopnost in vivo. Glyburid podle tohoto vynálezu může být také vnesen do tabletové nebo kapslové matrice ke zvýšení žádoucích fyzikálně chemických vlastností (například míry rozpustnosti a vstřebávání léku). Upřednostňované míry rozpustnosti a vstřebávání dále umožňují časný nástup vstřebávání glyburidu, nicméně se vyvarují velmi vysokých a rychle dosažených koncentrací u léčiva v plazmě („špička”), kterého by bylo dosahováno v prostředcích z dosavadního stavu v oboru, při pokusech zajistit časný nástup vstřebávání.
ά f ? < ‘ ' - ' · 1 ‘
- A - f , , , r » re
Velmi vysoká a rychle dosazená koncentrace může vést k nežádoucí hypoglykémii. Glyburid ve fyzikální formě popsaný v tomto vynálezu dosahuje této časné míry vstřebávání, nicméně také udržuje expozici pacienta léku (jak bylo měřeno oblastí za koncentrace léčiva v plazmě proti časové křivce) a pročež udržuje účinnost přípravku.
Podstata vynálezu
Glyburid podle podstaty tohoto vynálezu a přípravky založené na tomto materiálu mají vlastnosti, které jsou zvláště vhodné pro použití jako orální preprandiální sekretagogenní látky.
Glyburid ve fyzikální formě popsaný v tomto vynálezu může být také použit v prostředcích kombinující jej s jinými léčivy v léčení cukrovky typu II. Příklady zahrnují, ale nejsou tím limitovány, akarbózu nebo jiné glykosídasové inhibitory, rosiglitazon, pioglitazon nebo jiné thiazolidondiony, biguanidy, takové jako metformin-fumarát, repaglinid a jiné „aglinidy. Glyburid s rozdělením velikosti částic, jak je dán v nynějším vynálezu, může být použitelný zvláště v případech, kde je požadována koformulace s léčivy o vysokém dávkování a vysoké rozpustnosti. Příkladem takového léčiva používaného pro léčení cukrovky typu II je biguanid známý jako metformin (včetně jeho fumarátové a hydrochloridové soli).
Glyburid je obchodně dosažitelný produkt indikovaný pro léčení cukrovky typu II. Způsob jeho působení je na principu insulinové sekretagogenní látky, to je látky, která stimuluje sekreci insulinu z pacientových beta buněk. (Viz US patenty i
.3 .
Č. 3 426 067, 3 454 635, 3 507 961 a 3 507 954.) Následkem nalezení samotného glyburidu se staly glyburidové kompozice s rozšířenou biologickou dostupností, vzhledem k původně vyvinutému a obchodovanému přípravku, dosažitelnými, jak je například popsáno v US patentech č. 3 979 520 a 4 060 634. Tyto patenty popisují použití mikronizovaného glyburidu nebo glyburidu s velkou plochou povrchu (například 3 až 10 m2/g) v kombinaci s různými farmaceuticky přijatelnými excipienty k získání zvýšené biologické dostupnosti. Jiná kompozice podle dosavadního stavu v oboru se vztahuje k použití rozprašováním sušeného laktózového prostředku z mikronizovaného glyburidu majícího úzké rozdělení velikosti částic. Rozprašováním sušená laktóza v uvedené kompozicí je převládající excipient (ne méně než 70 % konečné kompozice).
US patent č. 5 258 185 popisuje rychle absorbovatelné prostředky glyburidu připravené rozpuštěním léčiva v kapalném polyethylenglykolu a/nebo alkoholu (například ethanolu) s roztokem cukrového alkoholu (například sorbitol) a popřípadě alkalickým činidlem (například amoniakem). Tento roztok se smísí s vhodnými práškovými farmaceuticky přijatelnými excipienty k přípravě suchého granulovaného materiálu vhodného pro lisování do tablet. Podobně Ganley (J. Pharm. Pharmac. 36, 734 až 739 (1984)) popisuje zdokonalený prostředek glyburidu se začleněním tuhého polyethylenglykolu v kapslovém prostředku a Shaheen {Ing. J. Phram. 38, 123 až 131 (1987)) používá polyethylenglykol a alkalizační činidlo, tromethamin, k dosaženi tabletového prostředku s rychlým uvolňováním glyburidu.
