PL203547B1 - Kompozycje gliburidu - Google Patents

Description

Opis wynalazku Wynalazek dotyczy formy fizycznej znanej substancji leczniczej, gliburidu, znanego równie z ja- ko glibenklamid, o strukturze chemicznej zdefiniowanej jako 5-chloro-N-{2-[4-[[[(cykloheksyloamino)- -karbonylo]amino]sulfonylo]fenylo]-etylo}-2-metoksybenzamid (Merck Index, wyd. X, str. 642) oraz postaci dawkowania, mi edzy innymi tabletek i kapsu lek, do których zosta la wprowadzona ta forma fizyczna gliburidu. Konkretnie, form a fizyczn a gliburidu b ed ac a przedmiotem wynalazku jest gliburid o zdefiniowa- nym rozk ladzie wielko sci cz astek. Ten rozk lad wielko sci cz astek zapewnia polepszon a szybko sc roz- puszczania gliburidu w porównaniu ze znan a substancj a gliburidu i daje powtarzaln a biodost epno sc in vivo. Gliburid wed lug wynalazku mo ze by c równie z wprowadzony do matrycy tabletkowej lub kapsu l- kowej, w celu polepszenia zadanych w lasno sci fizykochemicznych (np. szybko sci rozpuszczania i absorpcji leku). Korzystnymi szybko sciami rozpuszczania i absorpcji w niniejszym wynalazku s a takie warto sci, które daj a wczesny pocz atek absorpcji gliburidu przy jednoczesnym unikni eciu wysokich i szybko narastaj acych steze n leku w osoczu („iglicy"), co mog loby wyst epowa c w znanych postaciach dawkowania przy usi lowaniu zapewnienia szybkiego pocz atku absorpcji. Bardzo wysokie i szybko wyst epuj ace st ezenie mo ze prowadzi c do niepozadanej hipoglikemii. Gliburid w formie fizycznej opi- sanej w wynalazku daje ten wczesny pocz atek absorpcji a jednocze snie zapewnia utrzymanie ekspo- zycji pacjenta na lek (oznaczanej jako pole powierzchni pod krzyw a zale zno sci zmian st ezenia leku w osoczu od czasu), a zatem, zachowuje skuteczno sc postaci leku. Gliburid wed lug wynalazku i preparaty oparte na tym produkcie charakteryzuj a si e w la sciwo- sciami, które s a szczególnie odpowiednie do stosowania jako doustnego leku pobudzaj acego wydzie- lanie przed posi lkiem. Gliburid, w formie fizycznej opisanej w niniejszym wynalazku mo ze by c równie z u zyty w prepa- ratach z lo zonych, w których ten lek jest po laczony z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu II. Przyk ladami takich innych leków s a mi edzy innymi akarboza i inne inhibitory glukozydazy, rosi- glitazon, pioglitazon albo inne tiazolidonodiony, biguanidy, takie jak fumaran metforminy, repaglinid i inne „aglinidy". Gliburid o rozk ladzie wielko sci cz astek podanym w niniejszym opisie wynalazku mo ze by c szczególnie u zyteczny w tych przypadkach, w których wymagane jest sporz adzenie preparatów z lo zonych z lekami stosowanymi w wysokich dawkach i o wysokiej rozpuszczalno sci. Przyk ladem takiego leku stosowanego do leczenia cukrzycy typu II jest biguanid znany jako metformina (oraz jej sole: fumaran i chlorowodorek). Gliburid jest produktem dost epnym na rynku, wskazanym do leczenia cukrzycy typu II. Me- chanizm jego dzia lania okre sla si e jako pobudzaj acy wydzielanie insuliny, czyli stymuluj acy sekrecj e insuliny z trzustkowych komórek beta (patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki, US 3.426.067, US 3.454.635, US 3.507.961 i US 