KR20020073169A - 글리부라이드 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-클로로-N-[2-[4-[[[(시클로헥실아미노)-카르보닐]아미노]술포닐]페닐]에틸]-2-메톡시벤즈아미드(머크 인덱스, 제10판, 642 페이지)로서 화학적으로 정의된, 공지된 약물 성분인 글리부라이드(글리벤클라마이드로도 공지됨)의 물리적 형태, 및 상기 글리부라이드의 물리적 형태를 포함하는 투여 형태, 예를 들어 정제 및 캡슐에 관한 것이다.

Description

글리부라이드 조성물 {Glyburide Composition}
본 발명은 5-클로로-N-[2-[4-[[[(시클로헥실아미노)-카르보닐]아미노]술포닐]페닐]에틸]-2-메톡시벤즈아미드(머크 인덱스, 제10판, 642 페이지)로서 화학적으로 정의된, 공지된 약물 성분인 글리부라이드(글리벤클라마이드로도 공지됨)의 물리적 형태, 및 상기 글리부라이드의 물리적 형태를 포함하는 투여 형태, 예를 들어 정제 및 캡슐에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 주제인 글리부라이드의 물리적 형태는 정의된 입자 크기 분포를 가지는 글리부라이드이다. 이 입자 크기 분포는 벌크 글리부라이드와 비교하여 글리부라이드의 향상된 용해속도를 제공하며, 재현성있는 생체내 생체이용율을 제공한다. 또한, 본 발명의 글리부라이드는 정제 또는 캡슐 매트릭스에 혼입되어 원하는 물리화학적 특성 (예를 들어, 약물의 용해속도 및 흡수속도)을 향상시킬 수 있다. 본 명세서에서 바람직한 용해속도 및 흡수속도는 글리부라이드의 빠른 흡수 개시를 제공하나, 빠른 흡수 개시를 제공하려는 경우 선행 기술의 제제에서 달성되었던 매우 높고 빠른 달성된 혈장 약물 농도 ("스파이크")를 피한다. 매우 높고 빠른 달성된 농도는 원치않는 저혈당을 유발할 수 있다. 본 발명에 기재된 글리부라이드의 물리적 형태는 이러한 빠른 흡수속도를 달성하나, 또한 환자를 약물에 노출하는 것을 유지시켜서(시간에 대한 혈장 약물 농도 곡선하면적에 의해 측정함)제제의 효능을 유지한다.
본 발명의 글리부라이드, 및 이 물질 기재 제제는 경구용 식전 분비촉진제로서 사용하기에 특히 적합한 특성을 가진다.
본 발명에 기재된 글리부라이드의 물리적 형태는 또한 제2형 당뇨병의 치료에 사용되는 다른 약물과 조합된 제제로 사용될 수 있다. 이의 예로는 아카보스 또는 다른 글리코시다제 억제제, 로시글리타존, 피오글리타존 또는 다른 티아졸리돈디온, 비구아나이드, 예컨대 메트포르민 푸마레이트, 레파글리나이드 및 다른 "아글리나이드"가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 주어진 입자 크기 분포를 가지는 글리부라이드는 고용량 및 고가용성의 약물과의 공동-제제가 필요한 경우에 특히 유용할 수 있다. 제2형 당뇨병의 치료에 사용되는 약물의 한 예는 비구아나이드계인 공지된 약물 메트포르민 (그의 푸마레이트 및 히드로클로라이드 염을 포함함)이다.
