RO121381B1 - Compoziţie pe bază de gliburid, pentru tratamentul diabetului de tip ii - Google Patents

Compoziţie pe bază de gliburid, pentru tratamentul diabetului de tip ii Download PDF

Info

Publication number
RO121381B1
RO121381B1 ROA200200979A RO200200979A RO121381B1 RO 121381 B1 RO121381 B1 RO 121381B1 RO A200200979 A ROA200200979 A RO A200200979A RO 200200979 A RO200200979 A RO 200200979A RO 121381 B1 RO121381 B1 RO 121381B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
glyburide
dimension
sub
value
tablet
Prior art date
Application number
ROA200200979A
Other languages
English (en)
Inventor
Gillian Cave
Sarah J. Nicholson
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RO121381B1 publication Critical patent/RO121381B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie pe bază degliburid, pentru tratamentul diabetului de tip II, la tablete sau capsule care cuprind substanţa medicamentoasă gliburid, cunoscută ca ?i glibenclamid ?i definită chimic astfel 5-clor-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamidă (index Merck, Ed. a-10-a,pag. 642), având o anumită distribuţie granulometrică.

Description

Invenția se referă la o compoziție pe bază de gliburid, pentru tratamentul diabetului de tip II, la tablete sau capsule care cuprind substanța medicamentoasă gliburid, cunoscută și ca glibenclamid, și definită chimic ca 5-clor-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)-carbonil] amino] sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamidă (Index Merck, Ediția a-10-a, pag. 642), având o anumită distribuție granulometrică.
Gliburidul este un produs disponibil comercial, indicat pentru tratamentul diabetului de tip II. Modul său de acțiune este acela al unui secretogog de insulină, adică al unui agent care stimulează secreția insulinei din celulele beta ale pacientului (vezi brevetele US 3426067, 3454635, 3507961 și 3507954). Ulterior descoperirii gliburidului în sine, au devenit disponibile compoziții de gliburid cu biocompatibilitate îmbunătățită față de cele elaborate și comercializate inițial, de exemplu cele descrise în brevetele US 3979520 și 4060634. Aceste brevete descriu utilizarea gliburidului micronizat sau cu suprafață mare (de exemplu 3 la 10 m2/g) în combinație cu diferiți excipienți acceptabili farmaceutic, pentru obținerea unei biocompatibilități îmbunătățite. Altă compoziție din stadiul tehnicii se referă la utilizarea unei formulări de gliburid micronizat, având o distribuție îngustă a dimensiunilor particulelor cu praf de lactoză. în compoziția menționată, praful de lactoză este excipientul preponderent (nu mai puțin de 70% din compoziția finală).
în brevetul US 5258185 sunt descrise formulări de gliburid cu absorbție rapidă, preparate prin dizolvarea medicamentului în polietilenglicol lichid și/sau alcool (de exemplu etanol) cu o soluție de alcool zaharos (de exemplu sorbitol) și opțional un agent de alcalinizare (de exemplu amoniac). Această soluție este amestecată cu excipienți acceptabili farmaceutic, pulverulenți, pentru a realiza un material granulat uscat, adecvat pentru comprimare în tablete. în mod similar, Ganley (J. Pharm. Pharmac., 36:734-739,1984) descrie o formulare îmbunătățită de gliburid, prin includerea polietilenglicolului solid într-o formulare de capsulă, și Shaheen (Int.. J. Pharm., 38:123-131, 1987) folosește polietilenglicol și un agent de alcalinizare, trometamină, pentru a realiza eliberarea rapidă a gliburidului dintr-o formulare de tabletă.
Din cauza solubilității slabe a gliburidului, viteza de dizolvare a medicamentului dintr-o formă de dozare este un factor de control în determinarea vitezei și a gradului de absorbție a medicamentului. Viteza de dizolvare depinde de dimensiunea particulei (sau de aria suprafeței particulei, care poate fi corelată cu dimensiunea particulei). Borchert (Pharmazie, 31:307-309, 1976) a demonstrat importanța acesteia in vivo, unde studiile pe șobolani și câini au arătat o absorbție mai mare a gliburidului atunci când s-a evaluat un material cu o dimensiune fină a particulelor față de un material mai grosier ca granulometrie, medicamentul fiind administrat ca o suspensie. Arnqvist și alții (Ann. Clin. Res., 15:21-25,1983) au arătat că a fost posibil să se micronizeze gliburidul într-o astfel de măsură, încât dimensiunea redusă a particulelor de gliburid, realizată, comparativ cu formularea de referință, a condus la creșterea maximului concentrațiilor și la mărirea suprafeței de sub curba concentrație serică - timp, după dozarea unei tablete conținând o cantitate redusă de medicament.