3.507.954). Po odkryciu samego gliburidu, sta ly si e dost epne kompozycje gliburidu o polepszonej biodost epno sci w porównaniu do preparatu pierwotnie opracowanego i wprowadzonego na rynek, np. opisanego w opisach patentowych Stanów Zjednoczo- nych Ameryki, US 3.979.520 i US 4.060.634. W patentach tych jest opisane zastosowanie gliburidu zmikronizowanego lub o wysokiej powierzchni w la sciwej (czyli 3 do 10 m 2 /g), w po laczeniu z ró znymi dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami pomocniczymi, do wytwarzania leku o zwi ekszonej biodost epno sci. W innej kompozycji ze stanu techniki zastosowano receptur e opart a na suszonej roz- py lowo laktozie i mikronizowanym gliburydzie o w askim rozk ladzie wielko sci cz astek. Suszona rozpy- lowo laktoza w tej kompozycji jest sk ladnikiem przewazaj acym (stanowi acym nie mniej ni z 70% masy gotowej kompozycji). W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, US 5.258.185 opisane s a szybko ab- sorbuj ace si e preparaty gliburidu wytwarzane przez rozpuszczenie leku w ciek lym glikolu polietyleno- wym i/lub alkoholu (np. etanolu) z dodatkiem roztworu alkoholu cukrowego (np. sorbitolu) i ewentual- nie srodka alkalizuj acego (np. amoniaku). Tym roztworem zarabia si e odpowiednie sproszkowane, dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, uzyskuj ac suchy granulat odpowiedni do kompresji na tabletki. Podobnie, Ganley (J. Pharm. Pharmac., 36: 734-739, 1984) opisa l receptur e gliburidu ulepszon a przez w laczenie do formy kapsu lek sta lego glikolu polietylenowego. Shaheen (Int. J. Pharm., 38: 123-131, 1987) u zy l glikol polietylenowy i srodek alkalizuj acy, trometamin e, uzy- skuj ac szybkie uwalnianie gliburidu z postaci tabletkowej. Z powodu s labej rozpuszczalno sci gliburidu w wodzie, szybko sc rozpuszczania leku z postaci dawkowania jest czynnikiem ograniczaj acym w okre sleniu szybko sci i stopnia absorpcji leku. Szyb-PL 203 547 B1 3 ko sc rozpuszczania zale zy od wielko sci cz astek (lub od pola powierzchni cz astek, które mo ze by c zwi azane z wielko scia cz astek). Borchert (Pharmazie, 31: 307-309, 1976) zademonstrowa l znaczenie tej zale zno sci in vivo, wykazuj ac w badaniach na szczurach i na psach bardziej ekstensywn a absorp- cje gliburidu po podaniu materia lu o mniejszej wielko sci cz astek ni z materia lu grubiej rozdrobnionego. Lek podawa l w postaci zawiesiny. Arnqvist i wsp. (Ann. Clin. Res., 15: 21-25, 1983) wykazali, ze jest mo zliwe zmikronizowanie gliburidu do takiego stopnia, ze dzi eki obni zonej wielko sci cz astek tej sub- stancji uzyskuje si e wy zsze maksymalne st ezenia w surowicy i wi eksze pole powierzchni pod krzyw a zale zno sci zmian st ezenia w surowicy od czasu w porównaniu do preparatu referencyjnego po poda- niu tabletki zawieraj acej zmniejszon a ilo sc leku. Zadne z tych bada n nie wskaza lo jednak, jak prawid lowo zdefiniowa c limity wielko sci cz astek potrzebne dla uzyskania odpowiedniej biodost epno sci ze sta lej postaci dawkowania zawieraj acej gli- burid. Okaza lo si e, ze uzyskano odpowiedni a biodost epno sc gliburidu je sli kontrolowano redukcj e wielko sci cz astek gliburidu tak, aby nie