Vzhledem k tomu, že glyburid je špatně rozpustný ve vodě, je míra rozpustnosti léčiva z dávkové formy řídícím faktorem v určování míry a rozsahu absorpce léčiva. Míra rozpustnosti závisí na velikostí částic (nebo plochy povrchu částečky, která se může vztahovat k velikosti částic). Borchert (Pharmazie 31, 307 až 309 (1976)) demonstruje důležitost tohoto in vivo, kde studie na krysách a psech ukázaly extensivnější absorpci glyburidu, když materiál z částic jemné velikosti bylo hodnocen oproti hrubějšímu materiálu, přičemž léčivo bylo podáváno jako suspenze. Arnqvist a kol. (Ann. Clin. Res. 15, 21 až 25 (1983)) ukázal, že je možné mikronizovat glyburid do takové míry, že zmenšená velikost částic glyburidu poskytuje, ve vztahu k zmíněnému prostředku, vyšší maximální koncentrace v séru a větší plochu pod křivkou koncentrace v séru v závislosti na čase po dávkování tablet obsahujících snížené množství léčiva.
Žádná z těchto studií nicméně neukázala, jak vlastně stanovit limity požadovaných vlastností velikosti částic, aby se zajistila vhodná biologická dostupnost z pevné dávkové formy obsahující glyburid. Bylo zjištěno, že vhodné biologické dostupnosti pro glyburid je docíleno, když zmenšení velikosti částic glyburidu je řízeno tak, že neskýtá co je klasicky akceptováno jako „mikronizovaný materiál, přesto jemný dost pro zajištění žádané míry rozpuštění. Také prospěšná pro získání vhodné biologické dostupnosti je volba excipientů použitých v prostředku. Preferované excipienty známé v oboru by mohly být ty, které umožňují uvolňování léčiva, aby k tomu docházelo bez podstatného ovlivňování míry rozpustnosti léčiva a tudíž absorpce. Takové excipienty by mohly být vysoce rozpustné ve vodě a tudíž se rozpouštět rychle, když dávkové forma je ponořena do vodného prostředí. Tímto způsobem, slabě rozpustný glyburid je uvolňován jako jemně rozdělena suspenze. Rozpouštění glyburidu z této suspenze, míra, kterou je řízena rozdělením velikosti částic suspenze, je předpokladem pro absorpci. Z toho důvodu,
C β
Γ t <1 absorpční vlastnosti jsou stanoveny rozdělením velikosti částic glyburidu. Tímto způsobem, jak bylo modelováno in vitro testováním, preferovaná dávková forma je rapidně přeměněna na suspenzi glyburidových částic, když je požita dávková forma. Špatně rozpustné excipienty mohou mít za výsledek dávkovou formu, která se eroduje příliš pomalu. Například dávkové formy připravené s nerozpustným excipientem dihydrogenfosforečnanem vápenatým ukazuje pomalou erozi a následně pomalé uvolňování glyburidu. Některé v současnosti obchodované glyburidové přípravky, například Micronase™, používají takové excipienty, a tak jako výsledek mohou vykazovat relativně pomalé uvolňování glyburidu do roztoku.Tablety a kapsle připravené podle tohoto vynálezu používající rozpustitelné excipienty uvolňují 30 % z obsaženého glyburidu v rámci 20 minut v prostředí o pH 6,4 s fosfátovým pufrem s hmotnostně 1% natriumdodecylsulfátovým mediem a za podmínek míchání lopatkami při frekvenci otáček 50 za minutu.
Vhodná biologická dostupnost glyburidu se vyhýbá rychlému dosažení velmi vysokého maxima („vrcholné) koncentrace léčiva v krevní plazmě. Velmi vysoká koncentrace může pacienta učinit náchylným k nežádoucí hypoglykémii.
