MXPA02006835A - Composicion de gliburida. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una forma fisica del farmaco conocido como gliburida, tambien conocido como glibenclamida, y definido quimicamente como 5~cloro-N-[2-[4- [[[(ciclohexilamino)-carbonil]amino]sulfonil]fenil] etil]-2-metoxibenzamida (Index Merck, Decima Edicion,, pagina 642), asi como a formas de dosificacion, por ejemplo, tabletas y capsulas, que incorporan esa forma fisica de la gliburida.

Description

COMPOSICIÓN DE GLIBURIDA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma física de la sustancia de fármaco conocida como gliburida, también conocida como glibenclamida, y definida químicamente como 5-cloro-iV- [2- [4- [ [ [ (ciclohexilamino) -carbonil] amino] sulfonil] fenil] etil] -2-metoxibenzamida (Index Merck, décima edición, página 642), así como a formas de dosificación, por ejemplo, tabletas y cápsulas, que incorporan la forma física de la gliburida. Específicamente, la forma física de gliburida que es la materia objeto de esta invención, es la gliburida que tiene una distribución definida de tamaño de partícula. Esta distribución de tamaño de partícula proporciona una velocidad de disolución mejorada de la gliburida en comparación con la gliburida a granel, y proporciona una biodisponibilidad reproducible in vivo. La gliburida de la invención se puede incorporar también en una matriz de tableta o cápsula para mejorar las propiedades fisicoquímicas deseadas (por ejemplo, velocidad de disolución y absorción del fármaco) . Las velocidades de disolución y absorción preferidas en la presente se proporcionan para_ el inicio temprano de la absorción de gliburida, evitando así concentraciones plasmáticas del fármaco muy altas y obtenidas rápidamente REF 140178 (¾pico"), que se pueden obtener con las formulaciones de la técnica previa cuando se intente proporcionar un inicio temprano de absorción. Una concentración muy alta y conseguida rápidamente puede conducir a hipoglicemia indeseable. La gliburida de la forma física descrita en esta invención consigue esta temprana velocidad de absorción, también mantiene aún la exposición del paciente al fármaco (medida por el área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco contra el tiempo) , y por lo tanto mantiene la eficacia de la formulación. La gliburida de la invención en cuestión, y las formulaciones basadas en este material, tienen propiedades que son . particularmente apropiadas para el uso como estimuladores de secreción, preprandiales, orales. La gliburida de la forma física descrita en esta invención se puede usar también en formulaciones combinándola con otros fármacos usados en el tratamiento de la diabetes tipo II."" IJOS ejemplos incluyen, aunque no están limitados a, acarbosa u otros inhibidores de la glicosidasa, rosiglitazona, pioglitazona u otras tiazolidondionas, biguanidas tales como el fumarato de metformina, repaglinida y otras * aglinidas" . La gliburida con,, la distribución de tamaño de partícula tal como se proporciona en la presente invención, puede ser particularmente útil en casos en donde se requiera la formulación conjunta con fármacos de alta dosis y alta solubilidad. Un ejemplo de uno de esos fármacos usados para el tratamiento de la diabetes tipo II es la biguanida conocida como metformina (incluyendo sus sales fumarato y clorhidrato) . ia gliburida es un producto comercialmente disponible indicado para el tratamiento de la diabetes tipo II. Su modo de acción es el de un secretagogo de insulina, es decir, el de un agente que estimula la secreción de insulina de las células beta del paciente. (ver Patentes Norteamericanas Números 3,426,067; 3,454,635; 3,507,961 y 3,507,954). Subsecuente al descubrimiento de la gliburida misma, las composiciones con biodisponibilidad mejorada con respecto a la formulación desarrollada y comercializada originalmente, están disponibles, por ejemplo como se describe en la Patente Norteamericana No. 3,979,520 y 4,060,634. Estas patentes describen el uso de gliburida micronizada o de área superficial mayor (por ejemplo, de 3 a 10 m2/g) en combinación con varios excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener una biodisponibilidad mejorada. Otra composición en la técnica anterior se refiere al uso de una formulación - de lactosa secada por aspersión de gliburida micronizada que tiene una distribución estrecha de tamaño de partícula. La lactosa secada por aspersión en tal composición, es el excipiente preponderante (no menos del 70% de la composición final) .

