RU2359661C2 - Твердый препарат - Google Patents

Твердый препарат Download PDF

Info

Publication number
RU2359661C2
RU2359661C2 RU2006118786/15A RU2006118786A RU2359661C2 RU 2359661 C2 RU2359661 C2 RU 2359661C2 RU 2006118786/15 A RU2006118786/15 A RU 2006118786/15A RU 2006118786 A RU2006118786 A RU 2006118786A RU 2359661 C2 RU2359661 C2 RU 2359661C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solid preparation
insulin
present
additives
glimepiride
Prior art date
Application number
RU2006118786/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006118786A (ru
Inventor
Казухиро ДОКЕН (JP)
Казухиро ДОКЕН
Тецуя КАВАНО (JP)
Тецуя Кавано
Хиройоси КОЯМА (JP)
Хиройоси Кояма
Наору ХАМАГУТИ (JP)
Наору ХАМАГУТИ
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34543966&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2359661(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of RU2006118786A publication Critical patent/RU2006118786A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2359661C2 publication Critical patent/RU2359661C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается твердого лекарственного средства для лечения диабета, содержащего слой, включающий пиоглитазон, и слой, включающий глимепирид и полисорбат 80. Средство обладает хорошими показателями растворимости. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к твердому препарату, содержащему сенсибилизатор инсулина, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, используемому в качестве препарата для лечения диабета.
Имеются сообщения о следующих препаратах, содержащих сенсибилизатор инсулина, таких как тиазолидиндионы, и средство, стимулирующее секрецию инсулина:
1) фармацевтическая композиция, содержащая средство, повышающее чувствительность к инсулину, в сочетании с одним или несколькими антидиабетическими агентами, отличающимися от данного усилителя чувствительности по механизму действия (см. ЕР 749751 А);
2) композиция, содержащая эффективные по синергическому механизму действия количества антидиабетического средства на основе сульфонилмочевины и антидиабетического средства на основе глитазона (см. WO 98/36755);
3) фармацевтическая композиция, содержащая сенсибилизатор инсулина, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель (WO 98/57649); и
4) фармацевтическая композиция, содержащая сенсибилизатор инсулина, субмаксимальное количество средства, стимулирующего секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель (WO 99/03476).
Предпочтительно, чтобы в твердом препарате, содержащем сенсибилизатор инсулина и средство, стимулирующее секрецию инсулина, активные ингредиенты, были биологически эквивалентны тем активным ингредиентам, которые содержатся в двух отдельных твердых препаратах в качестве одного активного ингредиента.
Однако авторы настоящего изобретения при создании твердого препарата, содержащего сенсибилизатор инсулина и средство, стимулирующее секрецию инсулина, встретились сначала с проблемой, которая заключается в том, что, как выяснилось, такой твердый препарат имеет нежелательные показатели растворимости средства, стимулирующего секрецию инсулина, так что скорость растворения средства, стимулирующего секрецию инсулина, из указанного твердого препарата была ниже в сравнении со скоростью для случая «твердого препарата, содержащего средство, стимулирующее секрецию инсулина, в качестве одного активного ингредиента».
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения указанной выше проблемы. В результате было обнаружено, что растворимость средства, стимулирующего секрецию инсулина, может быть повышена за счет включения сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в твердый препарат, что и составило сущность настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к:
(1) твердому препарату, содержащему сенсибилизатор инсулина, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты;
(2) твердому препарату согласно указанному выше пункту (1), где указанный сенсибилизатор инсулина представляет собой гидрохлорид пиоглитазона;
(3) твердому препарату согласно указанному выше пункту (1), где указанное средство, стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой сульфонилмочевинный агент;
(4) твердому препарату согласно указанному выше пункту (3), где указанный сульфонилмочевинный агент представляет собой глимепирид;
(5) твердому препарату согласно указанному выше пункту (1), где указанный сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты представляет собой полисорбат-80;
(6) твердому препарату, содержащему гидрохлорид пиоглитазона, глимепирид и полисорбат-80; и т.п.
Сенсибилизатор инсулина, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой любое лекарственное средство, которое восстанавливает нарушенную функцию рецептора инсулина до исходного состояния и таким образом снижает резистентность к инсулину. Конкретные примеры сенсибилизатора инсулина включают пиоглитазон, розиглитазон, регликсан (JTT-501), GI-262570, нетоглитазон (МСС-555), балаглитазон (DRF-2593), MB-13.1258, 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-[4-(трифторметил)бензил]бензамид (KRP-297), ривоглитазон (CS-011), FK-614, соединения, описанные в WO99/58510 (например, (E)-4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксиимино]-4-фенилмасляная кислота), тезаглитазар (AZ-242), рагаглитазар (NN-622), мураглитазар (BMS-298585), ONO-5816, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, T-131, THR-0921 и т.п.
Сенсибилизатор инсулина может быть представлен в форме соли. Такая соль может быть фармацевтически приемлемой солью, такой как соли, образуемые с неорганическими основаниями, соли, образуемые с органическими основаниями, соли, образуемые с неорганическими кислотами, соли, образуемые с органическими кислотами, и соли, образуемые с основными или кислыми аминокислотами.
Предпочтительные примеры солей на основе неорганических оснований включают соли, образуемые со щелочными металлами, такими как натрий и калий; со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; с алюминием, аммонием и т.п.
Предпочтительные примеры солей на основе органических оснований включают соли, образуемые с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином и т.п.
Предпочтительные примеры солей на основе неорганических кислот включают соли, образуемые с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.
Предпочтительные примеры солей на основе органических кислот включают соли, образуемые с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.
Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли, образуемые с аргинином, лизином, орнитином и т.п.
Предпочтительные примеры солей с аминокислотами кислой природы включают соли, образуемые с аспарагиновой кислотой, глютаминовой кислотой и т.п.
Сенсибилизатор инсулина может быть безводным или водным.
Сенсибилизатор инсулина предпочтительно представляет собой пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид) или розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат) и более предпочтительно гидрохлорид пиоглитазона.
Сенсибилизатор инсулина, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой смесь двух или более сенсибилизаторов инсулина в соответствующей пропорции.
Используемое в настоящем изобретении средство, стимулирующее секрецию инсулина, включает агенты на основе сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), а также средства, стимулирующие секрецию инсулина, которые не содержат сульфонилмочевину (например, репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли).
Средство, стимулирующее секрецию инсулина, может иметь форму соли, аналогично приведенной выше в отношении сенсибилизатора инсулина, и также может быть безводным или водным.
Средство, стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой предпочтительно агент на основе сульфонилмочевины и более предпочтительно глимепирид.
Используемое в настоящем изобретении средство, стимулирующее секрецию инсулина, может представлять собой смесь двух или более средств, стимулирующих секрецию инсулина, в соответствующей пропорции.