글리부라이드는 제2형 당뇨병의 치료가 적응증인 시판 제품이다. 글리부라이드의 작용 기전은 인슐린 분비촉진제, 즉 환자의 베타세포로부터 인슐린의 분비를 자극하는 약제의 작용기전이다 (미국 특허 제3,426,067호, 제3,454,635호, 제3,507,961호 및 제3,507,954호 참조). 글리부라이드 자체의 개발에 이어, 처음에 개발되어 판매된 제제보다 향상된 생체이용율을 가지는 글리부라이드 조성물이, 예를 들어 미국 특허 제3,979,520호 및 제4,060,634호에 기재된 바와 같이 이용가능하게 되었다. 이들 특허에는 향상된 생체이용율을 얻기 위하여 다양한 제약상 허용되는 부형제와 조합된 미세화 또는 넓은 표면적 (예를 들어, 3 내지 10 ㎡/g) 글리부라이드의 용도가 기재되어 있다. 선행 기술의 다른 조성물은 좁은 입자 크기 분포를 가지는 미세화 글리부라이드의 분무 건조된 락토스 제제의 용도와 관련된다. 상기 조성물 중 분무 건조된 락토스는 우세한 부형제이다(최종 조성물의 70％ 이상).
미국 특허 제5,258,185호에는 글리부라이드를 당 알콜 (예를 들어, 소르비톨) 용액 및 임의로 알칼리화제 (예를 들어, 암모니아)와 액상 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 알콜 (예를 들어, 에탄올)에 용해시켜 제조한 글리부라이드의 급속 흡수 제제가 기재되어 있다. 이 용액은 적합한 분말 제약상 허용되는 부형제와 블렌딩되어 정제로 압축하기에 적합한 건조 과립 물질을 제공한다. 유사하게, 문헌 [Ganley, J. Pharm. Pharmac., 36:734-739, 1984]에는 캡슐 제제에 고상 폴리에틸렌 글리콜을 포함시켜 개선된 글리부라이드의 제제가 기재되어 있으며, 문헌 [Shaheen, Int. J. Pharm., 38:123-131, 1987]에서는 정제 제제로부터의 급속 글리부라이드 방출을 제공하기 위하여 폴리에틸렌 글리콜 및 알킬화제, 트로메타민을 사용한다.
글리부라이드의 낮은 수용성으로 인하여, 투여 형태로부터의 약물의 용해속도는 약물의 흡수속도 및 흡수량을 결정하는 조절 인자이다. 용해속도는 입자 크기 (또는 입자 크기와 관련될 수 있는 입자 표면적)에 따른다. 문헌 [Borchert, Pharmazie, 31:307-309, 1976]은 미세 입자 크기 물질을 더 굵은 물질과 비교 평가하기 위하여 래트 및 개에서의 생체내 연구에서 글리부라이드를 현탁액으로 투여한 결과 글리부라이드가 더 많은양 흡수되는 것을 보여주어 입자 크기의 중요성을 나타냈다. 문헌 [Arnqvist 등, Ann. Clin. Res., 15: 21-25, 1983]은 기준 제제에 대하여 감소된 입자 크기의 글리부라이드는 감소된 양의 글리부라이드를 포함하는 정제를 투여한 후에 더 높은 최대 혈청 농도 및 더 큰 혈청 농도 시간 곡선하면적을 제공하는 정도로 글리부라이드를 미세화할 수 있다는 것을 보여주었다.