Totuși, nici unul dintre aceste studii nu arată cum să se definească în mod corespunzător limitele dimensiunilor particulelor cerute, în vederea realizării accesibilității biologice adecvate, dintr-o formă solidă conținând gliburid.
Problema tehnică pe care urmărește să o rezolve invenția este de a furniza o formă fizică a gliburidului, care să permită viteze de dizolvare și absorbție îmbunătățite ale acestuia, fără să fie atinse rapid concentrații foarte mari ale medicamentului în plasmă, precum și o biodisponibilitate reproductibilă in vivo.
RO 121381 Β1
Invenția înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că substanța 5-clor-N- [2-1 [4-[[[(ciclohexilamino)carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamidă (gliburid) are următoarele caracteristici ale distribuției granulometrice:3
- 25% valoare a subdimensiunii între 3 și 11 pm,
- 50% valoare a subdimensiunii între 6 și 23 pm și5
- 75% valoare a subdimensiunii între 15 și 46 pm.
Invenția se mai referă la o tabletă sau la o capsulă care cuprinde substanța 7 5-clor-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamidă, având caracteristicile distribuției granulometrice definite anterior. 9 într-o altă variantă a invenției, distribuția granulometrică de gliburid este:
- 25% valoare a subdimensiunii între 4 și 7 pm, 11
- 50% valoare a subdimensiunii între 7 și 13 pm și
- 75% valoare a subdimensiunii între 17 și 23 pm. 13
Un obiect al prezentei invenții îl reprezintă și utilizarea substanței gliburid, având caracteristicile distribuției granulometrice definite conform primei și, respectiv celei de- a 15 doua variante de realizare a invenției, la prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratarea diabetului de tip II. 17 într-o a treia variantă a prezentei invenții, substanța 5-clor-N- [2-[4-[[[ (ciclohexilamino)carbonil]amino]sulfonil] fenil]etil]-2-metoxibenzamidă are următoarele caracteristici ale19 distribuției granulometrice:
- 25% valoare a subdimensiunii nu mai mare de 6 p,21
- 50% valoare a subdimensiunii nu mai mare de 7 până la 10 μ și
- 75% valoare a subdimensiunii nu mai mare de 21 μ.23
Avantajele pe care le introduce invenția constau în aceea că, prin forma fizică a gliburidului, conform prezentei invenții, și anume prin distribuția granulometrică definită de 25 gliburid, se realizează o viteză de dizolvare îmbunătățită a gliburidului în comparație cu gliburidul vrac și o biodisponibilitate reproductibilă in vivo. Gtiburidul conform invenției poate 27 fi de asemenea încorporat în matricea unei tablete sau capsule pentru îmbunătățirea proprietăților fizico-chimice dorite (de exemplu viteza de dizolvare și absorbția medicamentului). 29 Vitezele de dizolvare și de absorbție preferate, date aici, realizează începutul absorbției precoce a gliburidului, dar evită atingerea rapidă a unor concentrații foarte mari (vârf) ale 31 medicamentului în plasmă, care s-arfi atins cu formulările cunoscute din stadiul tehnicii când se încearcă realizarea începutului precoce al absorbției. O concentrație foarte ridicată și 33 atinsă rapid poate conduce la o hipoglicemie nedorită. Gliburidul având forma fizică descrisă în această invenție realizează această viteză incipientă de absorbție, menținând totodată 35 expunerea pacientului la medicament (așa cum s-a măsurat prin suprafața de sub curba concentrației medicamentului în plasmă, în funcție de timp), și astfel menține eficacitatea 37 formulării.
Gliburidul din prezenta invenție și formulările pe baza acestui material au proprietăți 39 care sunt în mod special adecvate pentru utilizare orală preprandial ca secretogoge.