Используемый в настоящем изобретении сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты включает полисорбат-20, полисорбат-40, полисорбат-60, полисорбат-65, полисорбат-80 и т.п.
Сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты представляет собой предпочтительно полисорбат-80.
Используемый в настоящем изобретении сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты может представлять собой смесь двух или более сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в соответствующей пропорции.
Если вместо сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в твердом препарате по настоящему изобретению используют лаурилсульфат натрия, сложный эфир сахарозы и стеарата (HLB 16) или полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (торговое название Pluronic-F68), то не удается достичь превосходного эффекта по улучшению растворимости средства, стимулирующего секрецию инсулина.
Твердый препарат по настоящему изобретению особенно предпочтительно представляет собой твердый препарат, содержащий гидрохлорид пиоглитазона, глимепирид и полисорбат-80.
Твердый препарат по настоящему изобретению может содержать традиционные добавки, используемые в области фармацевтической технологии. Такие добавки включают эксципиенты, средства, способствующие дезинтеграции, связующие вещества, замасливатели, красители, регуляторы рН, стабилизаторы, корригенты, подсластители, вкусовые вещества, средства, способствующие разжижению и т.п. Количества используемых добавок определяются с учетом тех их количеств, которые традиционно используются в области фармацевтики.
Эксципиенты включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично предварительно желатинизированный (α) крахмал, предварительно желатинизированный (α) крахмал и пористый крахмал; сахариды или сахарные спирты, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза, маннит и сорбит; безводный фосфат кальция, кристаллическую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, силикат кальция и т.п. Поскольку твердый препарат по настоящему изобретению содержит сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, его твердость может снижаться. В этой связи твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит кристаллическую целлюлозу в качестве эксципиента для повышения твердости. Количество используемой кристаллической целлюлозы составляет предпочтительно от 50 до 60 массовых частей, более предпочтительно от 10 до 50 массовых частей, если за 100 частей принять массу всего твердого препарата.
Средства, способствующие дезинтеграции, включают карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, натрийкроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал и т.п. Количество используемого средства, способствующего дезинтеграции, составляет предпочтительно от 0,5 до 25 массовых частей, более предпочтительно от 1 до 15 массовых частей, если за 100 массовых частей принять массу всего твердого препарата.
Связующие вещества включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон (поливинилпирролидон), порошок аравийской камеди и т.п. Количество используемого связующего вещества составляет предпочтительно от 0,1 до 50 массовых частей, более предпочтительно от 0,5 до 40 массовых частей, если за 100 массовых частей принять массу всего твердого препарата.
Замасливатели включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, стеарилфумарат натрия и т.п.
Красители включают пищевые красители, такие как пищевой желтый краситель No.5 (сансет-желтый, который соответствует пищевому желтому красителю No.6 в Соединенных Штатах), пищевой красный краситель No.2 и пищевой синий краситель No.2; пищевые красящие пигменты, сесквиоксид железа и т.п.
Регуляторы рН включают цитрат, фосфат, карбонат, тартрат, фумарат, ацетат, соль аминокислоты и т.п.
Стабилизаторы включают токоферол, эдетат тетранатрия, амид никотиновой кислоты, циклодекстрины и т.п.
Корригенты включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту и т.п.
Подсластители включают аспартам, ацесульфам К, тауматин, натрийсахарин, глицирризинат дикалия и т.п.
Отдушки включают ментол, мятное масло, лимонное масло, ванилин и т.п.
Средства, способствующие разжижению, включают легкую безводную кремниевую кислоту, безводный диоксид кремния и т.п. Легкая безводная кремниевая кислота содержит водный диоксид кремния (SiO2·nH2O) (где n равно целому числу) в качестве основного компонента и конкретно включает Sylysia 320 (торговое название: Fuji Sylysia Chemical LTD), AEROSIL 200 (торговое название: Nippon Aerosil CO., LTD) и т.п.
Две или более указанных выше добавки могут использоваться в виде смеси в соответствующей пропорции.
Дозированные формы твердого препарата по настоящему изобретению включают пероральные препараты, такие как таблетки (включая сублингвальные таблетки и интраорально разлагаемые таблетки), капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), порошки, гранулы и пастилки; а также парентеральные препараты, такие как наружные препараты (например, чрескожные препараты и мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории и вагинальные суппозитории) и шарики. Указанные препараты могут представлять собой препараты с контролируемым высвобождением, такие как препараты с мгновенным высвобождением или препараты с задержанным высвобождением (например, микрокапсулы с длительным высвобождением). Твердый препарат по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно таблетку (предпочтительно слоистую таблетку).
Твердый препарат по настоящему изобретению может иметь круглую форму, твердой таблетки в форме капсулы или продолговатую форму.
Содержание сенсибилизатора инсулина в твердом препарате по настоящему изобретению составляет, например, от 0,1 до 98 массовых частей, предпочтительно от 1 до 90 массовых частей, на 100 массовых частей всего твердого препарата по настоящему изобретению.
Конкретно, в том случае, когда сенсибилизатор инсулина представляет собой гидрохлорид пиоглитазона, содержание гидрохлорида пиоглитазона в твердом препарате по настоящему изобретению составляет предпочтительно от 0,01 до 70 массовых частей, более предпочтительно от 2 до 60 массовых частей, на 100 массовых частей всего твердого препарата по настоящему изобретению.
Содержание средства, стимулирующего секрецию инсулина, в твердом препарате по настоящему изобретению составляет, например, от 0,01 до 95 массовых частей, более предпочтительно от 0,03 до 90 массовых частей, на 100 массовых частей твердого препарата по настоящему изобретению.
Содержание сложного эфира полиэксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в твердом препарате по настоящему изобретению составляет, например, от 0,01 до 30 массовых частей, предпочтительно от 0,05 до 20 массовых частей, более предпочтительно от 0,2 до 1 массовой части, на 100 массовых частей всего твердого препарата по настоящему изобретению.
В том случае, когда в состав препарата включают сложный эфир полиэксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, сложный эфир полиэксиэтиленсорбитана и жирной кислоты окисляется с образованием формальдегида, который может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность активного ингредиента препарата. Кроме того, происходит снижение твердости препарата, вызываемое повышением содержания сложного эфира полиэксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в препарате. В этой связи содержание сложного эфира полиэксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в препарате по настоящему изобретению является предпочтительно тем минимальным количеством, которого достаточно для достижения желаемого эффекта (например, для повышения растворимости средства, стимулирующего секрецию инсулина), например 0,7 массовых частей или менее на 100 массовых частей всего твердого препарата по настоящему изобретению.
Твердый препарат по настоящему изобретению может быть получен при создании композиции, содержащей сенсибилизатор инсулина, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и сложный эфир полиэксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, вместе, при необходимости с указанными выше добавками, в соответствии с методами, известными и традиционными в области фармацевтики.
