CN1292743C - 包衣的固体催眠制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了把苯海拉明或其酸加成盐作为具有催眠镇静作用药效成分的稳定不变色、掩盖了服用时的苦味且起效快的包衣的固体催眠制剂。该包衣的固体催眠制剂，其特征在于含有苯海拉明或其酸加成盐作为具有催眠和镇静作用药效成分的固体药剂，该固体药剂用含有遮光物质和水溶性高分子物质的薄膜进行包衣。

Description

包衣的固体催眠制剂

技术领域

本发明涉及包衣的固体催眠制剂，具体地说，涉及把苯海拉明或其酸加成盐作为具有催眠镇静作用的药效成分的稳定不变色、掩盖了服用时的苦味且起效快的包衣的固体催眠制剂。

背景技术

以往，苯海拉明或其酸加成盐因具有抗组胺作用和中枢作用，而被用作鼻炎、皮肤病、感冒药及镇咳祛痰药的有效成分，但其存在产生困倦副作用的缺点。

例如，众所周知，盐酸苯海拉明和枸橼酸苯海拉明具有与温和的催眠制剂同等的催眠作用。而且，因为其在血液中迅速消失，又不产生耐受性，在欧美国家，作为相当于日本的一般性医药品的非处方催眠药使用，服用的药量，按成人每次50mg的剂量使用。

但是，由盐酸苯海拉明的镇静作用产生困意时血浆中盐酸苯海拉明的浓度在50ng/ml以上，这个浓度比其在产生抗组胺作用时在血浆中的浓度高。另外，口服盐酸苯海拉明50mg，其在血浆中的浓度随时间变化的平均值显示，服用2-4小时后才能达到50ng/ml的浓度(Carruthers等，Clin.Pharmacol，Ther.；23(4)；375-382；1978)。因此，作为口服催眠药使用时，根据服用条件，如果制剂的崩解和溶出变慢，就不能充分发挥催眠剂的药效。

另一方面，苯海拉明具有强烈的刺激性苦味，服用时产生不适感。但是现有的方法是利用含有油脂和不溶性高分子物质的薄膜和基质减慢苯海拉明的溶出速度并掩盖味道，因此，存在着催眠药物不能及时充分地发挥药效的问题。

而且，众所周知，苯海拉明及其酸加成盐在光照的条件下会缓慢变化，分解成二苯酮或二苯基甲醇及β-二甲基胺基乙醇等。

虽然通过遮光箱和包装容器保管的方法，可以防止这种遇光变色的现象，但是一般来说，让患者总是把药物保存在包装容器中是一件困难的事情。另外，服用和保管时，也存在制剂受到光照的情况，因此特别希望开发出作为一般医药品可防止遇光变色的制剂。

发明内容

因此，本发明目的是提供含有作为具有催眠镇静作用药效成分的苯海拉明或其酸加成盐，同时稳定不变色、服用时无苦味且起效迅速确切的制剂。

本发明者们反复研究了上述问题，其结果发现，通过用含有遮光性物质的水溶性高分子物质的薄膜，对以苯海拉明或其酸加成盐作为具有催眠镇静作用药效成分的固体药剂进行包衣的方法，制成了不变色、掩盖了苦味、药效确切的良好包衣的固体催眠制剂，由此完成了本发明。

即，本发明提供了包衣的固体催眠制剂，其特征在于，用含有遮光性物质和水溶性高分子物质的薄膜对含有作为具有催眠镇静作用药效成分的苯海拉明或其酸加成盐的固体药剂进行包衣。

具体实施方式

本发明的包衣的固体催眠制剂是用含有遮光性物质和水溶性高分子物质的薄膜对苯海拉明或其酸加成盐进行包衣的制剂。

本发明中，作为催眠镇静作用药效成分的苯海拉明，可以是其碱的基本形式，也可以是其酸加成盐的形式。但是，其碱的基本形式是液体，需要用轻质二氧化硅等粉状物使其颗粒化，保持其碱的基本形式。因此，制成固体药剂时，优选为其酸加成盐。苯海拉明的酸加成盐可举出：盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、枸橼酸苯海拉明、丹宁酸苯海拉明，十二烷基硫酸苯海拉明和硫酸苯海拉明，其中，特别优选的酸加成盐为盐酸苯海拉明和枸橼酸苯海拉明。