Gliburidul având forma fizică descrisă în această invenție poate fi de asemenea 41 utilizat în formulări în combinație cu alte medicamente utilizate în tratamentul diabetului de tip II. Exemplele includ, dar nu se vor limita la acarboză sau alți inhibitori ai glicozidazei, 43 roziglitazon, pioglitazon sau alte tiazolidondione, biguanide cum arfi fumarat de metformin, repaglinid și alte aglinide”. Gliburidul cu distribuția granulometrică așa cum este dată în 45 prezenta invenție poate fi în mod special util în cazurile în care sunt necesare co-formulări cu medicamente cu doză ridicată și solubilitate ridicată. Un exemplu de astfel de medicament 47 utilizat în tratamentul diabetului de tip II este biguanida cunoscută ca metformin (inclusiv fumaratul și clorhidrații săi). 49
RO 121381 Β1
S-a descoperit că accesibilitatea biologică a gliburidului se obține atunci când reducerea dimensiunii particulei de gliburid este controlată, astfel încât să nu se realizeze ceea ce este acceptat în mod clasic drept material micronizat, dar fiind suficient de fin pentru a se realiza viteza de dizolvare dorită. De asemenea, alegerea excipienților utilizați în formulare este de ajutor pentru obținerea accesibilității biologice adecvate. Excipienții preferați, cunoscuți în domeniu, vor fi cei care permit ca eliberarea medicamentului să se producă fără să influențeze substanțial viteza de dizolvare a medicamentului și prin urmare absorbția. Astfel de excipienți vor fi foarte solubili în apă, și prin urmare se dizolvă rapid când forma de dozare este imersată în mediu apos. în acest mod, gliburidul puțin solubil este eliberat ca o suspensie fin divizată. Dizolvarea gliburidului din această suspensie, a cărui viteză este controlată de distribuția granulometrică a suspensiei, constituie o condiție pentru absorbție. Astfel, caracteristicile absorbției sunt definite de distribuția granulometrică a gliburidului. în acest mod, așa cum s-a modelat prin testarea in vitro, forma de dozare preferată este transformată rapid într-o suspensie de particule de gliburid, atunci când forma de dozare este ingerată. Excipienții cu solubilitate redusă pot avea ca rezultat o formă de dozare care se erodează prea lent. De exemplu, formele de dozare preparate cu excipientul insolubil fosfat dicalcic prezintă eroziune slabă și în consecință o eliberare lentă a gliburidului. Câteva formulări de gliburid comercializate curent, de exemplu Micronase™, folosesc astfel de excipienți, și ca rezultat pot prezenta eliberare relativ lentă a gliburidului în soluție. Tabletele și capsulele preparate conform prezentei invenții, folosind excipienți solubili, au eliberat 80% din conținutul lor de gliburid în 20 min, într-un mediu de tampon fosfat de pH 6,4 și 1 % g/g dodecilsulfat de sodiu și în condiții de agitare cu palete la 50 rpm.
Accesibilitatea biologică adecvată a gliburidului evită atingerea rapidă a unui maxim foarte înalt („vârf) de concentrație a medicamentului în plasma sanguină. O concentrație foarte ridicată poate predispune pacientul la o hipoglicemie nedorită. în plus, accesibilitatea biologică adecvată a gliburidului permite obținerea gradului adecvat de absorbție a medicamentului, astfel încât o suprafață de sub curba de concentrație a medicamentului în plasmă, în funcție de timp, menține eficacitatea. Deși nu este descrisă de nici o teorie, pare că aceasta este combinația, adică începutul precoce al absorbției gliburidului, care permite ca gliburidul din această invenție să fie utilizat ca un secretogog oral preprandial, fără a produce concentrații maxime excesiv de ridicate ale medicamentului în plasmă, dar menținând totodată expunerea pacientului la medicament.
Alte substanțe medicamentoase pot fi de asemenea co-formulate cu gliburidul, permițând totuși o accesibilitate biologică adecvată a gliburidului. în special, se iau în considerare combinațiile de tablete sau capsule pentru terapia cu multiple medicamente, a diabeticilor.
Datele din studiile cu tablete care conțin clorhidrat de metformin/gliburid, formulate cu gliburid cu diferite caracteristici ale distribuție granulometrice, permit realizarea unei corelări între dimensiunea particulei gliburidului și performanța in vivo. Proprietățile loturilor de gliburid, folosite în seriile de combinații de tablete, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Distribuția granulometrică dorită se poate obține prin sitare sau de preferință prin măcinare cu jet de aer și a fost măsurată prin metoda de dispersie a luminii cu laser.
RO 121381 Β1
Amestec de tabletă Dimensiunea particulei de gliburid (μ)
25% subdimensiune 50% subdimensiune 75% subdimensiune
Combo 1 15 33 62
Combo 2 28 58 88
Combo 3 10 25 52
Combo 4 6 11 19
S-au preparat patru amestecuri de tabletă individuale, identice compozițional, de clorhidrat de metformin-gliburid 500/2,5 mg, folosind fiecare din aceste loturi de gliburid și s-au dozat la oameni, determinându-se prin analiza curbelor de concentrație de gliburid în plasmă, în funcție de timp, următorii parametri farmacocinetici:
Parametrii farmacocinetici, gliburid
Amestec de tabletă Cmax (ng/ml, medie geo.) AUC (ng/ml/hr, medie geo.) Cmax (ng/ml, medie aritm.) AUC (ng/ml, hr, medie aritm.)