Композиция может быть изготовлена объединением ингредиентов путем смешивания, гранулирования, заполнения капсул, прессования, нанесения покрытия и другими подходящими способами. Смешивание осуществляют с использованием смесителя, такого как V-образный смеситель или барабанный смеситель, и гранулирование проводят с использованием гранулятора, такого как гранулятор с высокой скоростью перемешивания или гранулятор с псевдоожиженным слоем. Прессование осуществляют, например, с использованием машины для таблетирования, включающей одно штамповочное устройство, или с использованием роторной машины для таблетирования и обычно под давлением от 1 до 35 кН/см2. Нанесение покрытия производят, например, с использованием машины, осуществляющей пленочное покрытие, где покрывающая основа может представлять собой, например, сахарную основу для покрытия, водорастворимую пленочную основу для покрытия и энтеросолюбильную пленочную основу для покрытия, пленочную основу для покрытия с длительным высвобождением или т.п.
Сахарная основа для покрытия может представлять собой, например, сахарид или сахарный спирт, такой как сахароза или эритритол, и может быть также использована в сочетании с одним или несколькими видами, выбранными из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, пуллулана, карнаубского воска и т.п.
Водорастворимая основа для пленочного покрытия включает полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и метилгидроксиэтилцеллюлоза; синтетические полимеры, такие как диэтиламиноацетат поливинилацеталя, сополимер аминоалкилметакрилата Е [Eudragit E (торговое наименование), Roehm Pharma] и повидон (поливинилпирролидон); полисахариды, такие как пуллулан и т.п.
Основа для энтеросолюбильного пленочного покрытия включает полимеры целлюлозы, такие как
фталат гидроксипропилметилцеллюлозы,
ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы,
карбоксиметилэтилцеллюлоза и ацетатфталат целлюлозы; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер L метакриловой кислоты [Eudragit L (торговое наименование), Roehm Pharma]; сополимер LD метакриловой кислоты [Eudragit L-30D55 (торговое наименование), Roehm Pharma] и сополимер S метакриловой кислоты [Eudragit S (торговое название), Roehm Pharma]; природные продукты, такие как шеллак и т.п.
Основа для пленочного покрытия с длительным высвобождением включает полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер RS аминоалкилметакрилата [Eudragit RS (торговое наименование), Roehm Pharma] и суспензия сополимера этилакрилат/метилметакрилат [Eudragit NE (торговое наименование), Roehm Pharma]; ацетат целлюлозы и т.п.
Две или более указанных выше основы для покрытия могут быть смешаны в соответствующей пропорции и затем использованы. На стадии нанесения покрытия могут также использоваться добавки для покрывающей основы.
Добавки для покрывающей основы включают легкий блокирующий агент и/или краситель, такой как диоксид титана, тальк и сесквиоксид железа; пластификатор, такой как этиленгликоль, триэтилцитрат, касторовое масло и полисорбаты; органическую кислоту, такую как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота и т.п.
Нанесение покрытия производят известным способом, например, с использованием машины для нанесения покрывающей пленки.
Твердый препарат по настоящему изобретению может содержать напечатанную метку или букву для опознавания и может иметь расщепляющую полосу для разделения.
Твердый препарат по настоящему изобретению получают предпочтительно с использованием описанных ниже способов.
Твердый препарат по настоящему изобретению получают следующими способами.
1. После смешивания сенсибилизатора инсулина и средства, стимулирующего секрецию инсулина, с добавками, такими как эксципиенты, смесь гранулируют во время распыления с дисперсией или раствором сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (предпочтительно полисорбатом 80) и добавками, такими как связующие вещества, в растворителе (например, в воде). Полученные гранулы смешивают с добавками, такими как средства, способствующие дезинтеграции, и замасливатели, и затем, при необходимости, прессуют с получением твердого препарата по настоящему изобретению.
2. После смешивания сенсибилизатора инсулина с добавками, такими как эксципиенты, смесь гранулируют во время распыления с дисперсией или раствором средства, стимулирующего секрецию инсулина, сложным эфиром полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (предпочтительно полисорбатом 80) и добавками, такими как связующие вещества, в растворителе (например, в воде). Полученные гранулы смешивают с добавками, такими как средства, способствующие дезинтеграции, и замасливатели, и затем, при необходимости, прессуют с получением твердого препарата по настоящему изобретению.
3. После смешивания сенсибилизатора инсулина с добавками, такими как эксципиенты, смесь гранулируют во время распыления с дисперсией или раствором добавок, таких как связующие вещества (предпочтительно повидон), в растворителе (например, в воде).
После смешивания средства, стимулирующего секрецию инсулина, с добавками, такими как эксципиенты, смесь гранулируют во время распыления с дисперсией или раствором сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (предпочтительно полисорбатом 80) и добавками, такими как связующие вещества, в растворителе (например, в воде).
Полученные таким образом гранулы, содержащие сенсибилизатор инсулина, и гранулы, содержащие средство, стимулирующее секрецию инсулина, смешивают вместе с добавками, такими как средства, способствующие дезинтеграции, и замасливатели, и затем, при необходимости, прессуют с получением твердого препарата по настоящему изобретению.
4. После смешивания сенсибилизатора инсулина с добавками, такими как эксципиенты, смесь гранулируют во время распыления с дисперсией или раствором добавок, таких как связующие вещества (повидон), в растворителе (например, в воде).
Дисперсию или раствор средства, стимулирующего секрецию инсулина, сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (предпочтительно полисорбата 80) и добавок, таких как связующие вещества (предпочтительно повидон), в растворителе (например, в воде) гранулируют распылением их на добавки, такие как эксципиенты.
Полученные таким образом гранулы, содержащие сенсибилизатор инсулина, и гранулы, содержащие средство, стимулирующее секрецию инсулина, смешивают вместе с добавками, такими как средства, способствующие дезинтеграции, и замасливатели, и затем, при необходимости, прессуют с получением твердого препарата по настоящему изобретению.
5. После смешивания сенсибилизатора инсулина с добавками, такими как эксципиенты, смесь гранулируют во время распыления с дисперсией или раствором добавок, таких как связующие вещества (предпочтительно повидон), в растворителе (например, в воде). Полученные гранулы смешивают с добавками, такими как средства, способствующие дезинтеграции, и замасливатели, с получением порошкообразной смеси.
Дисперсию или раствор средства, стимулирующего секрецию инсулина, сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (предпочтительно полисорбата 80) и добавок, таких как связующие вещества, в растворителе (например, в воде) гранулируют распылением их на добавки, такие как эксципиенты. Полученные гранулы смешивают с добавками, такими как средства, способствующие дезинтеграции, и замасливатели, с получением порошкообразной смеси.
Полученную таким образом порошкообразную смесь, содержащую сенсибилизатор инсулина, и порошкообразную смесь, содержащую средство, стимулирующее секрецию инсулина, наслаивают и затем прессуют с получением твердого препарата (двухслойная таблетка) по настоящему изобретению.
