TWI287989B - Glyburide composition - Google Patents

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1287989 A7 五、發明說明（1) 本發明係關於已知樂物葛來布瑞（g丨y b u n d e)之物理形式 ’此楽物亦被稱爲優降糖（gHbenciamide)，其化學定義爲5_ 氯-N-[2-[4-[[[(環己基胺基）_羰基]胺基]磺醯基]苯基]乙基]_2 -甲氧基苯甲醯胺（Merck Index,第10版第642頁），亦係關於 摻有該葛來布瑞物理形式的藥劑形式，如：錠和膠囊。 特定言之，本發明目的之一之葛來布瑞的物理形式是 具定義顆粒尺寸分佈的葛來布瑞。此顆粒尺寸分佈使得葛 來布瑞的溶解速率高於塊狀形式的葛來布瑞，且其於活體 中提供有再現性的生物可利用性。本發明之葛來布瑞亦可 摻入錠或膠囊基質中，以增進所欲的物化特性（如：藥品溶 解速率和吸收性）。此處因爲較佳的溶解速率和吸收性，所 以有利於葛來布瑞之早期吸收，同時避免迅速達到極高的 血淸藥物濃度（“激增（spike)”），以前技術的調合物要達到早 期吸收的目的時常會有此情況。極高和迅速達到濃度可能 會導致所不欲的血糖過低。本發明所描述的葛來布瑞物理 形式達到此早期吸收速率但也能使患者維持施藥狀態（此可 由血淸藥物濃度與時間之曲線下方的面積得知）並因此而維 持調合劑的效能。 本發明的葛來布瑞及以此材料爲基礎的調合物之性質 特別適合作爲口服餐前促泌素。 本發明所描述的葛來布瑞物理形式亦可用以與治療第II 型糖尿病的其他藥品併成調合物。其例子包括，但不限定 於acarbose或其他配糖酵素抑制劑、rosiglitazone、 p i 1 g 1 i t a ζ ο n e或其他噻D坐院酮二酮、二胍（如：一甲雙胍富馬 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 1287989 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（2) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 酸鹽、r e p a g 1 i n i d e)和其他” a g 1 i n i d e ”。本發明所提出之具特 定顆粒尺寸分佈的葛來布瑞在與要求高劑量和高溶解度的 藥品一倂調合時特別有用。用以治療第Π型糖尿病的這樣的 藥品的例子有被稱爲二甲雙胍的二胍（包括其富馬酸鹽和氯 化氫鹽）。 葛來布瑞是一種常用以治療第II型糖尿病的產品。其作 用模式是胰島素促泌素，即，刺激患者之Θ細胞分泌胰島 素的物劑。（請參考美國專利案第3,426,067、3,454,635、3,5 07,96 1和3,5 07,954號。）發現葛來布瑞本身之後，開始利用 生物可利用性增強的葛來布瑞組成物並製成調合物，此述 於如，美國專利案第3,979,5 20和4,060,634號。這些專利案 描述使用經微粒化處理的或高表面積（如：3至10平方米/ 克）葛來布瑞與各種藥用上可接受的賦形劑合倂，以強化生 物可利用性。以前技術中的其他組成物是顆粒尺寸分佈狹 窄之微粒化的葛來布瑞之噴霧乾燥的乳糖調合物。該組成 物中之此經噴霧乾燥的乳糖是佔有率頗高的賦形劑（不低於 最終組成物之70%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 美國專利案第5,25 8,1 85號描述葛來布瑞之可迅速吸收 的調合物，其藉由使藥物與糖醇（如：山梨糖醇）溶液和視情 況使用的鹼化劑（如：氨水）溶解於液態聚乙二醇和/或醇（ 如：乙醇）中而製得。此溶液與適當的藥用可接受賦形劑粉 末摻合，製成適用於壓成錠的乾顆粒材料。類似地， Ganley(J.Pharm.Phramac·，36:734-739,1984)描述一種經改良 的葛來布瑞調合物，其膠囊調合物中含括固態聚乙二醇， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287989 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3) 而 Shaheen(Int.J.Pharm.