La Patente Norteamericana No. 5, 258,G85 describe formulaciones de gliburida de rápida absorción, preparadas disolviendo el fármaco en polietilenglicol liquido y/o un alcohol (por ejemplo, etanol) con una solución de alcohol de sacaroso. (por ejemplo, sorbitol) y opcionalmente un agente alcalinizante (por ejemplo, amoniaco) . Esta solución se mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, pulverizados, apropiados para proporcionar un material para granulación seca adecuado para la compresión en tabletas. Similarmente, Ganley (J. Pharm. Pharmac, 36:734-739, 1984) describe una formulación de gliburida mejorada que incluye polietilenglicol sólido en una formulación en cápsula, y Shaheen {Int. J. Pharm., 38:123-131, 1987) usa polietilenglicol y un agente alcalinizante, trometamina, para proporcionar la liberación rápida de la gliburida a partir de una formulación en tableta. Debido a la baja solubilidad en agua de la gliburida, la velocidad de disolución del fármaco a partir de una forma de dosificación, es un factor controlador en la determinación de la velocidad y grado de absorción del fármaco. La velocidad de disolución depende del tamaño de partícula (o área superficial de partícula, que puede estar relacionada con el tamaño de partícula) . Borchert {Pharmazie, 31:307-309, 1976) demostró la importancia de esto in vivo, en donde estudios en ratas y perros mostraron una absorción más extensiva de gliburida cuando se evaluó un material de tamaño de partícula fino contra un material más grueso, donde el fármaco se administró como una suspensión. Arnqvist y colaboradores [Ann. Clin. Res,, 15:21-25, 1983) demostró que era posible micronizar gliburida a un grado tal que el , tamaño de partícula reducido de la gliburida proporcionará, con relación a la formulación de referencia, altas concentraciones máximas en el suero y un - área mayor bajo la curva de concentración en el suero contra el tiempo, después de la dosificación de una tableta que contenía una cantidad reducida del fármaco. Sin embargo, ninguno de estos estudios muestra como definir adecuadamente los limites de las propiedades del tamaño de partícula requeridas a fin de proporcionar una biodisponibilidad apropiada, a partir de una forma de dosificación sólida que contenga gliburida. Se ha encontrado que la biodisponibilidad apropiada para la gliburida se obtiene cuando la reducción del tamaño de partícula de la gliburida se controla a fin de no proporcionar lo que clásicamente se acepta - como un material 'micronizado" , pero que sea lo suficientemente fino para proporcionar la velocidad de disolución deseada. La selección de los excipientes usados en la formulación es también útil para obtener la biodisponibilidad apropiada. Los excipientes preferidos, conocidos en la técnica, serán los que permitan que ocurra la liberación del fármaco sin -influenciar sustancialmente la velocidad de disolución del fármaco y por lo tanto la absorción. Los excipientes serán altamente solubles en agua, y por lo tanto disueltos rápidamente cuando la forma de dosificación se sumerja en un ambiente acuoso. De esta manera, la gliburida de baja solubilidad se libera como una suspensión finamente dividida. La disolución de gliburida de esta suspensión, la velocidad de la cual es controlada por la distribución de tamaño de partícula de la r suspensión, es un prerrequisito para la absorción. Por consiguiente, las características de absorción están definidas por la distribución de tamaño de partícula de la gliburida. De esta manera, tal como se modela mediante análisis in vitro, la forma de dosificación preferida se convierte rápidamente en una suspensión de partículas de gliburida cuando se ingiere la forma de dosificación. Los excipientes de baja solubilidad pueden resultar en una forma de dosificación que se desintegre muy lentamente. Por ejemplo, las formas de dosificación preparadas con el excipiente insoluble, fosfato dicálcico, muestran lenta desintegración y consecuentemente una liberación lenta de la gliburida. Algunas formulaciones de gliburida comúnmente comercializadas, por ejemplo la MicronaseMR, emplean tales excipientes, y como resultado pueden mostrar una liberación de gliburida relativamente lenta en la solución. Las tabletas y cápsulas preparadas de conformidad con la presente invención, usan excipientes solubles, liberaron 80% de su contenido de gliburida en 20 minutos, en un medio- de solución reguladora de fosfato de pH 6.4, con 1% peso/peso de medio de dodecilsulfato de sodio, y condiciones de agitación con paletas a 50 rpm. La biodisponibilidad apropiada de la gliburida evita alcanzar rápidamente una concentración máxima del fármaco "('con pico") muy alta en el plasma sanguíneo. Una concentración muy alta puede predisponer al paciente a una hipoglicemia indeseable. Adicionalmente, la biodisponibilidad apropiada de la gliburida proporciona el grado adecuado de absorción del fármaco, de tal manera que un área bajo la curva de la concentración plasmática del fármaco contra el tiempo, mantiene la eficacia. Aunque no está confinado a ninguna teoría, parece que es esta combinación, es decir, el inicio temprano de la absorción de la gliburida, sin producir concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, excesivamente altas, y a la vez manteniendo la exposición del paciente al fármaco, se permite el uso de la gliburida de esta invención como un secretagogo oral de preprandial. Otras sustancias de fármaco se pueden formular conjuntamente con la gliburida como tal, y todavía permitir una biodisponibilidad apropiada de la gliburida. En particular, se contempla una combinación de tabletas o cápsulas para una terapia de la diabetes con múltiples f rmacos . Datos de estudios con tabletas de clorhidrato de metformina/gliburida, formuladas con gliburida de diferentes características de tamaño de partícula, permitieron el desarrollo de una correlación entre el tamaño de partícula de la gliburida y su comportamiento in vivo. Las propiedades de los lotes de gliburida usados en la serie de tabletas de combinación utilizadas, se muestran en la tabla siguiente. La distribución de tamaño de partícula deseada, se puede obtener mediante tamizado o, preferiblemente, mediante la molienda con chorro de aire, y medida a través de un método de dispersión de luz láser.