그러나, 이들 연구중 어떤 것도 글리부라이드를 포함하는 고상 투여 형태로부터 적절한 생체이용율을 제공하기 위하여 요구되는 입자 크기 특성의 한계를 어떻게 적절하게 정의하는 가는 보여주지 않았다. 본 발명에 이르러 글리부라이드의 적절한 생체이용율은 "미세화" 물질로서 관행에 따라 받아들여지는 것을 제공하지는 않지만 원하는 용해속도를 제공하기에는 충분하게 미세하도록 글리부라이드의 입자 크기 감소를 조절하는 경우에 얻어진다는 것이 밝혀졌다. 제제에 사용되는 부형제의 선택은 또한 적절한 생체이용율을 얻는데 도움이 된다. 당분야에 공지된 바람직한 부형제는 약물의 용해속도 및 흡수속도에 실질적 영향없이 약물이 방출되도록 하는 것이다. 이러한 부형제는 고수용성이므로, 투여 형태를 수성 환경에 담그는 경우 빠르게 용해된다. 이렇게 하여, 수용성이 낮은 글리부라이드는 미분 현탁액으로서 분산된다. 이 현탁액으로부터 글리부라이드가 용해되는 속도는 현탁액의 입자 크기 분포에 따라 조절되며, 이러한 용해는 흡수에 필수적이다. 그러므로, 흡수 특성은 글리부라이드의 입자 크기 분포에 의해 정의된다. 이런 식으로, 시험관내 시험에 의해 모델링된 바람직한 투여 형태는 투여 형태를 섭취시 글리부라이드 입자의 현탁액으로 급속 전환된다. 수용성이 낮은 부형제는 투여 형태가 너무 느리게 붕해하는 결과를 가져올 수 있다. 예를 들어, 불용성 부형제인 인산이칼슘으로 제조된 투여 형태는 느린 붕해 및 이에 의한 글리부라이드의 느린 분산을 나타낸다. 현재시판되는 글리부라이드 제제 몇몇, 예를 들어 Micronase™은 이러한 부형제를 사용하여 그 결과로 글리부라이드의 용액으로의 상대적으로 느린 분산을 나타낸다. 가용성 부형제를 사용하여 본 발명에 따라 제조된 정제 및 캡슐은 1 중량/중량％ 도데실 황산나트륨 매질을 함유하는 pH 6.4 인산염 완충액 매질 중에서 50 rpm으로 패들 진탕 조건하에서 20분 이내에 함유하는 글리부라이드의 80％를 방출시켰다.
글리부라이드의 적절한 생체이용율은 혈장내의 매우 높은 최대("spiked") 약물 농도를 빠르게 달성하는 것을 방지한다. 매우 높은 농도는 환자가 원치않는 저혈당에 빠지게 할 수 있다. 또한, 글리부라이드의 적절한 생체이용율은 시간에 대한 혈장 약물 농도 곡선하면적을 유효하게 유지하도록 적절한 양의 약물 흡수를 제공한다. 어떤 이론에도 제한되지 않으나, 상기 조합, 즉 글리부라이드의 흡수 개시를 빠르게 하나, 너무 높은 최대 혈장 약물 농도 형성은 없으며 환자를 약물에 노출하는 것을 유지하는 것이 본 발명의 글리부라이드를 경구용 식전 분비촉진제로서 사용할 수 있게 하는 것으로 나타났다.
다른 약물 성분은 글리부라이드와 공동-제제화될 수 있으며, 이 경우에도 적절한 글리부라이드 생체이용율을 갖게 한다. 특히, 당뇨병의 다중 약물 치료요법을 위한 조합 정제 또는 캡슐이 고려된다.
상이한 입자 크기 특성을 가진 글리부라이드로 제제화된 메트포르민 히드로클로라이드/글리부라이드 정제로 연구한 데이타로부터 글리부라이드 입자 크기와 생체내 수행 사이의 관계를 알아보았다. 사용된 조합 정제 연속물에 사용한 글리부라이드 로트의 특성을 하기 표에 나타내었다. 원하는 입자 크기 분포는 체질하거나,또는 바람직하게는 에어 제트 밀링에 의해 얻을 수 있으며, 레이저 광산란법에 의해 측정하였다.
글리부라이드 입자 크기 (㎛)
정제 배치 25％ 체통과크기 50％ 체통과크기 75％ 체통과크기
조합 1 15 33 62
조합 2 28 58 88
조합 3 10 25 52
조합 4 6 11 19
각각 조성이 동일한 메트포르민 히드로클로라이드-글리부라이드 500/2.5 mg의 정제의 배치 4개를 글리부라이드의 이들 로트 각각을 사용하여 제조하고 인간에게 투여하여 하기 약물동력학 파라미터를 글리부라이드 혈장 농도-시간 곡선의 분석으로 알아내었다.