Navíc vhodná biologická dostupnost glyburidu umožňuje adekvátní rozsah absorpce léčiva, takže oblast pod koncentrací léčiva v plazmě proti časové křivce udržuje účinnost. I když není míněno vázat se na jakoukoli teorii, zdá se, že v této kombinaci, to je pro včasný nástup glyburidové absorpce bez vytváření příliš vysokých maximálních koncentrací léčiva v plazmě, se ještě také udržuje expozice pacienta léčivu, což dovoluje glyburidu podle tohoto vynálezu, aby byl používán jako orální preprandialní sekretagogenní látka.
f f ' r - · · ' <· < <
« r f , < Γ · t , <r .6 - f' : 1 r,· ' r r. ’ : ;, ;
-ffrťr' r v ' < e < f f
Jiné lékové substance mohou být koformulovány s glyburidem a ještě dovolují vhodnou biologickou dostupnost glyburidu. Zvláště je zvažována kombinace tablet nebo kapslí pro vícenásobnou lékovou terapii cukrovky.
Údaje ze studií s tabletami metformin-hydrochloridu/glyburidu připravenými s glyburidem rozdílných velikostí částic vzaly v úvahu rozvoj vzájemného vztahu mezi glyburidem o dané velikosti částic a působením in vivo. Vlastnosti mnoha glyburidu použitých v řadách kombinací použitých tablet ukazuje tabulka uvedená dále. Požadované rozdělení velikosti částic může být získáno prosíváním nebo výhodně tryskovým mletím ve vzduchu a bylo měřeno metodou rozptylu laserového světla.
Velikost částic glyburidu (mikrony)
Tabletová, dávka Materiál propadlý sítem 25 % Materiál propadlý sítem 50 % Materiál propadlý sítem 75 %
Combol 15 33 62
Combo2 28 58 88
Combo3 10 25 52
Combo4 6 11 19
Pokud byly připraveny k použití čtyři kompozičně identické jednotlivé dávky tablet z metformin-hydrochloridu a glyburidu 500/2,5 mg, přičemž bylo použito každé z těchto dávek tablet a dávkováno lidem, byla zjištěny následující e c » · · «
farmakokinetické parametry při analýze koncentrace glyburidu v plazmě oproti časové křivce:
Farmakokinetické parametry glyburidu
Tabletová dávka Cmax. (ng/ml, geometri cký střed) AUC (ng/ml/h, geometrický střed) Cmax (ng/ml, aritmetický střed) AUC (ng/ml/h, aritmetický střed)
Combol 71 478 76 493
Combo2 52 345 54 339
Combo3 64 513 67 531 '
Combo4 88 642 93 716
Může být získána příznivá korelace mezi velikostí částic a maximálně dosaženou geometrickou střední hodnotou koncentrace glyburidu v plazmě, Cmax a také plochou geometrické střední hodnoty za koncentrace glyburidu v plazmě oproti časové křivce, AUC .
Z těchto korelací byly propočteny plánované limity velikosti částic glyburidu, které by mohly poskytnout předpovězené hodnoty Cmax a AUC +25 % ze střední hodnoty pro dávky zmíněného glyburidového prostředku, Micronase™, použitého ve studiích ín vivo.
Vyhovující jak Cmax a AUC požadavkům, plánované limity velikosti částic se pak stávají:
i f í t
Limity materiálu propadlého sítem:
_25 %_ _50 %_ 75 % až 11 mikrometrů 6 až 23 mikrometrů 15 až 46 mikrometrů
Způsob měření velikosti částic rozptylem laserového světla používá léčivou substanci rozptýlenou v tekutém parafínu pro zavedení do měřicích buněk. Přístroj produkuje na objemu založené kumulativní rozdělení velikostí. Na základě shora uvedených údajů a této metodologie bylo zjištěno, že preferované velikosti částic pro glyburid k zajištění reprodukovatelností rozpustnosti a biologické dostupnosti jsou:
Hodnota materiálu propadlého sítem 25 % mezi 4 a 7 mikrometry,
Hodnota materiálu propadlého sítem 50 % mezi 7 a 13 mikrometry a
Hodnota materiálu propadlého sítem 75 % mezi 17 a 23 mikrometry.