wytworzy c, jak to si e klasycznie akceptuje, materialu „mikroni- zowanego", jednak drobnego na tyle, aby uzyska c zadan a szybko sc rozpuszczania. Dla uzyskania odpowiedniej biodost epno sci pomocne jest równie z dobranie substancji pomocniczych u zytych w pre- paracie. Korzystnymi substancjami pomocniczymi znanymi w stanie techniki b ed a takie, które pozwa- laj a na uwalnianie leku bez znacz acego wp lywu na szybko sc rozpuszczania leku, a zatem na jego absorpcj e. Takie substancje pomocnicze powinny by c latwo rozpuszczalne w wodzie i szybko roz- puszcza c si e, gdy tylko posta c dawkowania zostanie zanurzona w srodowisku wodnym. W ten spo- sób, s labo rozpuszczalny gliburid b edzie uwalniany jako zawiesina drobnych cz astek. Proces rozpuszczania gliburidu z takiej zawiesiny, szybko sc którego to procesu jest regulowana rozk ladem wielko sci cz astek w zawiesinie, jest warunkiem wst epnym absorpcji. Tak wi ec, charaktery- styk e absorpcji okre sla si e rozk ladem wielko sci cz astek gliburidu. W ten sposób, jak si e okaza lo w próbach modelowych in vitro, korzystna posta c dawkowania szybko przechodzi w zawiesin e cz astek gliburidu podczas trawienia gotowego leku. Przez u zycie s labo rozpuszczalnych substancji pomocni- czych mo zna uzyska c posta c dawkowania eroduj ac a zbyt wolno. Przyk ladowo, postacie dawkowania sporz adzone z u zyciem nierozpuszczalnego sk ladnika pomocniczego, fosforanu dwuwapniowego, wykazuj a s lab a erozj e i w konsekwencji s labe uwal- nianie gliburidu. W niektórych, znajduj acych si e obecnie na rynku preparatach gliburidu, np. w Micronase™, u zyte s a takie substancje pomocnicze i z tego powodu preparaty te charakteryzu- j a si e stosunkowo powolnym uwalnianiem gliburidu do roztworu. Z tabletek i kapsu lek wytwarza- nych wed lug niniejszego wynalazku, z u zyciem rozpuszczalnych substancji pomocniczych, uwal- nia si e 80% zawartego w nich gliburidu w czasie 20 minut w medium o pH 6,4, stanowi acym bufor fosforanowy z dodatkiem 1% dodecylosiarczanu sodu, w warunkach mieszania mieszad lem lopat- kowym z szybko sci a 50 obrotów/minut e. Przy odpowiedniej biodost epno sci gliburidu unika si e wyst apienia szybkiego, bardzo wysokiego maksymalnego st ezenia („iglicy") leku w osoczu. Bardzo wysokie st ezenie mo ze usposabia c pacjenta do niepo zadanej hipoglikemii. Dodatkowo, odpowiednia biodost epno sc gliburidu wiaze si e z odpo- wiednim stopniem absorpcji leku, w taki sposób, ze pole powierzchni pod krzyw a zale zno sci zmian st ezenia leku w osoczu od czasu utrzymuje warto sci skuteczne. Nie wi azac si e z zadn a teori a, wydaje sie, ze jest to w la snie ta kombinacja, czyli wczesny pocz atek absorpcji gliburidu bez dawania nad- miernie wysokich maksymalnych st eze n leku w osoczu przy jednoczesnym utrzymywaniu ekspozycji pacjenta na lek, która zapewnia zastosowanie gliburidu wed lug wynalazku jako doustnego srodka pobudzaj acego wydzielanie przed posi lkiem. Lacznie z gliburidem mo zna wprowadza c do postaci leku równie z inne substancje lecznicze i w dalszym ci agu utrzyma c odpowiedni a biodost epno sc gliburidu. Szczególnie rozwa zane s a kombinacje w formie tabletek i kapsu lek do