글리부라이드의 약물동력학 파라미터
정제 배치 Cmax (ng/㎖, 기하평균) AUC (ng/㎖/hr, 기하평균) Cmax (ng/㎖, 산술평균) AUC (ng/㎖/hr, 산술평균)
조합 1 71 478 76 493
조합 2 52 345 54 339
조합 3 64 513 67 531
조합 4 88 642 93 716
이치에 맞는 관계는 입자 크기와 최대 도달 기하평균 글리부라이드 혈장 농도 (Cmax) 사이에서, 또한 입자 크기와 기하 평균 글리부라이드 혈장 농도-시간 곡선하면적 (AUC) 사이에서 얻을 수 있다.
이들 관계로부터, 생체내 연구에서 사용된 기준 글리부라이드 제제인 Micronase™의 배치에 대한 평균 값의 예상 Cmax 및 AUC 값 ±25％를 제공하는 글리부라이드의 입자 크기의 산출된 한계를 계산하였다.
Cmax와 AUC 요구조건 모두를 조절하는 산출된 입자 크기 한계는 아래와 같다.
25％ 체통과크기 한계 50％ 체통과크기 한계 75％ 체통과크기 한계
3 내지 11 ㎛ 6 내지 23 ㎛ 15 내지 46 ㎛
레이저 광산란의 입자 크기 측정법은 측정 셀 도입용으로 액상 파라핀에 분산된 약물 성분을 사용한다. 장치는 부피 기준 축적 크기 분포를 형성한다. 상기 데이타 및 이 방법학을 기준으로, 용해 및 생체이용율의 재현성을 확실하게 하는 글리부라이드의 바람직한 입자 크기는 아래와 같다.
25％ 체통과크기값 4 내지 7 ㎛,
50％ 체통과크기값 7 내지 13 ㎛,
75％ 체통과크기값 17 내지 23 ㎛.
글리부라이드의 특히 바람직한 입자 크기는 25％ 체통과크기값 6 ㎛ 이하, 50％ 체통과크기값 7 내지 10 ㎛, 75％ 체통과크기값 21 ㎛ 이하이다.
그러므로, 이들 한계는 약물 성분을 제조하여 정제 또는 캡슐 제제에 사용할 때마다 글리부라이드의 재현성 및 적절한 생체이용율을 확실하게 한다.
이들 입자 크기 특성을 가지는 글리부라이드는 질소 흡착에 의해 결정된 약 1.7 내지 2.2 ㎡g-1범위의 분말 표면적 값을 가진다. 이는 본 발명의 글리부라이드와 선행 기술의 글리부라이드 사이의 또 다른 차이점이다. 선행 기술의 글리부라이드는 일반적으로 적절한 글리부라이드 생체이용율을 얻기 위하여 그의 분말 표면적이 3 ㎡g-1이상 (바람직하게는, 5 내지 10 ㎡g-1)인 것을 요구한다. 본 명세서에 상세하게 기재된 입자 크기 특성을 가지는 글리부라이드는 인간에서 적절한 글리부라이드 생체이용율을 생성한다.
글리부라이드를 정제 또는 캡슐로 제제화하는 경우, 제제내에 고수용성 부형제를 적절한 수준으로 포함시키는 것이 바람직하다. 이러한 부형제는 일반적으로 50 mg/㎖ 내지 300 mg/㎖ 이상으로 수용성이다. 이들은 단독으로 또는 함께 사용될 수 있으며, 총 제제의 45 내지 90 중량％를 차지한다. 정제 또는 캡슐 제제에 사용되는 이러한 물질은 시험관내 약물 방출 시험 과정으로 처리하는 경우에 5 내지 30분 이내에 완전하게 용해되어 글리부라이드 입자의 현탁액으로 분산시킨다. 제제는 또한 포비돈 또는 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 결합제, 및 스테아르산마그네슘 또는 스테아릴푸마르산나트륨과 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 붕해제의 포함은 투여 형태를 수성 환경에 담구는 경우 급속 붕해를 확실하게 하여 매우 바람직한 것으로 밝혀졌다. 적합한 붕해제에는 크로스카르멜로스 나트륨 또는 전분 글리콜산나트륨이 포함된다. 제제는 임의로 활주제, 항부착제, 색소, 향미제, 필름 코팅 성분 (히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 중합체, 폴리소르베이트 20과 같은 습윤제, 폴리에틸렌 글리콜 200과 같은 가소제를 포함함)과 같은 다른 부형제, 및 정제 및 캡슐 제제에서 통상 사용되며 당업자들에게 친숙한 다른 물질을 포함할 수 있다.