Combo 1 71 478 76 493
Combo 2 52 345 54 339
Combo 3 64 513 67 531
Combo 4 88 642 93 716
Se poate obține o corelație rezonabilă între dimensiunea particulei și maximul atins al mediei geometrice a concentrației gliburidului în plasmă, Cmax și de asemenea media geometrică a ariei de sub curba de concentrație a gliburidului în plasmă, în funcție de timp, AUC.
Din aceste corelații s-au calculat limitele proiectate ale dimensiunilor particulelor de gliburid, care ar da valorile anticipate Cmax și AUC ±25% ale unei valori medii pentru amestecuri ale formulării de referință ale gliburidului, Micronase™, utilizate în studiile in vivo.
Considerând atât cerințele pentru Cmax, cât și pentru AUC, limitele proiectate pentru dimensiunea particulei devin astfel:
25% limite ale subdimensiunii 50 % limite ale subdimensiunii 75 % limite ale subdimensiunii
3-11 μ 6-23 μ 15-46 μ
Metoda de măsurare a dimensiunii particulei cu dispersia luminii cu laser folosește substanța medicamentoasă dispersată în parafină lichidă, pentru introducerea în celula de măsurare. Aparatul produce o distribuție cumulativă a dimensiunii pe baza volumului. Pe baza datelor și a metodologiei de mai sus, s-a determinat că dimensiunile preferate ale particulelor, pentru a se asigura reproductibilitatea dizolvării și a disponibilității biologice, sunt:
- 25% valoare a subdimensiunii între 4 și 7 μ,
- 50% valoare a subdimensiunii între 7 și 13 μ și
- 75% valoare a subdimensiunii între 17 și 23 μ.
RO 121381 Β1
Dimensiunile în mod special preferate ale particulei de gliburid sunt:
- 25% valoare a subdimensiunii nu mai mare de 6 μ,
- 50% valoare a subdimensiunii nu mai mare de Ί până la 10 μ și
- 75 % valoare a subdimensiunii nu mai mare de 21 μ.
Aceste limite pot fi astfel plasate pe gliburid, pentru a asigura reproductibilitatea și biodisponibilitatea adecvată, de fiecare dată când se prepară substanța medicamentoasă și se utilizează într-o formulare de tabletă sau de capsulă.
Gliburidul având aceste caracteristici granulometrice are valori ale ariei suprafeței pulberii cuprinse în domeniul de la aproximativ 1,7 la 2,2 m2g'1) așa cum s-a determinat prin adsorbție de azot. Aceasta este încă o altă diferență între gliburidul conform invenției și cel din stadiul tehnicii. Gliburidul din stadiul tehnicii necesită în general ca aria suprafeței sale în pulbere să fie mai mare de 3 m2g'1 (preferabil de la 5 la 10 m2g’1) pentru a rezulta o disponibilitate biologică adecvată a gliburidului. Gliburidul având proprietățile granulometrice redate aici asigură biodisponibilitatea adecvată a gliburidului, la om.
Când se formulează gliburidul într-o tabletă sau o capsulă, este preferabil să se includă în formulare un nivel adecvat de excipienți cu solubilitate ridicată în apă. Astfel de excipienți sunt în general solubili în apă de la 50 la peste 300 mg/ml. Pot fi folosiți singuri sau în combinație și pot reprezenta 45 până la 90% în greutate din formularea totală. Un astfel de material folosit într-o formulare de tabletă sau capsulă se va dizolva complet, în 5 până la 30 min, când aceasta este supusă la un test de eliberare in vitro a medicamentului, eliberând suspensia de particule de gliburid. Formularea poate de asemenea include un liant cum ar fi povidona sau hidroxipropilmetilceluloza cu viscozitate scăzută și un lubrifiant, cum ar fi stearatul de magneziu sau fumaratul de stearil-sodiu. S-a determinat că includerea unui dezintegrant este oportună pentru a asigura desfacerea rapidă a formei de dozare atunci când este imersată într-un mediu apos. Dezintegranții adecvați includ croscarmaloză sodică sau amidon glicolat de sodiu. Formularea poate include opțional alți excipienți cum ar fi agenți de alunecare, agenți antiaderenți, coloranți, arome, componente de acoperire a peliculei (inclusiv polimeri cum ar fi hidroxipropilmetilceluloza, agenți de umectare cum ar fi polisorbat 20, plastifianți cum ar fi polietilenglicol 200) și alte materiale folosite uzual în formulări de tablete și capsule și care ar fi cunoscute specialiștilor în domeniu. Excipienți cu solubilitate ridicată în apă, adecvați, vor include de asemenea, dar nu se vor limita la alcooli zaharoși cum ar fi manitol, sorbitol și xilitol; zaharuri cum ar fi sucroza, lactoza, maltoza și glucoza; oligozaharide cum ar fi maltodextrinele.