Zvlášť preferované velikosti částic pro glyburid jsou:
Hodnota materiálu propadlého sítem 25 % ne více než 6 mikrometrů,
Hodnota materiálu přepadlého sítem 50 % ne více než 7 až 10 mikremetrů a
Hodnota materiálu propadlého sítem 75 % ne více než 21 mikrometr ů.
Tyto limity tak mohou být aplikovány na glyburid k zajištění reprodukovatelnosti a vhodné biologické dostupnosti v kteroukoliv dobu, kdy je léčivá substance připravena a použita v prostředku ve formě tablet nebo kapslí.
Glyburid mající tyto vlastnosti velikosti částic má hodnoty povrchové plochy prášku v rozpětí asi 1,7 až 2,2 m2g_1, jak je stanoveno na základě adsorpce dusíku. Je tu ještě další rozdíl· mezi glyburidem podle tohoto vynálezu a dosavadními znalostmi v oboru.
Γ Ο
Glyburid podle dosavadních znalostí zpravidla potřebuje, aby jeho povrchová plocha prášku byla v převaze 3 m2g-1 (výhodně 5 až 10 m2g_1), aby přinášela vhodnou biologickou dostupnost glyburidu. Vlastnosti glyburidu s ohledem na velikosti částic zde podrobně popsané vytvářejí vhodnou biologickou dostupnost u lidí.
Když se glyburid formuluje do tablet nebo kapslí, je výhodné do prostředku zahrnout vhodnou úroveň ve vodě vysoce rozpustných excipientu. Takové expcipienty jsou zpravidla rozpustné ve vodě v rozsahu od 50 mg/ml do více než 300 mg/ml. Mohou být použity samostatně nebo v kombinaci a mohou tvořit 45 až 90 % hmotnostních z celkové hmotnosti prostředku. Takový materiál použitý v prostředku ve formě tablet nebo kapsli bude kompletně rozpuštěn v rozmezí 5 až 30 minut, když bude vystaven testovací proceduře uvolňování léčiva in vitro, k uvolňování suspenze částic glyburidu. Prostředek může také obsahovat pojivo, jako je povidon nebo nízko viskózní hydroxypropylmethylcelulóza a lubrikant, jako je stearát hořčnatý nebo stearylfumarát sodný. Bylo zjištěno, že zahrnutí desintegračního činidla je vysoce žádoucí k zajištění rychlého rozpadu dávkové formy, když je ponořena do vodového prostředí. Vhodná desintegrační činidla zahrnují natrium-kroskarmelózu nebo natrium-glykolát škrobu. Prostředek popřípadě obsahuje jiné excipienty, jako jsou kluzná činidla, činidla zabraňující ulpívání, barviva, příchutě, složky pro potahování filmem (včetně polymerů, jako hydroxypropylmethylcelulózy, zvlhčujících činidel jako je polysorbát 20, plastifikátorů, jako je polyethylenglycol 200) a jiné materiály běžně používané v prostředku ve formě tablety a kapsle a které jsou odborníkům v oboru blízké.
Vhodné vysoce ve vodě rozpustné excipienty by mohly také zahrnovat, ale nejsou tím limitovány, cukrové alkoholy jako je mannitol, sorbitol a xylitol; cukry, jako jsou sacharóza, laktóza, maltóza a glukóza; a oligosacharidy, jako jsou maltodextriny.
Γ ť r r r c
-10.
r r
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Glyburid
Glyburid ve formě masy se zavede do tryskového vzdušného mlýna (Esco Strahlbuehle) pomocí násypného zásobníku vybaveného závitovým dávkovačem a rychlost dávkování se nastaví na 20 až 30 kg/h. Mlýn se provozuje s tlakovým dusíkem při přibližně 150 kPa (Venturi) a tlak v komoře pro mikronizaci je 400 kPa. Snížení velikosti tlaku nedovoluje pokračovat v rozsahu normálního provozu, aby byl vyroben glyburid, který by bylo možné charakterizovat jako mikronizovaný. Mlýn se vypne a léková substance se z něho vyjme. Vzorek glyburidu o zmenšených částicích se vyhodnotí analytickou metodou laserové difrakce velikosti částic. Byly získány následující výsledky:
D25% 5 mikrometrů, D50% 9 mikrometrů, D75% 21 mikrometrů.