含有上述苯海拉明或其酸加成盐(以下称作苯海拉明等)的固体药剂的剂型可举出片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、硬胶囊剂、软胶囊剂或丸剂等。另外，有时也可以直接使用苯海拉明酸加成盐的原粉。对于固体药剂的粒径没有特别的限制，一般来说，平均粒径在50μm-50mm的范围，优选为0.5-30mm，更优选为2-30mm。而且，优选的固体药剂为速溶性口服给药制剂，特别优选的剂型为适合口服给药的片剂。

该固体药剂中，苯海拉明等的含量，虽然因为固体药剂剂型的不同而不能一概而论，但大体在0.1-100重量％的范围内，例如，对于片剂，含量在2-50重量％范围内。

另一方面，上述固体药剂是用含有遮光性物质和水溶性高分子物质的薄膜进行包衣的，所以，使用的水溶性高分子物质是在酸性-中性的水系环境下溶解形成薄膜的物质(水溶性薄膜物质)。该水溶性高分子物质具体的可举出，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶等水溶性高分子物质，氨基烷基(甲基)丙烯酸共聚物E、聚乙烯二缩醛二乙基氨基乙酸酯(ポリビニルジアセタ一ルジエチルアミノアセテ一ト)等酸可溶性高分子物质。这些高分子物质也可以使用一种或二种以上混合使用。

该水溶性高分子物质优选例如羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，特别优选羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000混合使用。该羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000混合使用时，其优选重量混合比为50∶50至95∶5，最优选为90∶10至95∶5。另外，水溶性高分子物质的添加量通常是薄膜固体总重量的50-95重量％，特别优选为总重量的70-90重量％。

另外，在上述水溶性高分子物质中，加入遮光物质阻止光线进入固体药剂，这种遮光性物质如果对水溶性高分子物质薄膜的溶解性没有很大影响，在使用上就没有特别的限制。这种遮光物质具体可举出，氧化钛、滑石粉、碳酸钙、氧化镁、瓷土、三氧化二铁等。这些物质可以选择使用1种或2种以上混合使用。

在本发明的包衣的固体催眠制剂中，特别优选的遮光性物质为氧化钛和滑石粉的混合物。该氧化钛和滑石粉的重量混合比例优选为2∶8至8∶2，特别优选为4∶6至6∶4。

该遮光性物质的添加量，因薄膜的厚度不同而不同，但是，优选为占薄膜固体总重量的5-50重量％，特别优选为占总重量的10-30重量％。遮光性物质的添加量在总重量的5重量％以下时，大多不能充分防止变色，而添加量在50重量％以上时，降低薄膜强度。

用含有上述遮光性物质的水溶性高分子物质形成薄膜的厚度与固体药剂的剂型有关，但平均厚度大约在20-500μm的范围，优选平均厚度为30-80μm。薄膜平均厚度在20μm以下时，不能充分掩盖苦味，而薄膜厚度在500μm以上时，包衣的固体药剂的崩解时间变长，也就是说，由于服用条件的限制，催眠药不能充分地发挥效果。同时，在水溶性高分子物质中，在不影响薄膜溶解性的前提下，也可以加入增塑剂、防絮凝剂、着色剂、掩盖剂、润滑剂等。

本发明的包衣的固体催眠制剂的具体制造方法如下。即，在苯海拉明等中根据需要加入制剂添加剂，利用常规的处理方法，即可完成制剂。制造中可以使用的制剂添加剂可举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、表面活性剂、助溶剂、还原剂、缓冲剂、吸附剂、助流剂、抗静电剂、抗氧化剂、甜味剂、矫味剂、清凉化剂、着色剂、香味剂、香料、芳香剂等一般固体药剂使用的制剂添加剂。