terapii wielolekowej cukrzycy. Dane z bada n tabletek zawieraj acych chlorowodorek metforminy i gliburid, sporz adzonych z gliburidu o ró znych charakterystykach wielko sci cz astek pozwalaj a na wyprowadzenie zale zno sci pomi edzy wielko scia cz astek gliburidu a w lasciwo sciami in vivo. W lasno sci partii gliburidu u zytych w seriach tabletek z lo zonych s a podane w poni zszej tabeli. Zadany rozk lad wielko sci cz astek mo zna uzyska c drog a przesiewania albo korzystnie, przez mielenie w m lynie strumieniowym. Rozk lad wielko- sci cz astek mo zna oznaczy c metod a pomiaru dyfrakcji swiat la laserowego.PL 203 547 B1 4 Wielko sc cz astek gliburidu (w mikronach) Seria tabletek 25% produktu, pod sitem 50% produktu, pod sitem 75% produktu pod sitem Comba 1 15 33 62 Combo 2 28 58 88 Combo 3 10 25 52 Combo 4 6 11 19 Przygotowano cztery identyczne pod wzgl edem sk ladu, indywidualne serie tabletek chlorowo- dorku metforminy i gliburidu (500 mg/2,5 mg) z u zyciem ka zdej z tych partii gliburidu i podano je lu- dziom. W wyniku analizy krzywych zale zno sci zmian st ezenia gliburidu w osoczu od czasu otrzymano nast epuj ace parametry farmakokinetyczne: Parametry farmakokinetyczne, gliburid Seria tabletek C max (ng/ml), (srednia geometr.) AUC (ng/ml/godz) (srednia geometr.) C max (ng/ml) (srednia arytmet.) AUC (ng/ml/godz) (srednia arytmet.) Combo 1 71 478 76 493 Combo 2 52 345 54 339 Combo 3 64 513 67 531 Combo 4 88 642 93 716 Pomi edzy wielko scia cz astek a maksymalna sredni a geometryczn a ze st ezenia gliburidu w oso- czu (C max ), jak równie z sredni a geometryczn a z pola powierzchni pod krzyw a zale zno sci zmian st eze- nia gliburidu w osoczu od czasu (AUC), mo zna wyprowadzi c sensown a korelacj e. Na podstawie tych korelacji wyliczono projektowane limity wielko sci cz astek gliburidu, które da- wa lyby za lo zone warto sci C max i AUC ± 25% warto sci sredniej dla partii referencyjnego preparatu gli- buridu, Micronase™, u zytego w badaniach in vivo. Dostosowuj ac wymagania zarówno dla Cmax jak i AUC, wyliczono nast epuj ace warto sci projek- towanych limitów wielko sci cz astek: Limity dla frakcji 25% produktu pod sitem 3-11 mikronów, Limity dla frakcji 50% produktu pod sitem 6-23 mikronów, Limity dla frakcji 75% produktu pod sitem 15-46 mikronów. W pomiarze wielko sci cz astek metod a dyfrakcji swiat la laserowego stosuje si e substancj e lecz- nicz a zdyspergowan a w ciek lej parafinie, wprowadzan a do naczynka pomiarowego. Aparat daje opar- ty na obj eto sci, kumulacyjny rozk lad wielko sci cz astek. Opieraj ac si e na powy zszych danych i uwzgl edniaj ac metodologi e, wykazano, ze korzystnymi wielko sciami cz astek gliburidu, zapewniaj a- cymi powtarzalnosc w lasno sci rozpuszczania i biodost epno sci s a wielko sci nast epuj ace: Dla frakcji 25% produktu pod sitem: od 4 do 7 mikronów, Dla frakcji 50% produktu pod sitem: od 7 do 13 mikronów, Dla frakcji 75% produktu pod sitem: od 17 do 23 mikronów. Szczególnie korzystne s a nast epuj ace wielko sci cz astek gliburidu: Dla frakcji 25% produktu pod sitem: nie przekraczaj ace 6 mikronów, Dla frakcji 50% produktu pod sitem: nie przekraczaj ace 7 do 10 mikronów, Dla