6. После смешивания сенсибилизатора инсулина с добавками, такими как эксципиенты, смесь гранулируют во время распыления с дисперсией или раствором добавок, таких как связующие вещества (предпочтительно повидон), в растворителе (например, в воде). Полученные гранулы смешивают с добавками, такими как средства, способствующие дезинтеграции, и замасливатели, и затем прессуют в таблеточное ядро.
Дисперсию или раствор средства, стимулирующего секрецию инсулина, сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (предпочтительно полисорбата 80) и добавок, таких как связующие вещества, в растворителе (например, в воде) гранулируют распылением их на добавки, такие как эксципиенты. Полученные гранулы смешивают с добавками, такими как средства, способствующие дезинтеграции, и замасливатели, с получением порошкообразной смеси.
Полученную таким образом порошкообразную смесь в качестве наружного слоя и указанную выше таблеточное ядро прессуют с получением твердого препарата (сухая таблетка с покрытием) по настоящему изобретению.
7. После смешивания сенсибилизатора инсулина с добавками, такими как эксципиенты, смесь гранулируют во время распыления с дисперсией или раствором добавок, таких как связующие вещества (предпочтительно повидон), в растворителе (например, в воде). Полученные гранулы смешивают с добавками, такими как средства, способствующие дезинтеграции, и замасливатели, и затем прессуют в таблетку. На таблетку наносят покрытие путем наслаивания пленки из раствора со средством, стимулирующим секрецию инсулина, сложным эфиром полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (предпочтительно полисорбатом 80), основой для покрывающего слоя и добавками, такими как светоблокирующие агенты, с получением твердого препарата (таблетки с пленочным покрытием) по настоящему изобретению.
Среди указанных выше способов предпочтителен способ, описанный в пункте 5. Твердый препарат, получаемый согласно пункту 5, обладает прекрасными показателями растворимости, и конкретно он характеризуется превосходной растворимостью средства, стимулирующего секрецию инсулина, которая эквивалентна растворимости для "твердого препарата, содержащего средство, стимулирующее секрецию инсулина, в качестве единственного активного ингредиента". Твердый препарат, полученный согласно указанному выше пункту 5, также обладает прекрасными характеристиками в плане однородности содержания средства, стимулирующего секрецию инсулина.
Между индивидуальными единичными дозами (например, между отдельными таблетками) отмечаются лишь небольшие вариации по содержанию средства, стимулирующего секрецию инсулина. Твердый препарат по настоящему изобретению также характеризуется хорошей стабильностью при хранении и демонстрирует стабильную эффективность при медицинском использовании.
Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой твердый препарат, состоящий из "слоя, содержащего сенсибилизатор инсулина", и "слоя, содержащего средство, стимулирующее секрецию инсулина, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты".
"Слой, содержащий сенсибилизатор инсулина", предпочтительно дополнительно содержит эксципиенты (например, лактозу) и связующие вещества (например, повидон) и может дополнительно содержать средства, способствующие дезинтеграции (например, натрийкроскармеллозу) и замасливатели (например, стеарат магния). В том случае, когда "слой, содержащий сенсибилизатор инсулина", содержит повидон в качестве связующего вещества, получают твердый препарат, обладающий прекрасными показателями растворимости сенсибилизатора инсулина из данного твердого препарата, например твердый препарат, который характеризуется стабильным характером растворения сенсибилизатора инсулина, так что при этом отмечается небольшое различие по картине растворения (в частности, по картине растворения в начале процесса растворения) между отдельными единичными дозами указанного твердого препарата.
Сенсибилизатор инсулина в «слое, содержащем сенсибилизатор инсулина", представляет собой предпочтительно гидрохлорид пиоглитазона.
"Слой, содержащий средство, стимулирующее секрецию инсулина, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты", предпочтительно дополнительно содержит эксципиенты (например, лактозу, кристаллическую целлюлозу или их смесь) и связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлозу) и может дополнительно содержать средства, способствующие дезинтеграции (например, натрийкроскармеллозу) и замасливатели (например, стеарат магния). В том случае, когда "слой, содержащий средство, стимулирующее секрецию инсулина, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты", содержит кристаллическую целлюлозу в качестве эксципиента, получают твердый препарат с повышенной твердостью, например твердый препарат, который не ломается и не крошится при его изготовлении, транспортировке, разливе или введении.
Средство, стимулирующее секрецию инсулина, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в "слое, содержащем средство, стимулирующее секрецию инсулина, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты", предпочтительно представляют собой глимепирид и полисорбат 80 соответственно.
Указанный выше "твердый препарат, состоящий из слоя, содержащего сенсибилизатор инсулина, и слоя, содержащего средство, стимулирующее секрецию инсулина, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты", предпочтительно представляет собой твердый препарат (предпочтительно слоистую таблетку), полученный согласно указанному выше пункту 5.
Твердый препарат по настоящему изобретению может быть безопасно введен через рот или парентерально млекопитающему (например, мышам, крысам, кроликам, кошкам, собакам, быкам, лошадям, обезьянам, человеку и другим).
Твердый препарат по настоящему изобретению полезен в качестве профилактического и терапевтического агента, например, при диабете (например, при диабете 1 типа, диабете 2 типа, диабете беременных и т.д.), при гиперлипидемии (например, при гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, при липопротеинемии со сниженным уровнем липопротеина высокой плотности), при нарушении толерантности к глюкозе (IGT), при осложнениях диабета (например, при нейропатии, нефропатии, ретинопатии, катаракте, макроангиопатии, остеопении, диабетической гиперосмолярной коме, инфекциях (например, при инфекции дыхательных путей, инфекции мочевых путей, инфекции пищеварительного тракта, инфекции мягкой дермальной ткани, инфекции нижних конечностей и т.п.), при диабетической гангрене, ксеростомии, тугоухости, цереброваскулярном расстройстве, расстройстве периферического кровообращения и т.п.), при ожирении, остеопорозе, кахексии (например, при раковой кахексии, туберкулезной кахексии, диабетической кахексии, гемопатической кахексии, эндокринопатической кахексии, инфекционной кахексии или при кахексии, вызванной СПИД, при жировом перерождении печени, гипертензии, синдроме поликистоза яичников, болезнях почек (например, при диабетической нефропатии, гломерулонефрите, гломерулосклерозе, нефротическом синдроме, гипертензивном нефросклерозе, на терминальной стадии при болезнях почек и т.п.), при мышечной дистрофии, инфаркте миокарда, стенокардии, цереброваскулярном расстройстве (например, при мозговом инфаркте, мозговом ударе), при синдроме инсулинрезистентности, синдроме Х, дисметаболическом синдроме, гиперинсулинемии, сенсорном расстройстве, вызванном гиперинсулинемией, при опухолях (например, при лейкозе, раке молочной железы, раке предстательной железы, раке кожи и т.п.), при синдроме раздраженного кишечника, острой/хронической диарее, воспалительных заболеваниях (например, при болезни Альцгеймера, хроническом ревматоидном артрите, деформирующем спондилите, деформирующем артрите, люмбаго, подагре, послеоперативном или травматическом воспалении, набухании, невралгии, фарингите, цистите, гепатите (включая неалкогольный жировой гепатит), при пневмонии, панкреатите, воспалении толстой кишки, язвенном колите и т.п.), при синдроме висцерального ожирения или артериосклерозе (например, при атеросклерозе и т.п.).