关于本发明的包衣的固体催眠制剂的制造，例如固体药剂是片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、硬胶囊剂、软胶囊剂或丸剂等时，一般来说，首先，将苯海拉明等和制剂添加剂进行造粒。该造粒方法可以采用一般的造粒方法，例如利用含有水或有机溶剂的溶液或分散液进行的喷雾造粒法、搅拌造粒法、流动造粒法、转动造粒法、转动流动造粒法等湿式造粒法，以及利用粉粒状粘合剂的压制造粒法等干式造粒法。

例如，颗粒剂、细粒剂以至散剂，可以通过上述的颗粒制造方法，调整颗粒的粒径，根据需要，可通过筛子筛出，得到相应制剂。另外，片剂是通过粉末剂、细粒剂、颗粒剂或丸剂与制剂添加剂一起混合，压缩成型而制成的相应制剂。而且，胶囊是把粉末剂、细粒剂、颗粒剂和小型的片剂等利用胶囊填充机充填在胶囊中制成的。

上述片剂的制造中，可以适当地选择使用结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交叉羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、乙基纤维素、乳糖、山梨醇、二氧化硅、硅酸镁、羟丙基纤维素、硬脂酸、油酸、液体石蜡、磷酸二氢钙、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、玉米淀粉、淀粉、α-淀粉、明胶、聚维酮、交叉聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温-80、蒸馏水、枸橼酸、乙酰氨基磺酸钾、阿司巴甜、碳酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙等制剂添加剂。

可以使用已知方法，将上述方法得到的固体药剂用含有遮光物质的水溶性高分子物质(以下称作薄膜剂)的薄膜进行包衣。例如，可以利用锅包衣法，流动层包衣法、转动包衣法及这些方法的组合方法。该包衣方法中可以将薄膜剂溶解和/或分散在水或有机溶剂中并喷涂在固体药剂上，或将薄膜剂直接喷洒在固体药剂上，加热或加压进行干式包衣。

素片的具体包衣方法如下：将薄膜剂溶解或分散在水、乙醇、丙酮、二氯甲烷或异丙醇等适当的溶剂中形成包衣液，利用通风干燥式包衣装置、锅包衣装置等，对素片进行喷涂包衣。其中，用锅包衣法包衣时，将素片放入包衣锅中，旋转包衣锅，从喷枪喷嘴按适当的速度喷出成膜高分子化合物溶液，喷雾后干燥，进行包衣。

上述方法得到的本发明包衣的固体催眠制剂，因为使用了含有遮光性物质的水溶性高分子物质的薄膜进行包衣，使得苯海拉明等稳定不变色，另外，也可以掩盖服用时的苦味。而且，包衣用的水溶性高分子薄膜，在服用后迅速溶解，因此能够迅速发挥苯海拉明等的药效。

实施例

下面列举实施例进一步对本发明具体说明，但本发明不仅限于这些

实施例。

实施例1

包衣片剂(1)

把2500g盐酸苯海拉明，6700g乳糖，2000g玉米淀粉，1000g结晶纤维素，250g交叉羧甲基纤维素钠及300g聚乙烯吡咯烷酮，按常规方法混合，造粒，得到压片用颗粒。该压片用颗粒12495g中加入122.5g滑石粉、122.5g硬脂酸镁，进行混合后压片，制成直径9mm、厚度4.2mm的每片重量为260mg的素片48000片。

然后，对该素片3000片用含有75g羟丙基甲基纤维素2910、5g聚乙二醇6000、11g氧化钛和9g滑石粉的10％水系包衣液，在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后5mg/片的包衣片剂(1)。用扫描型电子显微镜测定该包衣片的薄膜厚度，其测定值为41.3μm(n＝20的平均值)。

实施例2

包衣片剂(2)

实施例1中得到的素片3000片，用实施例1同样组成的10％的水系包衣液在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后2.5mg/片的包衣片剂(2)。用扫描型电子显微镜测定该包衣片的薄膜厚度，其测定值为22.1μm(n＝20的平均值)

实施例3

包衣片剂(3)