Se dau, în continuare, exemple care ilustrează invenția.
Exemplul 1. Gliburid. într-o moară cu jet de aer (Esco Strahlmuehle), s-a introdus gliburidul vrac printr-un buncăr de alimentare echipat cu un alimentator cu șurub și viteza de încărcare a fost fixată la 20 până la 30 kg/h. Moara a fost operată cu presiune de azot Venturi de aproximativ 1,5 at și o presiune a camerei de micronizare de 4 at.
Reducerea dimensiunii nu a fost lăsată să se producă până la o mărime care ar face ca gliburidul să fie descris ca micronizat. Moara a fost închisă și substanța medicamentoasă a fost descărcată din aceasta. O probă de gliburid cu dimensiunea redusă a fost evaluată prin metoda de analiză a dimensiunii particulei cu difracție cu laser. S-au obținut următoarele rezultate:
D25% 5 μ, D50% 9 μ, D75% 21 μ.
(Notă: un astfel de procedeu de reducere a dimensiunii în moară, în mod normal va permite producerea unui material micronizat tipic, comercial. S-a testat o probă micronizată, disponibilă comercial, prin metoda de analiză a dimensiunii particulei și s-au obținut următoarele rezultate:
D25% 2,8 μ, D50% 4,5 μ, D75% 7,3 μ.
RO 121381 Β1
Astfel, materialul din acest exemplu este diferit de proba testată de gliburid micro- 1 nizat, disponibil comercial).
Exemplul 2. S-a preparat următoarea entitate individuală de formulare de gliburid. 3
Ingredient mg per tabletă
Manitol 250,0
Gliburid din exemplul 1 1,25
Croscarmeloză sodică 6,25
Celuloză microcristalină 75,0
Povidonă 12,5
Stearat de magneziu 0,2-2,5
Gliburidul a fost amestecat cu croscarmeloză sodică și amestecul a fost amestecat 13 cu manitol. Amestecul rezultat a fost granulat umed, folosind povidonă dizolvată într-o cantitate adecvată de apă purificată. Granulele obținute au fost uscate până la un conținut adec- 15 vat de umiditate reziduală, amestecate cu celuloză microcristalină, lubrifiate prin amestecare cu stearat de magneziu și comprimate în tablete, conținând fiecare 5 mg de gliburid. 17
Tabletele au fost supuse la o metodă de dizolvare in vitro, pentru determinarea vitezei cu care gliburidul este eliberat din tablete. Tabletele au fost plasate într-un mediu de dizol- 19 vare la pH 6,4, tampon fosfat cu 1% g/g dodecilsulfat de sodiu, și agitat cu palete la 50 rpm. S-a găsit că 80% din medicamentul din tabletă s-a dizolvat în 20 min. 21
Exemplul 3.
Ingredient mg per tabletă
Manitol 250,0
Gliburid din exemplul 1 1,25
Croscarmeloză sodică 7,0
Celuloză microcristalină 28,25
Povidonă 10,0
Stearat de magneziu 0,6-6,0
Film de acoperire 4,5-12,0
Printr-un procedeu similar procedeului descris în exemplul 2, vor rezulta tablete 33 conținând 1,25 mg de gliburid. Tabletele sunt acoperite opțional cu film cu o compoziție de film brevetată, cum ar fi OPADRY, folosind o tavă de acoperire cu deschidere laterală. 35
Exemplul 4.
Ingredient mg per tabletă
Monohidrat de lactoză 250,0
Gliburid din exemplul 1 5,0
Croscarmeloză sodică 7,0
Celuloză mcrocristalină 28,25
Povidonă 10,0
Stearat de magneziu 0,6-6,0
RO 121381 Β1
Printr-un procedeu similar celui descris în exemplul 2, au rezultat tablete conținând 5,0 mg de gliburid.