Твердый препарат по настоящему изобретению также полезен при вторичной профилактике различных указанных выше заболеваний (например, при вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда) и для подавления прогрессирования таких заболеваний (например, для подавления прогрессирования диабетических нарушений, связанных с нарушенной толерантностью к глюкозе, или для подавления прогрессирования артериосклероза у пациентов с диабетом).
Доза твердого препарата по настоящему изобретения может представлять собой эффективное количество, определяемое содержанием сенсибилизатора инсулина и средства, стимулирующего секрецию инсулина, в данном твердом препарате.
Эффективное количество сенсибилизатора инсулина составляет обычно от 0,01 до 500 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/день, для взрослого человека (с массой тела 60 кг).
В том случае, когда сенсибилизатор инсулина представляет собой гидрохлорид пиоглитазона, эффективное количество гидрохлорида пиоглитазона составляет обычно от 7,5 до 60 мг/день, предпочтительно от 15 до 60 мг/день, для взрослого человека (с массой тела 60 кг).
В том случае, когда сенсибилизатор инсулина представляет собой малеат розиглитазона, эффективное количество малеата розиглитазона составляет обычно от 1 до 12 мг/день, предпочтительно от 2 до 8 мг/день, для взрослого человека (с массой тела 60 кг).
Эффективное количество средства, стимулирующего секрецию инсулина, составляет обычно от 0,01 до 10000 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 5000 мг/день, для взрослого человека (с массой тела 60 кг).
В том случае, когда средство, стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой агент на основе сульфонилмочевины (предпочтительно глимепирид), эффективное количество агента на основе сульфонилмочевины (предпочтительно глимепирида) составляет обычно от 0,1 до 100 мг/день, предпочтительно от 1 до 10 мг/день, для взрослого человека (с массой тела 60 кг).
Твердый препарат по настоящему изобретению вводят предпочтительно один или два раза в день, более предпочтительно один раз в день, указанным выше млекопитающим. В частности, твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно вводят млекопитающим один раз в день перед завтраком.
Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой твердый препарат, содержащий гидрохлорид пиоглитазона и глимепирид, более предпочтительно таблетку (предпочтительно слоистую таблетку), содержащую 30 мг гидрохлорида пиоглитазона и 2 мг глимепирида, таблетку (предпочтительно слоистую таблетку), содержащую 30 мг гидрохлорида пиоглитазона и 4 мг глимепирида, таблетку (предпочтительно слоистую таблетку), содержащую 45 мг гидрохлорида пиоглитазона и 4 мг глимепирида, или подобную таблетку.
Твердый препарат по настоящему изобретению может использоваться в сочетании с одним или несколькими лекарственными средствами (далее называемых сопутствующими лекарственными средствами), выбранными из средств, применяемых для лечения диабета, средств, применяемых для лечения осложнений диабета, средств, применяемых для лечения гиперлипемии, гипотензивных средств, средств, применяемых для борьбы с ожирением, диуретиков и антитромботических средств. Указанные активные компоненты могут представлять собой низкомолекулярные соединения или макромолекулярные, такие как белки, полипептиды, антитела, вакцины и т.п. Два или более таких активных компонентов могут быть объединены в соответствующей пропорции для использования.
Средства, используемые для лечения диабета, включают инсулиновые препараты (например, инсулиновые препараты животного происхождения, полученные путем экстракции из поджелудочной железы быка или свиньи; человеческие инсулиновые препараты, которые синтезируют методами генной инженерии с использованием Escherichia coli или дрожжей; инсулин-цинк; протамин-инсулин-цинк; инсулиновые фрагменты или производные (например, INS-1) и т.п.), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат и т.п.), бигуанидные агенты (например, фенформин, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат) и т.п.), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728, LAF237, P32/98, P93/01, TS-021 и т.п.), β3 агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 и т.п.), агонисты амилина (например, прамлинтид и др.), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия и т.п.), ингибиторы гликонеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона и т.п.), ингибиторы совместных переносчиков натрийглюкозы (SGLUT) (например, Т-1095 и т.п.), ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), средства, повышающие чувствительность к лептину, агонисты рецептора соматостатина (например, соединения, описанные в WO01/25228, WO03/42204, WO98/44921, WO98/45285 и WO99/22735), активаторы глюкокиназы (например, Ro-28-1675) и т.п.
Средства, используемые для лечения осложнений диабета, включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат (SNK-860), СТ-112 и т.п.), нейротропные факторы (например, NGF, NT-3, BDNF и т.п.), промоторы продукции/секреции нейротропного фактора (например, промоторы продукции/секреции нейротропина, описанные в WO01/14372, например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-(2-метилфенокси)пропил)оксазол) и т.п.), ингибиторы PKC (например, мезилат рибоксистаурина (LY-333531) и т.п.), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ЕХО-226, ALT-711, пиридорин, пиридоксамин и т.п.), раскислители рекционно-способного кислорода (например, тиоктиновая кислота и т.п.), церебральные вазодилататоры (например, тиаприд, мексилетин и т.п.), агонисты рецептора соматостатина (например, BIM23190) и ингибиторы киназы-1, регулирующей апоптозный сигнал (ASK-1).
Средства, используемые для лечения гиперлипемии, включают ингибиторы HMG-КоА-редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, липантил, церивастатин, итавастатин (питавастатин), розувастатин (ZD-4522) или их соли (соли натрия, соли кальция и т.п.) и т.п.), фибратные соединения (например, бензафибрат, беклобрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновую кислоту, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и т.п.), ингибиторы синтазы сквалена (например, соединения, описанные в WO97/10224, например, 1-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота и т.п.), ингибиторы АСАТ (например, авасимиб, эфлуцимиб и т.п.), анионообменные смолы (например, холестирамин и т.п.), пробукол, препараты на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол и т.п.), этилайкозапентат, фитостерол (например, соевый стерол), γ-оризанол и т.п.) и подобные средства.
Гипотензивные средства включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.п.), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан, цилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тасосартан, олмесартан-медоксомил, 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота и т.п.), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, никардипин, амиодипин, эфонидипин и т.п.), открыватели калиевых каналов (например, левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121 и т.п.), клонидин и подобные средства.