实施例1中得到的素片3000片，用实施例1同样组成的10％的水系包衣液在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后3.8mg/片的包衣片剂(3)。用扫描型电子显微镜测定该包衣片的薄膜厚度，其测定值为32.8μm(n＝20的平均值)。

实施例4

包衣片剂(4)

实施例1中得到的素片3000片，用实施例1同样组成的10％的水系包衣液在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后10mg/片的包衣片剂(4)。用扫描型电子显微镜测定该包衣片的薄膜厚度，其测定值为78.6μm(n＝20的平均值)。

比较例1

比较片剂

直接使用实施例1中制造的素片作为比较片剂。

比较例2

比较包衣片剂(1)

实施例1中得到的素片3000片，用实施例1同样组成的10％的水系包衣液在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后2mg/片的比较包衣片剂(1)。用扫描型电子显微镜测定该包衣片的薄膜厚度，其测定值为16.5μm(n＝20的平均值)。

比较例3

比较包衣片剂(2)

实施例1中制造的3000片素片，用含有75g羟丙基甲基纤维素2910和5g聚乙二醇6000的8％水系包衣液，在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后5mg/片的比较包衣片剂(2)。用扫描型电子显微镜测定该比较包衣片的薄膜厚度，其测定值为41.2μm(n＝20的平均值)。

比较例4

比较包衣片剂(3)

实施例1中制造的3000片素片，用含有75g羟丙基甲基纤维素2910、5g聚乙二醇6000、2g氧化钛和2g滑石粉的8.4％水系包衣液，在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后2.5mg/片的比较包衣片剂(3)。用扫描型电子显微镜测定该比较包衣片的薄膜厚度，其测定值为20.6μm(n＝20的平均值)。

比较例5

比较包衣片剂(4)

实施例1中制造的3000片素片，用含有75g羟丙基甲基纤维素2910、5g聚乙二醇6000、3g氧化钛和5g滑石粉的8.8％水系包衣液，在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后2.5mg/片的比较包衣片剂(4)。用扫描型电子显微镜测定该比较包衣片的薄膜厚度，其测定值为20.8μm(n＝20的平均值)。

实施例5

包衣片剂(5)

实施例1中制造的3000片素片，用含有75g羟丙基甲基纤维素2910、5g聚乙二醇6000、6g氧化钛和5g滑石粉的9.1％水系包衣液，在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后5mg/片的包衣片剂(5)。用扫描型电子显微镜测定该包衣片的薄膜厚度，其测定值为40.7μm(n＝20的平均值)。

实施例6

包衣片剂6

实施例1中制造的3000片素片，用含有67g羟丙基甲基纤维素2910、4g聚乙二醇6000、15g氧化钛和14g滑石粉的10％水系包衣液，在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后5mg/片的包衣片剂(6)。用扫描型电子显微镜测定该包衣片的薄膜厚度，其测定值为41.5μm(n＝20的平均值)。

实施例7

包衣片剂(7)

实施例1制造的3000片素片，用含有49g羟丙基甲基纤维素2910、3g聚乙二醇6000、24g氧化钛和24g滑石粉的10％水系包衣液，在高速包衣机(フロイント产业)中喷雾包衣，制成干燥后5mg/片的包衣片剂(7)。用扫描型电子显微镜测定该包衣片的薄膜厚度，其测定值为43.6μm(n＝20的平均值)。

试验例1

光稳定性试验

按如下方法对实施例1-7及比较例1-5中得到的片剂进行光稳定性试验。即，将各试验片剂在25摄氏度下，用1000勒克斯的光每日照射8小时。光照30日后，各试验片剂的外观与刚制造后的外观相比较，研究光稳定性，结果如表1所示。

表1

制剂	外观变化
		实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7	无无无无无无无
比较例1比较例2比较例3比较例4比较例5	变黄完全不变变黄稍微变黄稍微变黄