Cuando se prepararon cuatro lotes individuales composición idéntica, de~ tabletas de clorhidrato de metformina y gliburida de 500/2.5 mg, usando cada uno de estos lotes de gliburida, y dosificados a humanos, se encontraron los siguientes parámetros farmacocinéticos al realizar el análisis de las curvas de la concentración plasmática de gliburida contra el tiempo: Be puede obtener una correlación razonable entre el tamaño de partícula y la máxima media geométrica conseguida de la concentración plasmática de gliburida, Cmax, y también el área promedio geométrica bajo la curva de concentración plasmática de la gliburida contra el tiempo, AUC. A partir de estas correlaciones, se calcularon los límites proyectados en el tamaño de partícula para la gliburida, que proporcionaran los valores de Cmax y AUC predichos +25% del valor promedio para lotes de referencia de la formulación de gliburida, MicronaseMR, utilizada en estudios in vivo.

Satisfaciendo ambos requerimientos de Cmax y AUC, los límites de tamaño de partícula proyectados por consiguiente fueron: límites de 25% de límites de 50% de límites de 75% de subtamaños subtamaños subtamaños 3-11 micrones 6-23 micrones 15-46 micrones El método de medición del tamaño de partícula por dispersión de luz láser, usa sustancia de fármaco dispersada en parafina líquida para la introducción a la celda de medición. El aparato produce un volumen basado en la distribución acumulativa de tamaño. En base a los datos anteriores y a esta metodología, se encontró que el tamaño de partícula preferido para la gliburida a fin de asegurar la reproducibilidad de la disolución y biodisponibilidad, es: Valor de 25% de subtamaño entre 4 y 7 micrones, Valor de 50% de subtamaño entre 7 y 13 micrones, y Valor de 75% de subtamaño entre 17 y 23 micrones.

Los tamaños de partícula específicamente preferidos para la gliburida son: Valor de 25% de subtamaño no mayor de 6 micrones, Valor de 50% de subtamaño no mayor de 7 a 10 micrones, y Valor de 75% de subtamaño no mayor de 21 micrones.