，3 8 :1 2 3 - 1 3 1,1 98 7)使用聚乙二醇和鹼 化劑（tromethamine) ’由錠調合物中迅速釋出葛來布瑞。 因爲葛來布瑞的水溶性欠佳 '藥劑形式的溶解速率是 藥品吸收速率和程度的決定性因素。溶解速率視顆粒尺寸（ 或顆粒表面積，其與顆粒尺寸有關）而定。Borchert( Pharmazie，31:307-309，1 976)證實此於活體中的重要性，其以 鼠和犬作爲硏究對象，證實細粒材料之吸收高於粗粒材料 之吸收，此處的藥劑以懸浮液形式施用。Arnqvist等人（Ann. Clin.Res.，1 5 :2 1 - 25,1 9 8 3 )指出能夠使葛來布瑞細粒化至降低 葛來布瑞顆粒尺寸的程度，相較於對照調合物，施用較少 量的藥之後，即使血淸濃度時間曲線下方之最大血淸濃度 較高和面積較大。 但這些硏究都未指出如何定義所須適當的顆粒尺寸性 質限制，才能自含葛來布瑞的固態藥劑提供適當的生物可 利用性。已經發現到控制葛來布瑞的顆粒尺寸降低情況， 使其不致成爲所謂”微粒化”材料但細至足以提供所欲溶解速 率時，可得到適當的葛來布瑞生物可利用性。選擇調合物 中所用賦形劑亦有助於得到適當的生物可利用性。此技術 中已知的較佳賦形劑是能夠使得藥品釋出且不會對藥品溶 解及與其有關的吸收性造成明顯影響者。這樣的賦形劑於 水中的溶解度高，因此在藥劑浸於含水環境中時能夠迅速 溶解。以此方式，溶解度欠佳的葛來布瑞以細粒懸浮液形 式釋出。葛來布瑞自此懸浮液溶解的速率藉懸浮液的顆粒 尺寸分佈控制，此爲吸收作用的前提。因此，藉葛來布瑞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '6- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1287989 A7 " B7 1 1 — "— 丨丨丨丨丨丨 五、發明說明（4 ) 的顆粒尺寸分佈定義吸收性質。以此方式，活體外試驗中 ’藥劑形式被吸收時，較佳藥劑形式迅速轉化成葛來布瑞 懸浮液。溶解度欠佳的賦形劑會使得藥劑的崩解過慢。例 如’以不可溶的賦形劑dlcalcium ph〇spate製得的藥劑形式 之崩解緩慢並因此使得葛來布瑞之釋出緩慢。一些目前售 於巾面上的葛來布瑞調合物（如：M i c r ο n a s e TM )使用這樣的賦 形劑’因此葛來布瑞釋出進入溶液中相當遲緩。根據本發 明製得的錠和膠囊使用適當的賦形劑，於攪拌槳轉速爲5 〇 rpm的條件下，於2〇分鐘內，在pH6.4的磷酸鹽緩衝液（含1重 量/重量％十二基硫酸鈉介質）釋出80%所含葛來布瑞。 葛來布瑞之適當的生物可利用性避免血淸中之極高的 最大（”激增”）藥品濃度。非常高濃度可能會使得病患血糖過 低。此外，葛來布瑞之適當的生物可利用性提供足夠的藥 品吸收程度，血淸藥品濃度與時間的關係曲線圖下方面積 維持有效。不限於任何理論，較早吸收葛來布瑞且不會使 得血淸藥品的最高濃度過高，並使患者維持施藥狀態，使 得本發明之葛來布瑞可以作爲口服餐前促泌素。’ 其他藥品可以與葛來布瑞調配，只要仍能維持適當的 葛來布瑞生物可利用性即可。特別地，合倂的錠或膠囊可 用於糖尿病的多重藥物治療。 以與不同顆粒尺寸特性的葛來布瑞調配之二甲雙胍氯 化氫/葛來布瑞錠進行硏究，以瞭解葛來布瑞顆粒尺寸與 在活體中之效能之間的關係。所用一系列調配錠中所用的 葛來布瑞性質列於下面的附表中。藉由過篩或者空氣注射 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287989 A7 B7 五、發明說明（5) 硏磨（以此爲佳），可得所欲顆粒尺寸分佈並以雷射光散射法 測定。 