Средства, используемые для борьбы с ожирением, включают средства, используемые для борьбы с ожирением, действующие на уровне центральной нервной системы [например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексанфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты МСН рецептора (например, SB-568849, SNAP-7941, соединения, описанные в WO01/82925 и WO01/87834) и т.п.); антагонисты нейропептида Y (например, СР-422935); антагонисты каннабиоидного рецептора (например, SR-141716, SR-147778); антагонисты грелина; ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498) и т.п.], ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, ALT-962 и т.п.), β3-агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 и т.п.), аноректики пептидной природы (например, лептин, CNTF (цилиарные нейротропные факторы) и т.п.), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849 и т.п.), пищевые ингибиторы (например, Р-57) и подобные средства.
Диуретики включают производные ксантина (например, натрийсалицилат теобромина, кальцийсалицилат теобромина и т.п.), тиазидные агенты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид и т.п.), антиальдостероновые агенты (например, спиронолактон, триамтерен и т.п.), ингибиторы карбоновой ангидразы (например, ацетазоламид и т.п.), хлорбензолсульфонамидные агенты (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид и т.п.), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид и фуросемид.
Антитромботические средства включают гепарин (например, натрийгепарин, кальцийгепарин, натрийдальтепарин и т.п.), варфарин (например, калийварфарин и т.п.), антитромбиновые агенты (например, арагатробан и т.п.), тромболитические агенты (например, урокиназу, тизокиназу, альтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памитеплазу и т.п.), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина и т.п.), цилостазол, этилэйкозапентат, натрийберапрост и гидрохлорид сапрогелата и подобные средства.
Время введения твердого препарата по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничивается, так что они могут водиться одновременно или со сдвигом по времени. Альтернативно, субъекту может вводиться однократная дозированная форма, содержащая твердый препарат по настоящему изобретению, и сопутствующее лекарственное средство.
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом выбрана на основе клинической дозы. Коэффициент соотношения в сочетании твердого препарат по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом подобран с учетом субъекта, которому предстоит вводить данное сочетание, режима введения, заболевания, подлежащего лечению, симптомов и природы объединяемых средств. В том случае, когда субъектом, подлежащим лечению, является человек, может быть использовано от 0,01 до 100 массовых частей сопутствующего лекарственного средства на 1 весовую часть данного твердого препарата.
Таким образом, при использовании сопутствующего лекарственного средства можно достичь улучшенных эффектов, таких как 1) усиление действия твердого препарата по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства (синергическое действие лекарств), 2) снижение доз твердого препарата по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства (снижение доз в сравнении с теми дозами, которые используют при раздельном введении этих средств) и 3) снижение побочных эффектов и твердого препарата по настоящему изобретению, и сопутствующего лекарственного средства.
Далее приводится детальное пояснение настоящего изобретения со ссылкой на примеры и экспериментальные примеры, которые не следует трактовать в плане ограничения настоящего изобретения.
В приведенных ниже примерах используют продукты, удовлетворяющие требованиям Японской Фармакопеи, 14 издание, или указанные в перечне разрешенных в Японии фармацевтических эксципиентов 2003 г., такие как лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкроскармеллоза, стеарат магния, кристаллическая целлюлоза и полисорбат 80.
Пример 1
Глимепирид (10 г) диспергируют и суспендируют в растворе (150 г) гидроксипропилцеллюлозы (7,5 г) в воде и затем смешивают с полисорбатом 80 (1,5 г). Раствор полученной смеси гранулируют распылением его на смесь гидрохлорида пиоглитазона (82,65 г) и лактозы (179,35 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (LAB-1, производство Powrex Corp.). К части полученных таким образом гранул (28,1 г) добавляют натрийкроскармеллозу (1,8 г) и стеарат магния (0,1 г) и смешивают. Полученную смесь прессуют на машине для таблетирования под давлением 1,0 т/см2 (7,0 ммϕ, с плоской лицевой гранью и скошенным концом) с использованием аппарата для аутографии (Autograph AG-50 kN, производство Shimadzu Corp.) с получением таблетки.
Пример 2
Глимепирид (10 г) диспергируют и суспендируют в растворе (150 г) гидроксипропилцеллюлозы (7,5 г) в воде и затем смешивают с полисорбатом 80 (1,5 г). Раствор полученной смеси гранулируют распылением его на лактозу (272 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (LAB-1, производство Powrex Corp.) с получением гранул, содержащих глимепирид.
Смесь гидрохлорида пиоглитазона (82,65 г) и лактозы (190,85 г) гранулируют во время распыления с раствором (150 г) гидроксипропилцеллюлозы (7,5 г) в воде в грануляторе с псевдоожиженным слоем (LAB-1, производство Powrex Corp.) с получением гранул, содержащих гидрохлорид пиоглитазона.
Гранулы (14,05 г), содержащие глимепирид, и гранулы (14,05 г), содержащие гидрохлорид пиоглитазона, смешивают вместе с натрийкроскармеллозой (1,8 г) и стеаратом магния (0,1 г). Полученную таким образом смесь (240 мг) прессуют на машине для таблетирования под давлением 1,0 т/см2 (8,5 ммϕ, с плоской лицевой гранью и скошенным концом) с использованием аппарата для аутографии (Autograph AG-50 kN, производство Shimadzu Corp.) с получением таблетки.
Пример 3
Глимепирид (12 г) диспергируют и суспендируют в растворе (180 г) гидроксипропилцеллюлозы (9 г) в воде и затем смешивают с водным 18% раствором полисорбата 80 (10 г). Раствор полученной смеси гранулируют распылением его на лактозу (206,4 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (LAB-1, производство Powrex Corp.). К части полученных таким образом гранул (22,94 г) добавляют натрийкроскармеллозу (2,16 г), кристаллическую целлюлозу (10,81 г) и стеарат магния (0,12 г) и смешивают с получением порошкообразной смеси, содержащей глимепирид.
Полученную таким образом порошкообразную смесь (120 мг), содержащую глимепирид, и порошкообразную смесь (120 мг), полученную при смешивании гранул (28,1 г), содержащих гидрохлорид пиоглитазона, полученных в примере 2, вместе с натрийкроскармеллозой (1,8 г) и стеаратом магния (0,1 г) прессуют послойно на машине для таблетирования под давлением 1,0 т/см2 (8,5 ммϕ, с плоской лицевой гранью и скошенным концом) с использованием аппарата для аутографии (Autograph AG-50 kN, производство Shimadzu Corp.) с получением слоистой таблетки.
Пример 4
Глимепирид (40 г) диспергируют и суспендируют в растворе (900 г) гидроксипропилцеллюлозы (45 г) в воде и затем смешивают с водным 20% раствором полисорбата 80 (45 г). Раствор полученной смеси гранулируют распылением его на лактозу (1052 г) и кристаллическую целлюлозу (360 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (МР-10, производство Powrex Corp.). Указанную грануляцию проводят в 7 загрузок и далее смешивают полученные гранулы. К части полученных таким образом гранул (9370,7 г) добавляют натрийкроскармеллозу (672 г), кристаллическую целлюлозу (1120 г) и стеарат магния (37,3 г) и смешивают с получением порошкообразной смеси, содержащей глимепирид.