Exemplul 5. Gliburidul din prezenta invenție poate fi co-formulatcu alte medicamente pentru tratamentul diabetului de tip II. Aceasta va facilita tratamentul pentru pacienții care trebuie să ia medicație multiplă atunci când terapia cu un singur medicament nu este adecvată pentru controlul bolii lor. Astfel de agenți ar putea include, fără a se limita la acarboză sau alți inhibitori de glicozidază, roziglitazon, pioglitazon sau alte tiazolidondione, biguanide cum ar fi fumarat de metformin, repaglinidă sau alte aglinide.
Exemplu cu maleat de roziglitazon
Ingredient mg per tabletă
Manitol 250,0
Maleat de roziglitazon 2,65
Gliburid din exemplul 1 1,25
Croscarmeloză sodică 7,0
Celuloză microcristalină 28,25
Povidonă 10,0
Stearat de magneziu 0,6-6,0
‘echivalent la 2 mg de roziglitazon
Printr-un procedeu similar procedeului descris în exemplul 2, cele două substanțe medicamentoase sunt mai întâi amestecate cu croscarmeloză sodică și ingredienții rămași sunt apoi adăugați pentru a rezulta tablete, conținând fiecare 1,25 mg de gliburid și 2 mg de roziglitazonă (ca sare maleat).
Specialiștii în domeniu vor aprecia că aspectele prezentate pot fi modificate fără să se îndepărteze de la spiritul și scopul prezentei invenții.

Claims (10)

1. Substanță 5-clor-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamidă - gliburid - având următoarele caracteristici ale distribuției granulometrice:
- 25% valoare a subdimensiunii între 3 și 11 pm,
- 50% valoare a subdimensiunii între 6 și 23 pm și
- 75% valoare a subdimensiunii între 15 și 46 pm.
2. Substanță conform revendicării 1, în care distribuția granulometrică este:
- 25% valoare a subdimensiunii între 4 și 7 pm,
- 50% valoare a subdimensiunii între 7 și 13 pm și
- 75% valoare a subdimensiunii între 17 și 23 pm.
3. Tabletă sau capsulă care cuprinde substanța 5-clor-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino) carbonil]amino]sulfonil]fenil]etil]-2-metoxibenzamidă, având caracteristicile distribuției granulometrice definite în revendicarea 1.
4. Tabletă sau capsulă conform revendicării 3, care cuprinde suplimentar un al doilea medicament, al doilea medicament fiind un medicament care este util pentru tratamentul diabetului de tip II.
RO 121381 Β1
5. Tabletă sau capsulă conform revendicării 4, în care al doilea medicament este ales 1 din grupul constând din inhibitori de glicozidază, tiazolidondione, biguanide și aglinide.
6. Tabletă sau capsulă conform revendicării 5, în care al doilea medicament este ales 3 din grupul constând din acarboză, roziglitazon, pioglitazon, fumarat de metformin și repaglinid.5
7. Tabletă sau capsulă confom revendicării 3, care conține suplimentar cel puțin un excipient cu solubilitate ridicată în apă.7
8. Tabletă sau capsulă conform revendicării 7, în care acel cel puțin un excipient cu solubilitate ridicată în apă reprezintă 45 până la 90% în greutate din formularea totală.9
9. Utilizarea substanței definite în revendicarea 1 sau 2, la prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratarea diabetului de tip II.11
10. Substanță 5-clor-N-[2-[4-[[[(ciclohexilamino)carbonil]amino]sulfonil] fenil] etil]
-2-metoxibenzamidă, având următoarele caracteristici ale distribuției granulometrice:13
- 25% valoare a subdimensiunii nu mai mare de 6 μ,
- 50% valoare a subdimensiunii nu mai mare de 7 până la 10 μ și15
- 75% valoare a subdimensiunii nu mai mare de 21 μ.