葛來布瑞顆粒尺寸（微米） 錠批料 25%篩下 50%篩下 75%篩下 調合物1 15 33 62 調合物2 28 58 88 調合物3 10 25 52 調合物4 6 11 19 使用這些葛來布瑞批料製得四種組成相同之不同批次 的二甲雙胍氯化氫-葛來布瑞5 00/2.5毫克錠並施用於人體 ，分析葛來布瑞血淸濃度-時間曲線，發現下列藥物動力 參數： 藥物動力參數，葛來布瑞 錠批料 Cmax AUC Cmax AUC (毫微克/毫升， (毫微克/毫升./ (毫微克/毫升 (毫微克/毫升/ 幾何平均） 小時，幾何平均) ，數値平均） 小時，數値平均） 調合物1 7 1 478 76 493 調合物2 52 345 54 339 調合物3 64 513 67 531 調合物4 88 642 93 716 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可由顆粒尺寸和可獲致的最大幾何平均葛來布瑞血淸 濃度（Cmax)及在葛來布瑞血淸濃度一時間曲線（AUC)下方的 幾何平均面積之間得到合理關係。 由這些關係，計算在活體中硏究所用之對照用的葛來 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 二8 _ 1287989 A7 _______^___ 五、發明說明（6 ) 布瑞調合物MicronaseT”jt料可得到預定Cmax和AUC値士 25% 平均値之葛來布瑞顆粒尺寸的特定限制。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適應Cmax和AUC要求，特定顆粒尺寸限制爲： 25%篩下限 5 0 %篩下限 75%篩下限 3-11微米 6-23微米 15-46微米 雷射光散射顆粒尺寸測定法使用分散於液態烷烴中的 藥物，將此藥物引至測量槽中。由此設備得到以體積爲基 礎的累積尺寸分佈。基於前述數據和此方法，發現用以確 保具有溶解度和生物可利用性再現性之較佳的葛來布瑞顆 粒尺寸爲： 25%篩下値介於4和7微米之間， 50%篩下値介於7和13微米之間，而 75%篩下値介於17和23微米之間。 就葛來布瑞而言，特別佳的顆粒尺寸是： 25%篩下値不超過6微米， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50%篩下値不超過7至10微米，而 75%篩下値不超過21微米。 這些限制因此用於葛來布瑞以確保各次製備藥品和用 於錠或膠囊調合物中時具有再現性和適當的生物可利用性 〇 以氮吸附法測定，具有這些顆粒尺寸特徵的葛來布瑞 之粉末表面積在約1.7至2.2平方米/克範圍內。這是本發明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 9 - 1287989 A7 ___B7 五、發明說明（7 ) 之葛來布瑞與以前技術者的另一不同點。以前技術的葛來 布瑞的粉末表面積通常須超過3平方米/克（以5至10平方米 /克爲佳）以獲致適當的葛來布瑞生物可利用性。此處詳述 的葛來布瑞顆粒尺寸性質使得葛來布瑞於人體中有適當的 生物可利用性。 將葛來布瑞調製成錠或膠囊時，希望調合物中含括適 當量的高度水溶性賦形劑。這樣的賦形劑在水中的溶解度 通常由50毫克/毫升至超過300毫克/毫升。它們可以單獨 使用或倂用且可佔調合物總重的45至90重量％。在活體外藥 物釋出試驗中，錠或膠囊調合物中的這樣的物質於5至30分 鐘內完全溶解，釋出葛來布瑞顆粒之懸浮液。此調合物亦 可包括黏合劑（如：聚乙烯吡咯啉酮聚合物（P Q v i d ο n e))或低 黏度羥基丙基甲基纖維素和潤滑劑（如：硬脂酸鎂或硬脂基 富馬酸鈉）。發現非常希望含括粉碎劑，以確保藥劑形式在 浸於含水環境中時迅速崩解。適當的粉碎劑包括 c r 〇 s c a r m e 11 〇 s e s 〇 d i u m或源粉乙醇酸鈉。此調合物可以視情 況地含括其他賦形劑，如：滑動劑、防黏附劑、色素、調 味劑、膜塗覆組份（包括聚合物，如：羥丙基甲基纖維素； 、潤濕劑，如：poly sorb ate 20 ;塑化劑，如： polyethylene glycol 200)及其他常用以調配錠和膠囊的物質 ，這些爲嫻於此技術者所習知。 