frakcji 75% produktu pod sitem: nie przekraczaj ace 21 mikronów. Powy zszych limitów dla gliburidu powinno si e zatem przestrzega c aby zapewni c powtarzalno sc i odpowiedni a biodost epno sc postaci leku, za ka zdym razem, kiedy substancja lecznicza jest wytwa- rzana i stosowana do wyrobu postaci tabletkowej b ad z kapsu lkowej. Gliburid odpowiadaj acy powy zszej charakterystyce wielko sci cz astek ma warto sci powierzchni w la sciwej proszku w zakresie od oko lo 1,7 do 2,2 m 2 x g -1 wed lug oznaczenia metod a adsorpcji azotu.PL 203 547 B1 5 Jest to jeszcze jedna ró znica pomi edzy gliburidem wed lug wynalazku a gliburidem ze stanu techniki. Wymagania dla gliburidu ze stanu techniki na ogó l okre sla ly zadane pole powierzchni na ponad 3 m 2 x g -1 (korzystnie od 5 do 10 m 2 x g -1 ) jako warunek uzyskania odpowiedniej biodost epno sci. Gli- burid o w lasno sciach wielko sci cz astek podanych w opisie zapewnia odpowiedni a biodost epno sc u ludzi. W procesie formu lowania gliburidu na tabletk e b ad z kapsu lk e, korzystne jest wprowadzenie do receptury odpowiedniej zawarto sci substancji pomocniczych dobrze rozpuszczalnych w wodzie. Roz- puszczalno sc w wodzie tych substancji wynosi na ogó l od 50 mg/ml do ponad 300 mg/ml. Mozna je stosowa c pojedynczo albo w kombinacji i mog a one stanowi c od 45 do 90% ca lkowitej masy prepara- tu. Taki materia l u zyty w preparacie tabletkowym lub kapsu lkowym b edzie si e ca lkowicie rozpuszcza l w czasie od 5 do 30 minut w próbie uwalniania leku in vitro, uwalniaj ac zawiesin e cz astek gliburidu. Preparat ten mo ze równie z zawiera c srodek wi az acy, taki jak powidon albo hydroksypropylo- metyloceluloz e o niskiej lepko sci i srodek po slizgowy, taki jak stearynian magnezu b ad z stearylofuma- ran sodu. Dodanie srodka rozsadzaj acego okazalo si e wysoce pozadane, gdy z powoduje to szybki rozpad formy dawkowania po zanurzeniu w srodowisku wodnym. Do stosownych srodków rozsadza- jacych nale za kroskarmeloza sodowa i skrobio-glikolan sodowy. Preparat mo ze równie z ewentualnie zawiera c jeszcze inne substancje pomocnicze, takie jak srodki smarne, zapobiegaj ace przyleganiu, barwniki, srodki zapachowe, sk ladniki tworz ace pow loczk e bezcukrow a (w tym polimery takie jak hy- droksypropylometyloceluloza, srodki zwil zaj ace, takie jak polisorbat 20, plastyfikatory, takie jak glikol polietylenowy 200) i inne substancje powszechnie stosowane w procesach sporz adzania tabletek i kapsu lek, co powinno by c znane specjalistom. Do stosownych substancji dobrze rozpuszczalnych w wodzie nale za ponadto mi edzy innymi al- kohole cukrowe, takie jak mannitol, sorbitol i ksylitol, cukry, takie jak sacharoza, laktoza, maltoza i glukoza oraz oligosacharydy, takie jak maltodekstryny. P r z y k l a d 1. Gliburid Substancj e gliburidu wprowadzono do m lyna strumieniowego (Esco Strahlmuehle) przez lej zsypowy wyposa zony w podajnik slimakowy, ustawiaj ac szybko sc dostarczania na 20 - 30 kg/godzin e. M lyn pracowa l przy ci snieniu azotu oko lo 1,5 atmosfery, wprowadzanego przez zw ezk e Venturiego i przy ci snieniu 4 atmosfer w komorze mikronizacyjnej. Nie dopuszczano, aby redukcja wielko