ROA200200979A 2000-01-14 2001-01-04 Compoziţie pe bază de gliburid, pentru tratamentul diabetului de tip ii RO121381B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48370300A 2000-01-14 2000-01-14
PCT/US2001/000234 WO2001051463A1 (en) 2000-01-14 2001-01-04 Glyburide composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121381B1 true RO121381B1 (ro) 2007-04-30

Family

ID=23921174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200200979A RO121381B1 (ro) 2000-01-14 2001-01-04 Compoziţie pe bază de gliburid, pentru tratamentul diabetului de tip ii

Country Status (37)

Country Link
US (2) US20010036479A1 (ro)
EP (1) EP1250321B1 (ro)
JP (1) JP4787446B2 (ro)
KR (1) KR100739906B1 (ro)
CN (1) CN1210258C (ro)
AR (1) AR031547A1 (ro)
AT (1) ATE330937T1 (ro)
AU (1) AU771705B2 (ro)
BG (1) BG65782B1 (ro)
BR (1) BR0107564A (ro)
CA (1) CA2397294C (ro)
CY (1) CY1106328T1 (ro)
CZ (1) CZ20022429A3 (ro)
DE (1) DE60120916T2 (ro)
DK (1) DK1250321T3 (ro)
EE (1) EE05020B1 (ro)
ES (1) ES2264967T3 (ro)
GE (1) GEP20043299B (ro)
HU (1) HU228825B1 (ro)
IL (2) IL150383A0 (ro)
LT (1) LT5024B (ro)
LV (1) LV12914B (ro)
MX (1) MXPA02006835A (ro)
MY (1) MY128577A (ro)
NO (1) NO328152B1 (ro)
NZ (1) NZ519920A (ro)
PT (1) PT1250321E (ro)
RO (1) RO121381B1 (ro)
RU (1) RU2244707C2 (ro)
SK (1) SK286925B6 (ro)
TN (1) TNSN01005A1 (ro)
TR (1) TR200201798T2 (ro)
TW (1) TWI287989B (ro)
UA (1) UA73968C2 (ro)
UY (1) UY26529A1 (ro)
WO (1) WO2001051463A1 (ro)
ZA (1) ZA200205528B (ro)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7767249B2 (en) * 2001-06-07 2010-08-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Preparation of nanoparticles
US20050271737A1 (en) * 2001-06-07 2005-12-08 Chinea Vanessa I Application of a bioactive agent to a substrate
EP1465628A2 (en) * 2002-03-21 2004-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fine particle size pioglitazone
KR100897890B1 (ko) 2002-06-17 2009-05-18 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법
SI1677792T1 (sl) 2003-10-31 2016-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Trden pripravek, ki obsega pioglitazon, glimepirid in polioksietilen sorbitan maščobnokislinski ester
CN100455279C (zh) * 2004-04-29 2009-01-28 美时化学制药股份有限公司 口服延迟释放锭剂组成物及其制法
CA2563325C (en) * 2004-04-29 2010-06-22 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Oral modified-release lozenges and their preparation method
CN100341495C (zh) * 2004-12-29 2007-10-10 三九医药股份有限公司 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法
WO2006109175A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage form of an antidiabetic drug
US8529537B2 (en) * 2005-08-05 2013-09-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent article with enclosures
NZ565955A (en) 2005-08-22 2011-08-26 Melior Pharmaceuticals I Inc Methods and formulations for modulating lyn kinase activity and treating related disorders
CN101287467B (zh) * 2005-08-22 2011-01-19 梅里奥尔医药I公司 用于调节Lyn激酶活性和治疗相关病症的方法和制剂
US20090252790A1 (en) * 2006-05-13 2009-10-08 Novo Nordisk A/S Tablet formulation
WO2008026668A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline
EP1967182A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a salt of rosigliatazone
US8552184B2 (en) 2008-07-03 2013-10-08 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Compounds and methods for treating disorders related to glucose metabolism
WO2010048287A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Radioprotective agents
EP2520298A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Pharmaceutical composition comprising sulfonylureas (glibenclamide) or meglitinides for use for treating hyperglycaemia or for promoting growth of a premature infant
CN102743354A (zh) * 2012-07-31 2012-10-24 南京正科制药有限公司 瑞格列奈片及其制备方法
CN103142521B (zh) * 2013-03-21 2014-06-25 西南药业股份有限公司 格列本脲片及其制备方法
CN104127423A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列喹酮衍生物及其制备方法和应用
CN104127424A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列本脲衍生物及其制备方法和应用
WO2018191166A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Treatment of adipocytes
CN113143940A (zh) * 2020-12-30 2021-07-23 成都恒瑞制药有限公司 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法