適當的高度水溶性賦形劑亦包括，但不限定於，糖醇（ 如：甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇）；糖（如：蔗糖、乳糖、 麥芽糖和葡萄糖）；寡糖（如：麥芽糖精）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r 10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287989 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8) 實例1 葛來布瑞 葛來布瑞塊狀物經由配備螺旋進料器的送料斗引至空 氣噴射硏磨機（Esc〇 Strahlmuehle)中’引入速率設定於20至 3 0公斤/小時。硏磨機以Ventun氮氣壓約1 ·5大氣壓、微 粒化槽壓4大氣壓的條件下操作。尺寸降低至不致於使葛來 布瑞微粒化的程度。關掉硏磨器自其中排出藥物。以雷射 繞射顆粒尺寸分析法評估尺寸降低的葛來布瑞樣品。得到 下列結果： D25% 5微米，D50% 9微米，D75% 21微米 (註：可以在硏磨機中進行的此尺寸降低法以製造典型 微粒化的市售物質。藉顆粒尺寸分析法測試市售微米化的 樣品，得到下列結果： 〇25%8微米，〇50%4.5微米，〇75%7.3微米 因此，此實例的物質與測試之市售微粒化的葛來布瑞 樣品不同。） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ« mmemm ammt -ϋ 1 I mmemm i 實例 製得下列僅有葛來布瑞存在的調合物 成份 甘露糖醇 實例1的葛來布瑞 S-fe白勺雷量（毫克） 150.0 5.0 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287989 A7 6.25 75.0 12,5 0.2-2.5 B7 五、發明說明（9) croscarmellose sodium 微晶狀纖維素 聚乙烯吡咯啉酮聚合物 硬脂酸鎂 此葛來布瑞與crosarmellose sodium摻合，此混合物與 甘露糖醇摻合。所得摻合物使用溶解於適當量純水中的聚 乙烯吡咯啉酮聚合物造粒。所得顆粒乾燥至適當殘留濕氣 含量，與微晶狀纖維素混合，藉由與硬脂酸鎂混合而潤滑 並壓成錠，每錠含5毫克葛來布瑞。 這些錠用於活體外溶解實驗以定出葛來布瑞自錠釋出 的速率。錠置於pH6.4磷酸鹽緩衝液和1%(重量/重量）十二 基硫酸鈉的溶解介質中，槳片於50rpm攬拌。發現錠中80 % 藥於20分鐘內溶解。 實例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I ϋ I I I — — — — — — — — —

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 每錠的重量（毫 甘露糖醇 250.0 實例1的葛來布瑞 1.25 croscarmellose sodium 7.0 微晶狀纖維素 28.25 聚乙烯吼咯啉酮聚合物 10.0 硬脂酸鎂 0.6-6.0 膜塗料（選用） 4.5-12.0 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12 [287989 A7 B7 、發明說明Γ 1〇) 以類似於實例2的方法製得含1 • 2 5毫克葛來布瑞的錠。 這些錠視情況地以側邊抽氣塗覆盤經專用膜塗覆組成物（如 :0PADRY)塗覆。 實例4 成份 复銳的重量（毫克） 乳酸一水合物 250.0 實例1的葛來布瑞 5.0 croscarmellose sodium 7.0 微晶狀纖維素 28.25 聚乙烯吡咯啉酮聚合物 10.0 硬脂酸鎂 0.6-6.0 以類似於實例2所述的方法製得含5.0毫克葛來布瑞的錠 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) !1 訂·！Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例5 本發明之葛來布瑞可以與其他用以治療第Π型糖尿病的 藥品一起調配。當單一種藥品治療不足以控制患者的病況 時，此將有助於治療須服用多種藥品的患者。