적합한 고수용성 부형제에는 또한 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨과 같은 당 알콜; 수크로스, 락토스, 말토스 및 글루코스와 같은 당; 말토덱스트린과 같은 올리고사카라이드가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
글리부라이드
스크류 공급대를 장착한 호퍼를 통해 벌크 글리부라이드를 에어 제트 밀 (Esco Strahlmuehle)에 도입하고, 충전 속도를 20 내지 30 kg/시로 맞췄다. 밀을 약 1.5 기압의 벤투리(Venturi) 질소 압력 및 4 기압의 미세화 챔버 압력으로 작동시켰다. 크기 감소는 글리부라이드가 미세화된 것으로 설명하는데 통상 사용되는 정도로는 진행시키지 않았다. 밀을 정지시키고, 약물 성분을 꺼내었다. 크기가 감소된 글리부라이드 샘플을 레이저 회절 입자 크기 분석법에 의해 평가하였다. 하기 결과를 얻었다.
D25％ 5 ㎛, D50％ 9 ㎛, D75％ 21 ㎛.
(주: 밀에서의 이러한 크기 감소 공정은 통상 대표적인 상업의 미세화 물질을 제조하도록 진행된다. 시판되는 미세화 샘플을 입자 크기 분석법에 의해 시험하여 하기 결과를 얻었다.
D25％ 2.8 ㎛, D50％ 4.5 ㎛, D75％ 7.3 ㎛.
그러므로, 이 실시예의 물질은 시험한 시판되는 미세화 글리부라이드와는 상이하였다.)
실시예 2
하기 단일 활성성분 글리부라이드 제제를 제조하였다.
성분 정제당 mg
만니톨150.0
실시예 1의 글리부라이드5.0
크로스카르멜로스 나트륨6.25
미세결정질 셀룰로오스75.0
포비돈12.5
스테아르산마그네슘0.2 내지 2.5
글리부라이드를 크로스카르멜로스 나트륨과 블렌딩하고, 이 혼합물을 만니톨과 블렌딩하였다. 얻어진 블렌드를 적절한 양의 정제수에 용해한 포비돈을 사용하여 습식 과립화하였다. 얻어진 과립을 적절한 잔류 수분 함량으로 건조시키고, 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하고, 스테아르산마그네슘과 혼합하여 윤활시키고, 정제당 글리부라이드 5 mg을 포함하는 정제로 압축하였다.
정제로부터 글리부라이드가 방출되는 속도를 결정하기 위하여 정제를 시험관내 용해 방법으로 처리하였다. 정제를 1 중량/중량％ 도데실 황산나트륨을 함유하는 pH 6.4 인산염 완충액의 용해 매질에 넣고, 50 rpm으로 패들로 교반하였다. 정제내 약물의 80％가 20분 이내에 용해된 것으로 나타났다.
실시예 3
성분 정제당 mg
만니톨250.0
실시예 1의 글리부라이드1.25
크로스카르멜로스 나트륨7.0
미세결정질 셀룰로오스28.25
포비돈10.0
스테아르산마그네슘0.6 내지 6.0
필름 코팅 (임의)4.5 내지 12.0
실시예 2에 기재한 방법과 유사한 방법으로 글리부라이드 1.25 mg을 함유하는 정제를 얻었다. 정제를 임의로 측면 배출 코팅 팬을 이용하여 상표명 OPADRY와 같은 필름 코팅 조성물로 필름 코팅하였다.