Смесь гидрохлорида пиоглитазона (496 г), лактозы (1072 г) и натрийкроскармеллозы (108 г) гранулируют во время распыления с раствором (540 г) повидона (54 г) в воде в грануляторе с псевдоожиженным слоем (МР-10, производство Powrex Corp.). Указанную грануляцию проводят в 7 загрузок и затем смешивают полученные гранулы. К части полученных таким образом гранул (11147,6 г) добавляют натрийкроскармеллозу (406 г) и стеарат магния (46,4 г) и смешивают с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.
Полученную таким образом порошкообразную смесь (120 мг), содержащую глимепирид, и порошкообразную смесь (120 мг), содержащую гидрохлорид пиоглитазона, прессуют послойно на машине для таблетирования под давлением 5,5 кН/удар (8,0 ммϕ, с выпуклой лицевой гранью) с использованием роторной машины для таблетирования (AQUARIUS 0512LD2AX, производство Kikusui Seisakusho Ltd.) с получением слоистой таблетки, содержащей 30 мг гидрохлорида пиоглитазона и 2 мг глимепирида на таблетку.
Пример 5
Порошкообразную смесь (180 мг), содержащую глимепирид, и порошкообразную смесь (120 мг), содержащую гидрохлорид пиоглитазона, полученные в примере 4, прессуют послойно на машине для таблетирования под давлением 7,8 кН/удар (9,0 ммϕ, с выпуклой лицевой гранью) с использованием роторной машины для таблетирования (AQUARIUS 0512LD2AX, производство Kikusui Seisakusho Ltd.) с получением слоистой таблетки, содержащей 30 мг гидрохлорида пиоглитазона и 4 мг глимепирида на таблетку.
Пример 6
Порошкообразную смесь (180 мг), содержащую глимепирид, и порошкообразную смесь (180 мг), содержащую гидрохлорид пиоглитазона, полученные в примере 4, прессуют послойно на машине для таблетирования под давлением 7,6 кН/удар (9,5 ммϕ, с плоской лицевой гранью и скошенным концом) с использованием роторной машины для таблетирования (AQUARIUS 0512LD2AX, производство Kikusui Seisakusho Ltd.) с получением слоистой таблетки, содержащей 45 мг гидрохлорида пиоглитазона и 4 мг глимепирида на таблетку.
Сравнительный пример
Глимепирид (12 г) диспергируют и суспендируют в растворе (180 г) гидроксипропилцеллюлозы (9 г) в воде. Раствор полученной смеси гранулируют распылением его на лактозу (208,2 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (LAB-1, производство Powrex Corp.). К части полученных таким образом гранул (22,93 г) добавляют натрийкроскармеллозу (2,17 г), кристаллическую целлюлозу (10,80 г) и стеарат магния (0,12 г) и смешивают с получением порошкообразной смеси, содержащей глимепирид.
Полученную таким образом порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (120 мг), и порошкообразную смесь (120 мг), полученную при смешивании гранул, содержащих гидрохлорид пиоглитазона, полученных в примере 2 (28,1 г), вместе с натрийкроскармеллозой (1,8 г) и стеаратом магния (0,1 г) прессуют послойно на машине для таблетирования под давлением 0,1 т/см2 (8,5 ммϕ, с плоской лицевой гранью и скошенным концом) с использованием аппарата для аутографии (Autograph AG-50 kN, производство Shimadzu Corp.) с получением слоистой таблетки.
Экспериментальный пример 1
Растворение глимепирида из таблетки примера 3 и сравнительного примера тестируют лопастным методом (50 об/мин) с использованием 900 мкл фосфатного буфера (37°С, рН 7,8). Результат показан в табл.1.
Таблица 1
Скорость растворения глимепирида (%)
Время 10 минут 20 минут 30 минут
Пример 3 91,4 96,2 98,1
Сравнительный пример 54,1 71,1 78,1
Как видно из данных табл.1, твердый препарат по настоящему изобретению обладает улучшенными показателями растворимости глимепирида.
Экспериментальный пример 2
Растворение гидрохлорида пиоглитазона из таблетки примера 3 тестируют лопастным методом (50 об/мин) с использованием 900 мкл буфера 0,3М хлористоводородная кислота-хлорид калия (37°С, рН 2,0). Результат показан в табл.2.
Таблица 2
Скорость растворения гидрохлорида пиоглитазона (%)
Время 10 минут 20 минут 30 минут
Пример 3 66,7 93,4 101,3
Как видно из данных табл.2, твердый препарат по настоящему изобретению обладает улучшенными показателями растворимости гидрохлорида пиоглитазона.
Твердый препарат по настоящему изобретению полезен в качестве агента для лечения диабета или подобного заболевания и обладает прекрасными показателями растворимости сенсибилизатора инсулина и средства, стимулирующего секрецию инсулина.

Claims (2)

1. Твердое лекарственное средство для лечения диабета, содержащее слой, включающий пиоглитазон или его гидрохлорид, и слой, включающий глимепирид и полисорбат 80.
2. Твердое лекарственное средство по п.1, которое содержит от 0,01 до 70 частей по весу пиоглитазона или его гидрохлоридной соли, от 0,01 до 95 частей по весу глимепирида и от 0,01 до 30 частей по весу полисорбата 80 в расчете на 100 частей твердого лекарственного средства.
RU2006118786/15A 2003-10-31 2004-10-21 Твердый препарат RU2359661C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-371679 2003-10-31
JP2003371679 2003-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006118786A RU2006118786A (ru) 2007-12-10
RU2359661C2 true RU2359661C2 (ru) 2009-06-27

Family

ID=34543966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006118786/15A RU2359661C2 (ru) 2003-10-31 2004-10-21 Твердый препарат

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7700128B2 (ru)
EP (1) EP1677792B1 (ru)
KR (2) KR100952090B1 (ru)
CN (1) CN1874774B (ru)
AR (1) AR046210A1 (ru)
AU (1) AU2004285354B2 (ru)
BR (1) BRPI0414979A (ru)
CA (1) CA2540225C (ru)
CY (1) CY1117176T1 (ru)
DK (1) DK1677792T3 (ru)
ES (1) ES2556244T3 (ru)
GE (1) GEP20084570B (ru)
HR (1) HRP20151447T1 (ru)
HU (1) HUE028576T2 (ru)
IL (1) IL174201A (ru)
JO (1) JO3106B1 (ru)
MA (1) MA28116A1 (ru)
MX (1) MXPA06004639A (ru)
NO (1) NO340294B1 (ru)
NZ (1) NZ546337A (ru)
PE (1) PE20050923A1 (ru)
PL (1) PL1677792T3 (ru)
PT (1) PT1677792E (ru)
RU (1) RU2359661C2 (ru)
SI (1) SI1677792T1 (ru)
TW (1) TWI339586B (ru)
WO (1) WO2005041962A1 (ru)
ZA (1) ZA200602056B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2775603C2 (ru) * 2018-05-31 2022-07-05 Хуа Медсин (Шанхай) Лтд. Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050220881A1 (en) * 2003-10-10 2005-10-06 Bvm Holding Co. Pharmaceutical composition
MXPA05013220A (es) * 2005-12-06 2007-06-05 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus tipo 2.