sci cz a- stek przebiega la do poziomów normalnie stosowanych podczas wytwarzania gliburidu, który mo zna by loby nazwa c mikronizowanym. M lyn wy laczono i wy ladowano z niego substancj e lecznicz a. Analiz e wielko sci cz astek w próbce gliburidu o zmniejszonej wielko sci cz astek prowadzono metod a dyfrakcji swiat la laserowego. Otrzymano nast epuj ace wyniki: D25% 5 mikronów, D50% 9 mikronów, D75% 21 mikronów. Uwaga: Normalnie, powinno si e pozwoli c, aby taki proces redukcji wielko sci cz astek prowadzony w m lynie, przebiega l do czasu wytworzenia typowego, handlowego zmikronizowanego materia lu. Dost epn a na rynku próbk e zmikronizowan a analizowano na wielko sc cz astek, uzyskuj ac nast epuj ace wyniki: D25% 2,8 mikrona, D50% 4,5 mikrona, D75% 7,3 mikrona. Tak wi ec, materia l z tego przyk ladu ró zni si e od dost epnej na rynku, analizowanej próbki zmi- kronizowanego gliburidu. P r z y k l a d 2. Sporz adzono nast epuj acy, jednosk ladnikowy preparat gliburidu: Sk ladnik mg na tabletk e Mannitol 150,0 Gliburid z przyk ladu 1 5,0 Kroskarmeloza sodowa 6,25 Mikrokrystaliczna celuloza 75,0 Powidon 12,5 Stearynian magnezu 0,2-2,5 Gliburid zmieszano z kroskarmeloza sodow a i t a mieszank e zmieszano z mannitolem. Otrzy- man a mieszank e zgranulowano na mokro z u zyciem powidonu rozpuszczonego w odpowiedniej ilo sci oczyszczonej wody. Granulat wysuszono do odpowiedniej zawarto sci pozosta lej wody, zmieszano z mikrokrystaliczn a celuloz a, nast epnie ze stearynianem magnezu dla nadania w lasno sci po slizgo- wych i sprasowano na tabletki zawieraj ace po 5 mg gliburidu. Tabletki badano w próbie rozpuszczania in vitro, oznaczaj ac szybko sc uwalniania gliburidu z tabletek. Tabletki umieszczano w p lynie do próby uwalniania (bufor fosforanowy o pH 6,4 z dodat-PL 203 547 B1 6 kiem 1% dodecylosiarczanu sodu) i mieszano mieszade lkiem lopatkowym z szybko scia 50 obro- tów/minut e. Oznaczono, ze 80% leku zawartego w tabletce uleg lo uwolnieniu w czasie 20 minut. P r z y k l a d 3 Sk ladnik mg na tabletk e Mannitol 250,0 Gliburid z przyk ladu 1 1,25 Kroskarmeloza sodowa 7,0 Mikrokrystaliczna celuloza 28,25 Powidon 10,0 Stearynian magnezu 0,6-6,0 Pow loczka bezcukrowa (ewentualna) 4,5-12,0 Sposobem podobnym do opisanego w przyk ladzie 2 wytworzono tabletki zawieraj ace 1,25 mg gliburidu. Tabletki te ewentualnie powlekano markow a pow loczk a bezcukrow a, tak a jak pow loczka OPADRY, w panwi do powlekania z odpowietrzeniem bocznym. P r z y k l a d 4 Sk ladnik mg na tabletk e Monowodzian laktozy 250,0 Gliburid z przyk ladu 1 5,0 Kroskarmeloza sodowa 7,0 Mikrokrystaliczna celuloza 28,25 Powidon 10,0 Stearynian magnezu 0,6-6,0 Sposobem podobnym do opisanego w przyk ladzie 2 wytworzono tabletki zawieraj ace 5,0 mg gliburidu. P r z y k l a d 5 Mo zna sporz adza c preparaty z lozone gliburidu wed lug wynalazku z innymi lekami stosowanymi do leczenia cukrzycy typu II. Powinno to u latwi c leczenie pacjentów, którzy musz a za zywa c wiele le- ków, gdy terapia jednym lekiem nie zapewnia kontroli ich choroby. Do takich leków, które mo zna w la- czy c naleza mi edzy innymi akarboza i inne inhibitory glukozydazy, rosiglitazon, pioglitazon