Por lo tanto, la gliburida puede mantenerse entre estos limites de . tamaño para asegurar la reproducibilidad y biodisponibilidad apropiada, cada vez que el - fármaco se prepare y se use en una formulación de tabletas o cápsulas. La gliburida que tiene estas características de tamaño de partícula, tiene valores de área superficial de polvo en el intervalo de aproximadamente 1.7 a 2.2 m2g-1 determinada mediante adsorción de nitrógeno. Ésta es aún otra diferencia entre la gliburida de la invención y la de la técnica anterior. La gliburida de la técnica anterior requiere generalmente que su área superficial de polvo sea mayor de 3 m2g-1 (preferiblemente de 5 a 10 m2g_1) para producir una biodisponibilidad apropiada de la gliburida. La gliburida de propiedades de tamaño de partícula detallada en la presente, produce una biodisponibilidad apropiada de la gliburida en humanos. Cuando la gliburida se formula en forma de una tableta o cápsula, es preferible incluir en la formulación un nivel apropiado de excipientes altamente solubles en agua. Estos excipientes son generalmente solubles en agua, de 50 írig/ml hasta más de 300 mg/ml . Estos se pueden usar solos o en combinación y pueden comprender de 45 a 90% en peso de la formulación total. Este material usado en una formulación en tableta o cápsula, se disolverá completamente en un tiempo de 5 a 30 minutos cuando se someta a un procedimiento de análisis de liberación del fármaco in vi tro, liberando la suspensión de partículas de gliburida. La formulación puede incluir también un aglutinante tal como la povidona o hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad y un lubricante, tal como estearato de magnesio o fumarato de estearilo sódico. Se ha encontrado que la inclusión de un desintegrante es altamente deseable para asegurar la rápida ruptura de la forma de dosificación cuando se sumerja en un ambiente acuoso. Los desintegrantes adecuados incluyen la croscarmelosa sódica o el almidón glicolato de sodio. La formulación puede incluir opcionalmente otros excipientes tales como deslizantes, antiadherentes, colores, sabores, componentes de recubrimiento . de película (incluyendo polímeros tales como la hidroxipropilmetilcelulosa, agentes humectantes tales como polisorbato 20, plastificantes tales como el polietilenglicol 200) , y otros materiales comúnmente usados en la formulación de tabletas y cápsulas, que podrán ser familiares a los experimentados en la técnica. Los excipientes altamente solubles en agua, apropiados incluirán también, aunque sin limitarse a, alcoholes sacarosos tales como el manitol, sorbitol y xilitol; azúcares tales como la sucrosa,; lactosa, maltosa y glucosa; oligosacáridos tales como las maltodextrinas.

Ejemplo 1 Gliburida Se introduce gliburida a granel en un molino de chorro de aire (Esco Strahlmuehle) a través de una tolva equipada con un alimentador de tornillo, y la velocidad de carga se ajustó de 20 a 30 kg/hora. El molino se operó con una presión de nitrógeno Venturi de aproximadamente 1.5 atmósferas .y una presión en la cámara de micronización de 4 atmósferas. No se permitió que la reducción de tamaño procediera al grado normalmente empleado para elaborar gliburida descrita como micronizada. El molino se apagó y el fármaco se descargó del mismo. Se evaluó una muestra de gliburida con tamaño reducido, mediante un método de tamaño de partícula por difracción láser. Se obtuvieron los siguientes resultados: D25% 5 micrones, D50 9 micrones, D75% 21 micrones. (Nota: Normalmente se permitirá proseguir tal proceso de reducción de tamaño en el molino para producir material - micronizado común comercial. Una muestra micronizada disponible comercialmente, se analizó mediante el método de análisis de tamaño de partícula, obteniéndose los siguientes resultados: D25 2.8 micrones, D50% 4.5 micrones, D75% 7.3 micrones Por consiguiente, el material de este ejemplo es diferente al de la muestra analizada de gliburida micronizada, comercialmente disponible) .

Ejemplo 2 Se preparó la siguiente formulación de gliburida en entidades individuales.

Ingrediente mg por_ Tableta Manitol 150.0 Gliburida del Ejemplo 1 5.0 Croscarmelosa sódica 6.25 Celulosa microcristalina 75.0 Povidona 12.5 Estearato de magnesio 0.2-2.5 La gliburida se mezcló con la croscarmelosa sódica y esa mezcla se mezcló con el manitol. La mezcla resultante se granuló por via húmeda usando la povidona disuelta en una cantidad de agua purificada apropiada. Los gránulos obtenidos se secaron hasta obtener un contenido de humedad residual apropiado, se mezclaron - con la celulosa microcristalina, se lubricaron mediante mezclado con estearato de magnesio y se comprimieron para formar tabletas, cada una de las cuales conteniendo 5 mg de gliburida. Las tabletas se sometieron a un método de disolución in vitro para determinar la velocidad con la cual se libera la gliburida de las tabletas. Las tabletas se colocaron en un medio de disolución de solución reguladora de pH 6.4 de fosfato con 1% peso/peso de dodecilsulfato 1 de sodio, y se agitó con paletas a 50 rpm. Se encontró que el 80% del fármaco en la tableta se disolvió en 20 minutos.