AU2006328328B2 (en) * 2005-12-22 2012-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation containing an insulin sensitizer
EP2033643A4 (en) 2006-06-27 2013-01-02 Daiichi Sankyo Co Ltd COMPRESSED PREPARATION
ES2354397T3 (es) * 2007-02-01 2011-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación sólida que comprende alogliptina y pioglitazona.
IS8660A (is) * 2007-07-02 2009-01-03 Actavis Group Ptc Ehf. Gliklasíð lyfjasamsetning
WO2009120844A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions comprising insulin sensitizer and insulin secretagogue
WO2010064147A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Ikfe Gmbh Biomarkers for atherosclerosis
US20110118134A1 (en) 2008-12-11 2011-05-19 Ikfe Gmbh Biomarkers for insulin sensitizer drug response
EP2382467A1 (en) 2008-12-30 2011-11-02 IKFE GmbH Biomarkers for adipose tissue activity
US20100210541A1 (en) 2009-01-07 2010-08-19 Andreas Pfuetzner Biomarkers for Appetite Regulation
WO2010107519A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Smartcells, Inc. Terminally-functionalized conjugates and uses thereof
CA2811634C (en) * 2010-09-21 2019-01-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Antidiabetic solid pharmaceutical compositions
EP2438911A1 (en) 2010-10-08 2012-04-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceuticals compositions comprising sulphonylurea-class insulin secretagogue and polyethylene glycol castor oil
WO2013034174A1 (en) * 2011-09-06 2013-03-14 ZENTIVA Saglik Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.S. Solid preparations of pioglitazone and glimepiride
CN104288161A (zh) * 2014-09-19 2015-01-21 四川海思科制药有限公司 一种含吡格列酮格列美脲的药物组合物
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5865213A (ja) * 1981-10-13 1983-04-18 Tokai Kapuseru Kk ｄｌ−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２，５，７，８−テトラメチル−６−クロマニルニコチネ−ト軟カプセル剤
US4620974A (en) * 1983-07-07 1986-11-04 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant
JP2764274B2 (ja) * 1988-03-28 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 医薬組成物
EP0726761B1 (en) * 1993-11-03 2001-01-10 ISOMED, Inc. Microparticular pharmaceutical compositions in micellar form
HU212428B (en) * 1994-05-13 1996-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
WO1997010224A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5859037A (en) 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6291495B1 (en) 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6025372A (en) 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
KR20070011651A (ko) 1997-06-18 2007-01-24 스미스클라인비이참피이엘시이 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료
GB9715306D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715295D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715298D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EA002806B1 (ru) * 1997-09-11 2002-10-31 Нюкомед Данмарк А/С Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid)
WO1999022735A1 (en) 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
DK1131070T3 (da) 1998-11-12 2008-11-17 Smithkline Beecham Plc Farmaceutisk sammensætning til modificeret frigivelse af en insulin- sensibilisator og metformin
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
EP1227090A4 (en) 1999-10-07 2002-11-20 Tadeka Chemical Ind Ltd AMIN DERIVATIVES
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) * 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
AU2001252596A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin concentrating hormone antagonists
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
EP1738751B1 (en) 2001-01-12 2011-05-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Spaced drug delivery system
EP1437351A4 (en) 2001-10-19 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical AMINE DERIVATIVE
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
EP1552832A1 (en) 2002-07-11 2005-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
BRPI0407074A (pt) 2003-01-29 2006-01-24 Takeda Pharmaceutical Método para produção de uma preparação revestida, preparação revestida, e, método para melhorar a dissolução do cloridreto de pioglitazona de uma preparação revestida com cloridreto de pioglitazona
US20040147564A1 (en) 2003-01-29 2004-07-29 Rao Vinay U. Combinations of glimepiride and the thiazolidinedione for treatment of diabetes
FR2853831A1 (fr) * 2003-03-05 2004-10-22 Usv Ltd Forme posologique solide a usage oral de metformine et de glyburide et son procede de preparation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2775603C2 (ru) * 2018-05-31 2022-07-05 Хуа Медсин (Шанхай) Лтд. Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение
RU2781638C2 (ru) * 2018-05-31 2022-10-17 Хуа Медсин (Шанхай) Лтд. Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащие активатор глюкокиназы и активатор рецептора ppar, и способ их приготовления и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
CN1874774A (zh) 2006-12-06
GEP20084570B (en) 2008-12-25
CN1874774B (zh) 2011-04-13
NO340294B1 (no) 2017-03-27
RU2006118786A (ru) 2007-12-10
PL1677792T3 (pl) 2016-05-31
US7700128B2 (en) 2010-04-20
TW200524641A (en) 2005-08-01
NZ546337A (en) 2009-03-31
HRP20151447T1 (hr) 2016-02-12
EP1677792A1 (en) 2006-07-12
AU2004285354B2 (en) 2009-09-17
NO20062515L (no) 2006-07-31
KR20100012105A (ko) 2010-02-05
IL174201A0 (en) 2006-08-01
DK1677792T3 (en) 2015-12-14
ES2556244T3 (es) 2016-01-14
PE20050923A1 (es) 2005-12-26
HUE028576T2 (en) 2016-12-28
MA28116A1 (fr) 2006-08-01
PT1677792E (pt) 2016-02-09
SI1677792T1 (sl) 2016-02-29
MXPA06004639A (es) 2006-06-27
WO2005041962A1 (en) 2005-05-12
EP1677792B1 (en) 2015-11-18
CA2540225C (en) 2012-03-06
TWI339586B (en) 2011-04-01
BRPI0414979A (pt) 2006-11-21
JO3106B1 (ar) 2017-09-20
ZA200602056B (en) 2007-05-30
US20060223870A1 (en) 2006-10-05
KR20060061383A (ko) 2006-06-07
KR100952090B1 (ko) 2010-04-13
IL174201A (en) 2011-04-28
AR046210A1 (es) 2005-11-30
CA2540225A1 (en) 2005-05-12
CY1117176T1 (el) 2017-04-05
AU2004285354A1 (en) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2426530C2 (ru) Твердый препарат
RU2359661C2 (ru) Твердый препарат
US20060280794A1 (en) Solid pharmaceutical preparation
US8263121B2 (en) Solid pharmaceutical preparation
AU2003271103B2 (en) Solid preparation
JP4361461B2 (ja) 固形製剤
JP2004043478A (ja) 被覆製剤の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151022