i inne tiazo- lidonodiony, biguanidy, takie jak fumaran metforminy, repaglinid i inne „aglinidy". P r z y k l a d z maleinianem rosiglitazonu Sk ladnik mg na tabletk e Mannitol 250,0 Maleinian rosiglitazonu 2,65* Gliburid z przyk ladu 1 1,25 Kroskarmeloza sodowa 7,0 Mikrokrystaliczna celuloza 28,25 Powidon 10,0 Stearynian magnezu 0,6-6,0 * ilosc równowa zna 2 mg rosiglitazonu Sposobem podobnym do opisanego w przyk ladzie 2 zmieszano dwie substancje lecznicze z kroskarmeloz a sodow a i nast epnie dodano pozosta le sk ladniki. Otrzymano tabletki zawieraj ace po 1,25 mg gliburidu i 2 mg rosiglitazonu (w formie maleinianu). Dla specjalistów jest oczywiste, ze przedstawione rozwi azania mo zna zmodyfikowa c bez od- chodzenia od ducha i zakresu wynalazku. PL PL PL

Claims (10)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Substancja, 5-chloro-N-{2-[4-[[[(cykloheksyloamino)karbonylo]amino]sulfonylo]fenylo]etylo}-2-me- toksybenzamid, znamienna tym, ze posiada nast epuj ac a charakterystyk e rozk ladu wielko sci cz astek: dla frakcji 25% produktu pod sitem: od 3 do 11 µm, dla frakcji 50% produktu pod sitem: od 6 do 23 µm, dla frakcji 75% produktu pod sitem: od 15 do 46 µm.PL 203 547 B1 7

2. Substancja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze charakteryzuje si e nast epuj acym rozk la- dem wielko sci cz astek: dla frakcji 25% produktu pod sitem: od 4 do 7 µm, dla frakcji 50% produktu pod sitem: od 7 do 13 µm, dla frakcji 75% produktu pod sitem: od 17 do 23 µm.

3. Zastosowanie substancji okre slonej w zastrz. 1 w tabletce wzgl ednie w kapsu lce.

4. Tabletka wzgl ednie kapsu lka, znamienna tym, ze zawiera substancj e okre slon a w zastrz. 1 i drugi lek, przy czym ten drugi lek jest u zyteczny w leczeniu cukrzycy typu II.

5. Tabletka wzgl ednie kapsu lka wed lug zastrz. 4, znamienna tym, ze zawiera drugi lek wy- brany z grupy obejmuj acej inhibitory glukozydazy, tiazolidonodiony, biguanidy i aglinidy.

6. Tabletka wzgl ednie kapsu lka wed lug zastrz. 5, znamienna tym, ze zawiera drugi lek wy- brany z grupy obejmuj acej akarboz e, rosiglitazon, pioglitazon, fumaran metforminy i repaglinid.

7. Tabletka wzgl ednie kapsu lka, znamienna tym, ze zawiera substancj e okre slon a w zastrz. 1 i co najmniej jedn a substancj e pomocnicz a dobrze rozpuszczaln a w wodzie.

8. Tabletka wzgl ednie kapsu lka wed lug zastrz. 7, znamienna tym, ze zawiera co najmniej jed- n a substancj e pomocnicz a dobrze rozpuszczaln a w wodzie, która stanowi od 45 do 90% ca lkowitej masy preparatu.

9. Zastosowanie substancji okre slonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy typu II.

10. Substancja, 5-chloro-N-{2-[4-[[[(cykloheksylo-amino)karbonylo]amino]sulfonylo]fenylo]etylo}-2- -metoksybenzamid, znamienna tym, ze posiada nast epuj ac a charakterystyk e rozk ladu wielko sci cz astek: frakcja 25% produktu pod sitem o wielko sci cz astek nie wi ekszej od 6 mikronów, frakcja 50% produktu pod sitem o wielko sci cz astek nie wi ekszej od 7 do 10 mikronów, frakcja 75% produktu pod sitem o wielko sci cz astek nie wi ekszej od 21 mikronów.PL 203 547 B1 8 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 z l. PL PL PL