*外观变化是指与刚制造后的片剂比较的外观差异

从表1的结果明显看出，本发明的制剂与没有包衣的素片(比较例1)或没有加入遮光物质的包衣片剂(比较例3)相比，具有良好的光稳定性。

试验例2

味觉试验

按如下方法对实施例1-7及比较例1-5中得到的片剂的掩盖效果进行研究。即，各试验片剂分别口含1片，不咀嚼，在口内含10秒钟，然后咽下。对此时的味道的掩盖效果，根据10名健康成人的评价，进行苦味的评价试验，10人的平均结果如表2所示。另外，评价标准如下所示。

评价标准

评价值	内容
		0	无苦味
1	微苦
		2	苦

表2

制剂	评判员编号	平均
			1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
	实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7			0 0 0 1 0 0 1 0 1  02 1 1 1 0 0 1 0 1  01 1 0 1 0 0 1 1 0  00 0 0 0 0 0 0 0 0  00 1 0 0 0 1 1 0 1  00 1 0 0 0 1 0 0 1  00 1 0 1 0 1 0 0 0  1	0.30.70.50.00.40.30.4
比较例1比较例2比较例3比较例4比较例5		2 2 2 2 2 2 2 2 2  22 2 1 2 1 2 1 1 1  20 1 0 1 0 0 0 1 1  00 1 0 1 0 1 0 0 1  00 1 0 1 0 0 0 1 0  0	2.01.50.40.40.3

从该结果明显看出，相对本发明无苦味或微苦的制剂，没有包衣的素片(比较例1)及薄膜厚度在20μm以下的片剂(比较例2)，在服用时有很强的苦味。

试验例3

崩解试验

研究实施例1-7中得到的包衣片剂的崩解性，崩解试验参照第14版日本药局方的崩解试验法，采用崩解试验仪(富山产业(株)制，NT-2HS型，无盘)用37摄氏度水进行测定。6片片剂的崩解时间范围如表3所示。

表3

制剂	崩解时间(分钟)
		实施例1	3.8～4.8
实施例2	3.2～4.5
		实施例3	3.5～4.5
实施例4	3.7～5.9
		实施例5	3.4～4.6
实施例6	3.5～4.7
		实施例7	3.5～4.8

该结果表明，尽管用水溶性高分子物质进行包衣，本发明制剂还是能够迅速崩解。

含有苯海拉明等具有催眠镇静作用药效成分的本发明包衣的固体催眠制剂，通过含有遮光物质的水溶性高分子物质的薄膜，使制剂本身具有遮光性，不仅可以防止片剂在光照下变色，而且掩盖了服用时的苦味，使服用更方便。而且，这种水溶性高分子薄膜溶解迅速，可以稳定地向血中释放出足够的苯海拉明等，达到催眠镇静作用。

因此，苯海拉明等可以作为镇静作用药剂使用。而且，本发明可以提供包衣的固体催眠制剂，所述包衣的固体催眠制剂对失眠症、紧张、亢奋、焦躁等起镇静作用，减轻了这些症状伴随的头重和疲劳困倦并消除了不安感等，能够迅速起效，且疗效确切。

Claims (5)

1.包衣的固体催眠制剂，其特征在于，所述制剂是含有作为具有催眠和镇静作用药效成分的苯海拉明或其酸加成盐的固体药剂，该固体药剂用含有遮光物质和水溶性高分子物质的薄膜进行包衣，且所述水溶性高分子物质不是聚乙烯醇，所述固体药剂是片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、硬胶囊剂、软胶囊剂或丸剂。

2.如权利要求1所述的包衣的固体催眠制剂，其中所述遮光物质是氧化钛、滑石粉、碳酸钙、氧化镁、瓷土或三氧化二铁。

3.如权利要求1所述的包衣的固体催眠制剂，其中所述水溶性高分子物质是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶、氨基烷基(甲基)丙烯酸共聚物E或聚乙烯二缩醛二乙基氨基乙酸酯。

4.如权利要求1所述的包衣的固体催眠制剂，其中所述遮光物质的添加量是薄膜固体总量的5-50重量％。

5.如权利要求1所述的包衣的固体催眠制剂，其中所述薄膜的平均厚度是20-500μm。