這樣的物劑 可以包括，但不限定於，acarbose或其他配糖酵素抑制劑、 rosiglitazone、pioglitazone 或其他噻 1:1 坐院酮一酮、二胍（如： 二甲雙胍富馬酸鹽、repaglmide和其他”agUnide” 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Π3- 1287989 A7 B7 每綻的重量（毫克立 250.0 2.65 1.25 7.0 28.25 10.0 0.6-6.0 五、發明說明（11) 與 r 〇 s 1 g 111 a ζ ο n e馬來酸鹽的例子 成份 甘露糖醇 rosiglitazone馬來酸鹽 實例1的葛來布瑞 croscarmellose sodium 維晶狀纖維素 聚乙烯吡咯啉酮聚合物 硬脂酸鎂 *相當於2毫克r 〇 s i g 1 i t a ζ ο n e 以類似於實例2中所述的方法，這兩種藥物先與 croscarmellose sodium摻合，之後添加其餘成份而製成錠’ 各錠含1.25毫克葛來布瑞和2毫克rosiglitazone (馬來酸鹽形 式）。 嫻於此技術者知道能夠在不違背本發明之精神和目的 的情況下修飾所示實施例。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1287989 A8 B8 C8 D8 I補充，^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件4a : 第90100369號專利申請案 中文申請專利範圍無劃線替換本 民國92年8月25日修正 号 1 · 一種物質 5·氯- N- [2-[4-[[[(環己基胺基）·羰基]胺 Φ . |基]磺醯基]苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲醯胺’其特徵在於其顆 粒尺寸分佈如下： J 25%篩下値介於3和11微米之間， η If· 50%篩下値介於6和23微米之間，而 後 畏' 75%篩下値介於15和46微米之間。 _ 1"' I. 2 ·如申請專利範圍第1項之物質，其中，其顆粒尺寸 t分佈如下： ηρ ^ . 25%篩下値介於4和7微米之間， 容 ° 50%篩下値介於7和13微米之間，而 75%篩下値介於17和23微米之間。 3 .如申請專利範圍第1項之物質於用以製造錠或膠囊 方面之使用。 4 · 一種用於治療第II型糖尿病之錠劑或膠囊，其特徵 在於其包含如申請專利範圍第1項之物質和第二種藥物，此 第二種藥物是可用以治療第II型糖尿病的藥物。 5 ·如申請專利範圍第4項之錠劑或膠囊，其中，第二 種藥物選自配糖酵素抑制劑、噻唑烷酮二酮、二胍和 aglinide 〇 6 ·如申請專利範圍第5項之錠劑或膠囊，其中’第二 種藥物選自 acarbose、rosiglitazone、pilglitazone、一 甲雙脈 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1287989 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 富馬酸鹽和repaglinide ° 7 · —種用於治療第Π型糖尿病之錠劑或膠囊，其特徵 在於其包含如申請專利範圍第1項之物質和至少一種高度水 溶性賦形劑。 8 .如申請專利範圍第7項之錠劑或膠囊，其中，至少 一種高度水溶性賦形劑佔調合物總重的45至90重量％。 9 · 一種物質 5-氯-N-[2-[4-[[[(環己基胺基）·羰基]胺 基]磺醯基]苯基]乙基]-2-甲氧基苯甲醯胺，其特徵在於其顆 粒尺寸分佈如下： ' 25%篩下値不超過6微米， 50%篩下値不超過7至10微米，而 75%篩下値不超過21微米。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n 111J* n. n n — — 11 —1· 11 ^ I — I — I n ϋ I —«I Lr —l- iLr · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2-