(Poznámka: Takový proces zmenšení Částic v mlýnků by normálně umožňoval přejít na výrobu typického mikronizovaného materiálu pro průmysl. Průmyslově dosažitelný mikronizovaný vzorek byl testován analytickou metodou pro velikost částic a byly získány následující výsledky:
D25% 2,8 mikrometrů, D50% 4,5 mikrometrů, D75% 7,3 mikrometrů.
Z toho důvodu se materiál podle tohoto příkladu odlišuje od průmyslově dosažitelného testovaného vzorku mikronizovaného glyburidu.) .
Příklad 2
Připraví se dále uvedená entita glyburidového prostředku:
C>
Složka
Mannitol
Glyburid podle příkladu 1
Natrium-kroskarmělóza
Mikrokrystalická celuóza
Povidon
Stearát hořečnatý mg v tabletě
150,0
5, 0
6,25
75, 00
12,5
0,2-2,5
Glyburid se smíchá s natrium-kroskarmelózou a tato směs se smíchá s mannitolem. Výsledná směs je za vlhka granulována za použití povidonu rozpuštěného ve vhodném množství čisté vody. Získané granule se suší do vhodného zbytkového obsahu vlhkosti, smíchají s mikrokrystalickou celulózou, lubrikují smícháním se stearátem hořečnatým a lisují do tablet, z nichž každá obsahuje 5 mg glyburidu.
Tablety se vystaví in vitro metodě rozpouštění ke stanovení, jakou rychlostí je glyburid uvolňován z tablet. Tablety se umístí do ředícího prostředí fosforečnanového pufru o pH 6,4 s hmotnostně 1% dodecylsulfátem sodným a promíchává lopatkami při frekvenci otáček 50 za minutu. Je zjištěno, že 80 % léčiva v tabletách je rozpuštěno během 20 minut.
. 12 .
« r r ř
Přiklad 3
Složka
Mannitol
Glyburid podle příkladu 1
Natrium-kroskarmelóza
Mikrokrystalická celuóza
Povídon
Stearát hořečnatý Filmový povlak (volitelně) mg v tabletě
250, 0
1,25
7,0
28,25
10,0
0, 6-6,0
4,5-12,0
Způsob podobný způsobu popsanému v příkladu 2 poskytuje tablety obsahující 1,25 mg glyburidu. Tablety jsou popřípadě povlečeny speciální filmovou povlakovou kompozicí jako je OPADRY, za použití běžné odvětrávané povlakovací pánve.
Příklad 4
Složka
Monohydrát laktózy
Glyburid podle příkladu 1
Natrium-kroskarmelóza
Mikrokrystalická celuóza
Povidon mg v tabletě
250,0
5, 0
7,0
28,25
10,0
Stearát hořečnatý
-13 .
Způsob podobný způsobu popsanému tablety obsahující 5,0 mg glyburidu.
v příkladu poskytuje
Přiklad 5
Glyburid podle tohoto vynálezu může být koformulován , s jinými léčivy pro léčení cukrovky typu II. To by mohlo usnadnit léčení pacientů, kteří musí brát vícero léčiv, pokud * terapie jedním léčivem neodpovídá zvládání jejich nemoci.
Takové látky mohou zahrnovat, ale neměly by tím být limitovány, akarbózu nebo jiné inhibitory glycosidázy, rosiglitazon, pioglitazon nebo jiné thiazolidondiony, biguanidy jako jsou fumarát metforminu, repaglinid na jiné „aglinidy.
Přiklad s maleatem rosiglitazonu
Složka
Mannitol
Maleát rosiglitazonu Glyburid podle příkladu 1
Natrium-kroskarmelóza
Mikrokrystalická celuóza
Povidon
Stearát hořečnatý mg v tabletě
250,0
2, 65
1,25
7,0
28,25
10,0
0, 6-6, 0 * ekvivalent k 2 mg rosiglitazonu to to o *
O e í ř ř f
Způsobem podobným 2působu popsanému v příkladu 2 jsou dvě lékové substance nejdříve smíchávány s natrium-kroskarmelózou a ostatní ingredience se pak přidávají k získání tablet, z nichž každá obsahuje 1,25 mg glyburidu a 2 mg rosiglitazonu (jako maleátová sůl).