WO2023012610A1 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Avaca Pharma Private Limited Formulations, compositions and methods for the treatment of stroke

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
DE1185180B (de) 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
CA889876A (en) 1970-09-10 1972-01-04 Frank W. Horner Limited Purification of glyburide
US4060634A (en) * 1973-09-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Rapidly resorbable glibenclamide
DE2348334C2 (de) * 1973-09-26 1982-11-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
DE3833439A1 (de) 1988-10-01 1991-09-12 Hoechst Ag Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid
RU2026670C1 (ru) 1988-10-05 1995-01-20 Дзе Апджон Компани Способ получения тонкодисперсного твердого фармацевтического вещества
US5258185A (en) 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use
DE59206324D1 (de) * 1991-12-05 1996-06-20 Alfatec Pharma Gmbh Pharmazeutisch applizierbares nanosol und verfahren zu seiner herstellung
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IT1276130B1 (it) * 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
JP2002504137A (ja) 1997-06-18 2002-02-05 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー チアゾリジンジオンおよびメトホルミンを用いる糖尿病の治療
GB9715306D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
DE69811233T2 (de) * 1997-10-27 2003-11-20 Merck Patent Gmbh Feste lösungen und dispersionen von eines schlecht wasserlöslichen wirkstoffes
PT974356E (pt) 1998-07-15 2004-02-27 Merck Sante Sas Comprimidos compreendendo uma combinacao de metformina e de glibenclamida
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001051463A1 (en) 2001-07-19
JP2003519681A (ja) 2003-06-24
IL150383A0 (en) 2002-12-01
US6830760B2 (en) 2004-12-14
UA73968C2 (en) 2005-10-17
BG65782B1 (bg) 2009-11-30
US20010036479A1 (en) 2001-11-01
NO328152B1 (no) 2009-12-21
CN1395560A (zh) 2003-02-05
TWI287989B (en) 2007-10-11
SK286925B6 (sk) 2009-07-06
DE60120916T2 (de) 2007-02-15
KR100739906B1 (ko) 2007-07-16
MXPA02006835A (es) 2003-01-28
US20030185880A1 (en) 2003-10-02
EE05020B1 (et) 2008-06-16
LV12914B (en) 2003-01-20
HUP0203852A2 (hu) 2003-04-28
HU228825B1 (en) 2013-05-28
NO20023367D0 (no) 2002-07-12
CN1210258C (zh) 2005-07-13
KR20020073169A (ko) 2002-09-19
HUP0203852A3 (en) 2005-05-30
PL356210A1 (en) 2004-06-14
SK9832002A3 (en) 2003-07-01
BG106870A (en) 2003-03-31
UY26529A1 (es) 2001-08-27
CZ20022429A3 (cs) 2003-06-18
AU771705B2 (en) 2004-04-01
RU2002121626A (ru) 2004-01-10
CY1106328T1 (el) 2011-10-12
BR0107564A (pt) 2002-10-01
MY128577A (en) 2007-02-28
GEP20043299B (en) 2004-03-10
CA2397294C (en) 2011-03-22
LT5024B (lt) 2003-06-25
EP1250321B1 (en) 2006-06-21
NO20023367L (no) 2002-09-04
ATE330937T1 (de) 2006-07-15
ES2264967T3 (es) 2007-02-01
DK1250321T3 (da) 2006-07-31
TR200201798T2 (tr) 2002-11-21
NZ519920A (en) 2004-06-25
EE200200393A (et) 2003-10-15
RU2244707C2 (ru) 2005-01-20
AR031547A1 (es) 2003-09-24
DE60120916D1 (de) 2006-08-03
ZA200205528B (en) 2003-10-10
IL150383A (en) 2007-03-08
AU2474001A (en) 2001-07-24
EP1250321A1 (en) 2002-10-23
CA2397294A1 (en) 2001-07-19
LT2002085A (en) 2003-01-27
PT1250321E (pt) 2006-09-29
JP4787446B2 (ja) 2011-10-05
TNSN01005A1 (en) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121381B1 (ro) Compoziţie pe bază de gliburid, pentru tratamentul diabetului de tip ii
RU2226396C2 (ru) Твердая дозированная лекарственная форма для орального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида
US20140066482A1 (en) Pharmaceutical Formulation Comprising Metformin and Repaglinide
JP4633329B2 (ja) スペーストドラッグデリバリーシステム
RU2355386C2 (ru) Комплексная лекарственная форма с контролируемым высвобождением для перорального введения лекарственного средства против диабета и способ ее получения
CN1738621B (zh) 物理和化学稳定的含尼古丁的颗粒物质
SE453797B (sv) Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt
WO2006109175A2 (en) Solid dosage form of an antidiabetic drug
CN103282051A (zh) 口腔内崩解片剂
KR20040091135A (ko) 염산 필지카이니드 함유 정제(건식)
BR102022001244A2 (pt) Composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico e comprimido de camada dupla
KR20050002856A (ko) 염산 필지카이니드 함유 정제(습식)
PL203547B1 (pl) Kompozycje gliburidu
Dutt et al. IMMEDIATE DRUG RELEASE TABLETS: A REVIEW IMMEDIATE DRUG RELEASE TABLETS: A REVIEW