실시예 4
성분 정제당 mg
락토스 일수화물250.0
실시예 1의 글리부라이드5.0
크로스카르멜로스 나트륨7.0
미세결정질 셀룰로오스28.25
포비돈10.0
스테아르산마그네슘0.6 내지 6.0
실시예 2에 기재한 방법과 유사한 방법으로 글리부라이드 5.0 mg을 함유하는 정제를 얻었다.
실시예 5
본 발명의 글리부라이드는 제2형 당뇨병 치료용 다른 약물과 함께 공동-제제화될 수 있다. 이는 단독 약물 치료요법이 질병 조절에 부적합한 경우 다중 약물을 복용해야 하는 환자를 치료하는 것을 편리하게 한다. 이러한 약제에는 아카보스 또는 다른 글리코시다제 억제제, 로시글리타존, 피오글리타존 또는 다른 티아졸리돈디온, 비구아나이드, 예컨대 메트포르민 푸마레이트, 레파글리나이드 및 다른 "아글리나이드"가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
로시글리타존 말레에이트와의 실시예
성분 정제당 mg
만니톨250.0
로시글리타존 말레에이트2.65
실시예 1의 글리부라이드1.25
크로스카르멜로스 나트륨7.0
미세결정질 셀룰로오스28.25
포비돈10.0
스테아르산마그네슘0.6 내지 6.0
실시예 2에 기재한 방법과 유사한 방법에 의해, 두가지 약물 성분들을 먼저 크로스카르멜로스 나트륨과 함께 블렌딩한 후, 나머지 성분들을 첨가하여, 정제당 글리부라이드 1.25 mg 및 로시글리타존 (말레에이트 염으로서) 2 mg을 함유하는 정제를 얻었다.
당업자들은 상기 실시태양이 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않고 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (10)

  1. 25％ 체통과크기값 3 내지 11 ㎛, 50％ 체통과크기값 6 내지 23 ㎛, 및 75％ 체통과크기값 15 내지 46 ㎛인 입자 크기 분포 특성을 가지는 5-클로로-N-[2-[4-[[[(시클로헥실아미노)-카르보닐]아미노]술포닐]페닐]에틸]-2-메톡시벤즈아미드 물질.
  2. 제1항에 있어서, 입자 크기 분포가 25％ 체통과크기값 4 내지 7 ㎛, 50％ 체통과크기값 7 내지 13 ㎛, 및 75％ 체통과크기값 7 내지 23 ㎛인 물질.
  3. 정제 또는 캡슐에서의 제1항의 물질의 용도.
  4. 제1항의 물질 및 제2형 당뇨병의 치료에 유용한 제2 약물을 포함하는 정제 또는 캡슐.
  5. 제4항에 있어서, 제2 약물이 글리코시다제 억제제, 티아졸리돈디온, 비구아나이드 및 아글리나이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 정제 또는 캡슐.
  6. 제5항에 있어서, 제2 약물이 아카보스, 로시글리타존, 피오글리타존, 메트포르민 푸마레이트 및 레파글리나이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 정제 또는 캡슐.
  7. 제1항의 물질 및 1종 이상의 고수용성 부형제를 포함하는 정제 또는 캡슐.
  8. 제7항에 있어서, 1종 이상의 고수용성 부형제가 총 제제의 45 내지 90 중량％를 차지하는 정제 또는 캡슐.
  9. 제1항의 물질의 치료 유효량을 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  10. 25％ 체통과크기값 6 ㎛ 이하, 50％ 체통과크기값 7 내지 10 ㎛, 및 75％ 체통과크기값 21 ㎛ 이하인 입자 크기 분포 특성을 가지는 5-클로로-N-[2-[4-[[[(시클로헥실아미노)-카르보닐]아미노]술포닐]페닐]에틸]-2-메톡시벤즈아미드 물질.
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