Ti, kteří jsou průměrně zkušeni v oboru, ocení, že ukázaná ztělesnění mohou být modifikována bez odklonění se od ducha a rámce vynálezu.
tOr petr
Ύ . 15 .

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substance 5-chlor-N- [2-[4-[[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]letyl]-2-metoxybenzamid mající následující vlastnosti rozdělení velikostí částic:
    25 % materiálu propadlého sítem mezi 3 a 11 pm,
    50 % materiálu propadlého sítem mezi 6 a 23 pm a 75 % materiálu propadlého sítem mezi 15 a 46 pm.
  2. 2. Substance podle nároku 1, u které rozdělení velikostí částic je
    25 % materiálu propadlého sítem mezi 4 a 7 pm,
    50 % materiálu propadlého sítem mezi 7 a 13 pm a 75 % materiálu propadlého sítem mezi 17 a 23 pm.
  3. 3. Použití substance podle nároku 1 v tabletě nebo kapsli.
  4. 4. Tableta nebo kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje substanci podle nároku 1 a druhé léčivo, přičemž druhým léčivem je léčivo, které je použitelné pro léčení cukrovky typu II.
  5. 5. Tableta nebo kapsle podle nároku 4, vyznačující se tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny zahrnující inhibitory giycosidázy, thiazolidondionů, biguanidů a aglinidů.
  6. 6. Tableta nebo kapsle podle nároku 5 , vyznačující se tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny zahrnující eeoe ρ Φ r t η <· akarbózu, rosiglitazon, pioglitazon, metformin—fumarát .a repaglinid.
  7. 7. Tableta nebo kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje substanci podle nároku 1 a alespoň jeden vysoce ve vodě rozpustitný excipient.
  8. 8. Tableta nebo kapsle podle nároku 7, vyznačující se tím, že alespoň jeden vysoce ve vodě rozpustný excipient tvoří 45 až 90 % hmotnostních z celkové hmotnosti prostředku,
  9. 9. Způsob léčeni cukrovky'typu II, vyznačující se tím, že zahrnuje předepisování pacientovi, při potřebě takového léčení, terapeuticky účinného množství substance podle nároku 1.
  10. 10. Substance 5-chlor-N-[2-[4-[[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]lethyl]-2-methoxybenzamid, který má následující vlastnosti rozdělení velikostí částic:
    materiálu propadlého materiálu propadlého materiálu propadlého sítem ne větší než sítem ne větší než sítem ne větší než
    6 pm,
    7 a 10 pm a 21 pm.
CZ20022429A 2000-01-14 2001-01-04 Glyburidová kompozice CZ20022429A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48370300A 2000-01-14 2000-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022429A3 true CZ20022429A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=23921174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022429A CZ20022429A3 (cs) 2000-01-14 2001-01-04 Glyburidová kompozice

Country Status (37)

Country Link
US (2) US20010036479A1 (cs)
EP (1) EP1250321B1 (cs)
JP (1) JP4787446B2 (cs)
KR (1) KR100739906B1 (cs)
CN (1) CN1210258C (cs)
AR (1) AR031547A1 (cs)
AT (1) ATE330937T1 (cs)
AU (1) AU771705B2 (cs)
BG (1) BG65782B1 (cs)
BR (1) BR0107564A (cs)
CA (1) CA2397294C (cs)
CY (1) CY1106328T1 (cs)
CZ (1) CZ20022429A3 (cs)
DE (1) DE60120916T2 (cs)
DK (1) DK1250321T3 (cs)
EE (1) EE05020B1 (cs)
ES (1) ES2264967T3 (cs)
GE (1) GEP20043299B (cs)
HU (1) HU228825B1 (cs)
IL (2) IL150383A0 (cs)
LT (1) LT5024B (cs)
LV (1) LV12914B (cs)
MX (1) MXPA02006835A (cs)
MY (1) MY128577A (cs)
NO (1) NO328152B1 (cs)
NZ (1) NZ519920A (cs)
PT (1) PT1250321E (cs)
RO (1) RO121381B1 (cs)
RU (1) RU2244707C2 (cs)
SK (1) SK286925B6 (cs)
TN (1) TNSN01005A1 (cs)
TR (1) TR200201798T2 (cs)
TW (1) TWI287989B (cs)
UA (1) UA73968C2 (cs)