Ejemplo 3 Ingrediente mg por _Tab1eta Manitol 250.0 Gliburida del Ejemplo 1 1.25 Croscarmelosa sódica 7.0 Celulosa microcristalina 28.25 Povidona 10.0 Estearato de magnesio 0.6-6.0 Recubrimiento de película (opcional) 4.5-12.0 Un proceso similar al proceso descrito en el Ejemplo 2 debe producir tabletas que contienen 1.25 mg de gliburida. Las tabletas son opcionalmente revestidas con película, con una composición para recubrimiento de película patentada, tal como OPADRY, utilizando un biombo revestimiento con venteo.

Ejemplo 4 Ingrediente mg por Tableta Lactosa monohidratada 250.0 Gliburida del Ejemplo 1 5.0 Croscarmelosa sódica 7.0 Celulosa microcristalina 28.25 Povidona 10.0 Estearato de magnesio OÍ 6-6.0 Un proceso similar al proceso descrito en el Ejemplo 2 produjo tabletas que contienen 5.0 mg de gliburida.

Ejemplo 5 La gliburida de la invención se puede . co-formular con otros fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo II. ís'tó facilitará el tratamiento para pacientes que tienen que tomar múltiples medicamentos cuando una terapia con un sólo fármaco es inadecuada para controlar su enfermedad. Estos - agentes pueden incluir, aunque no están limitados a, acarbosa u otros inhibidores de glicosidasa, rosiglitazona, pioglitazona u otras tiazolidondionas, biguanidas tales como fumarato de metformina, repaglinida y otras * aglinidas" .

Ejemplo con Maleato de rosiglitazona Ingrediente mg por Tableta Manitol 250.0 Maleato de rosiglitazona 2.65 Gliburida del Ejemplo 1 1.25 Croscarmelosa sódica 7.0 Celulosa microcristalina 28.25 Povidona 10.0 Estearato de magnesio 0.6-6.0 ^equivalente a 2 mg de rosiglitazona Mediante un proceso similar al proceso descrito en el Ejemplo 2, las dos sustancias de. fármaco, se mezclan primero con la croscarmelosa sódica y los ingredientes restantes se adicionan luego para proporcionar tabletas, cada una con un contenido de 1.25 mg de gliburida y 2 mg de rosiglitazona (como la sal maleato) . Los expertos en la técnica apreciarán que las modalidades presentadas pueden modificarse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. La sustancia 5-cloro-N- [2- [4- [ [ [ (ciclohexilamino) -carbonil] amino] sulfonil] fenil] etil] -2-metoxibenzamida, caracterizada porque tiene las siguientes características de distribución de tamaño de partícula: un valor de 25% de subtamaño entre 3 y 11 µ?a, un valor de 50% de subtamaño entre 6 y 23 µ??, y un valor de 75% de subtamaño entre 15 y 46 um. 2. La sustancia de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque ; la distribución de tamaño de partícula es de: un valor de 25% de subtamaño entre 4 y 7 um, un valor de 50% de subtamaño entre 7 y 13 µ?a, y un valor de 75% de subtamaño entre 17 y 23 µta.
3. 3. El uso de la sustancia de conformidad con la reivindicación 1, en una tableta o cápsula.
4. 4. Una tableta o cápsula caracterizada porque comprende la sustancia de conformidad con la reivindicación 1 y un segundo fármaco, en donde el segundo fármaco es un fármaco que es útil para el tratamiento de la diabetes tipo II.
5. 5. La tableta o cápsula de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste ..de inhibidores de glicosidasa, tiazolidondionas, biguanidas y aglinidas.
6. 6. La tableta o cápsula de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste de acarbosa, rosiglitazona, pioglitazona, fumarato de metformina y repaglinida.
7. 7. Una tableta o cápsula caracterizada porque contiene la sustancia de conformidad con la reivindicación 1 y al menos un excipiente altamente soluble en agua.
8. 8. La tableta o cápsula de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque al menos un excipiente altamente soluble en agua comprende de 45 a 90% en peso de la formulación total.
9. 9. Un método para el tratamiento de la diabetes tipo II, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de la sustancia de conformidad con la reivindicación 1.
10. 10. La sustancia 5-cloro-A7- [2- [4-[ [ [ (ciclohexilamino) -carbonil] amino] sulfonil] fenilj etil] -2-metoxibenzamida, caracterizada porque tiene las siguientes características de distribución de tamaño de partícula: un valor de 25% de subtamaño no mayor micrones, un valor de 50% de subtamaño no mayor de 7 micrones, y un valor de 75% de subtamaño no mayor micrones .