UY (1) UY26529A1 (cs)
WO (1) WO2001051463A1 (cs)
ZA (1) ZA200205528B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050271737A1 (en) * 2001-06-07 2005-12-08 Chinea Vanessa I Application of a bioactive agent to a substrate
US7767249B2 (en) * 2001-06-07 2010-08-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Preparation of nanoparticles
WO2003080056A2 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fine particle size pioglitazone
EP1515701B1 (en) 2002-06-17 2014-09-17 Inventia Healthcare Private Limited Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide
KR20100012105A (ko) 2003-10-31 2010-02-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 고체 제제
CN100455279C (zh) * 2004-04-29 2009-01-28 美时化学制药股份有限公司 口服延迟释放锭剂组成物及其制法
AU2004318976B2 (en) * 2004-04-29 2009-04-09 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Oral modified-release lozenges and their preparation method
RU2359677C2 (ru) * 2004-04-29 2009-06-27 Лотус Фармасьютикал Ко., Лтд Оральные таблетки с модифицированным высвобождением и способ их получения
CN100341495C (zh) * 2004-12-29 2007-10-10 三九医药股份有限公司 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法
WO2006109175A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage form of an antidiabetic drug
US8529537B2 (en) * 2005-08-05 2013-09-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent article with enclosures
CA2620065C (en) 2005-08-22 2011-03-29 Melior Discovery, Inc. Methods and formulations for modulating lyn kinase activity and treating related disorders
CN101287467B (zh) * 2005-08-22 2011-01-19 梅里奥尔医药I公司 用于调节Lyn激酶活性和治疗相关病症的方法和制剂
US20090252790A1 (en) * 2006-05-13 2009-10-08 Novo Nordisk A/S Tablet formulation
WO2008026668A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline
EP1967182A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a salt of rosigliatazone
US8552184B2 (en) 2008-07-03 2013-10-08 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Compounds and methods for treating disorders related to glucose metabolism
WO2010048287A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Radioprotective agents
CA2752435C (en) 2009-02-13 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives and pharmaceutical dosage form thereof
US20130158055A1 (en) 2010-05-28 2013-06-20 Andrew G. Reaume Prevention Of Pancreatic Beta Cell Degeneration
EP2520298A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Pharmaceutical composition comprising sulfonylureas (glibenclamide) or meglitinides for use for treating hyperglycaemia or for promoting growth of a premature infant
CN102743354A (zh) * 2012-07-31 2012-10-24 南京正科制药有限公司 瑞格列奈片及其制备方法
CN103142521B (zh) * 2013-03-21 2014-06-25 西南药业股份有限公司 格列本脲片及其制备方法
CN104127423A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列喹酮衍生物及其制备方法和应用
CN104127424A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列本脲衍生物及其制备方法和应用
EP3609500B1 (en) 2017-04-10 2024-11-13 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Treatment of adipocytes
CN113143940A (zh) * 2020-12-30 2021-07-23 成都恒瑞制药有限公司 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法
WO2023012610A1 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Avaca Pharma Private Limited Formulations, compositions and methods for the treatment of stroke

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
DE1185180B (de) 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
CA889876A (en) 1970-09-10 1972-01-04 Frank W. Horner Limited Purification of glyburide
US4060634A (en) * 1973-09-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Rapidly resorbable glibenclamide
DE2348334C2 (de) * 1973-09-26 1982-11-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
DE3833439A1 (de) 1988-10-01 1991-09-12 Hoechst Ag Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid
RU2026670C1 (ru) 1988-10-05 1995-01-20 Дзе Апджон Компани Способ получения тонкодисперсного твердого фармацевтического вещества
US5258185A (en) * 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use
US5932245A (en) * 1991-12-05 1999-08-03 Alfatec Pharma Gmbh Gelatin or collagen hydrolysate containing drug formulation that provides for immediate release of nanoparticle drug compounds
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IT1276130B1 (it) 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
EA003144B1 (ru) 1997-06-18 2003-02-27 Смитклайн Бичам Плс Способ лечения диабета тиазолидиндионом и метформином
GB9715306D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP0996429B1 (en) * 1997-10-27 2003-02-05 MERCK PATENT GmbH Solid state solutions and dispersions of poorly water soluble drugs
SI0974356T1 (en) 1998-07-15 2003-12-31 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents

Also Published As

Publication number Publication date
MY128577A (en) 2007-02-28
EP1250321A1 (en) 2002-10-23
SK9832002A3 (en) 2003-07-01
BR0107564A (pt) 2002-10-01
KR100739906B1 (ko) 2007-07-16
EE05020B1 (et) 2008-06-16
RU2244707C2 (ru) 2005-01-20
KR20020073169A (ko) 2002-09-19
GEP20043299B (en) 2004-03-10
IL150383A0 (en) 2002-12-01
WO2001051463A1 (en) 2001-07-19
ZA200205528B (en) 2003-10-10
US20010036479A1 (en) 2001-11-01
AU771705B2 (en) 2004-04-01
HUP0203852A2 (hu) 2003-04-28
BG106870A (en) 2003-03-31
NZ519920A (en) 2004-06-25
NO328152B1 (no) 2009-12-21
AU2474001A (en) 2001-07-24
IL150383A (en) 2007-03-08
CY1106328T1 (el) 2011-10-12
SK286925B6 (sk) 2009-07-06
HU228825B1 (en) 2013-05-28
JP2003519681A (ja) 2003-06-24
HUP0203852A3 (en) 2005-05-30
RO121381B1 (ro) 2007-04-30
US20030185880A1 (en) 2003-10-02
TR200201798T2 (tr) 2002-11-21
JP4787446B2 (ja) 2011-10-05
ES2264967T3 (es) 2007-02-01
EP1250321B1 (en) 2006-06-21
UA73968C2 (en) 2005-10-17
US6830760B2 (en) 2004-12-14
CN1395560A (zh) 2003-02-05
PT1250321E (pt) 2006-09-29
BG65782B1 (bg) 2009-11-30
DE60120916T2 (de) 2007-02-15
EE200200393A (et) 2003-10-15
DE60120916D1 (de) 2006-08-03
TWI287989B (en) 2007-10-11
DK1250321T3 (da) 2006-07-31
AR031547A1 (es) 2003-09-24
CA2397294C (en) 2011-03-22
NO20023367L (no) 2002-09-04
MXPA02006835A (es) 2003-01-28
ATE330937T1 (de) 2006-07-15
UY26529A1 (es) 2001-08-27
NO20023367D0 (no) 2002-07-12
CN1210258C (zh) 2005-07-13
LT5024B (lt) 2003-06-25
CA2397294A1 (en) 2001-07-19
LV12914B (en) 2003-01-20
PL356210A1 (en) 2004-06-14
RU2002121626A (ru) 2004-01-10
LT2002085A (en) 2003-01-27
TNSN01005A1 (en) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022429A3 (cs) Glyburidová kompozice
RU2286788C2 (ru) Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида
ES2377572T5 (es) Formulación que comprende metformina y vildagliptina
US20100029721A1 (en) Pharmaceutical Formulation Comprising Metformin and Repaglinide
US8367106B2 (en) Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
WO2006109175A2 (en) Solid dosage form of an antidiabetic drug
ES2218702T3 (es) Composiciones que contienen un compuesto soluble en agua y celulosa.
AU2004324858B2 (en) Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
PL203547B1 (pl) Kompozycje gliburidu
WO2004082591A2 (en) Pharmaceutical composition for treatment of diabetes mellitus
HK1096875B (en) Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby