KR0137270B1

KR0137270B1 - 트리메부틴의 서방형 조성물 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR0137270B1
Application number: KR1019890019616A
Authority: KR
Inventors: 오마르 방케르루 루프리; 카누완 프랑스와즈; 실벵 프랑스 쟈크; 주니엥 쟝-루이; 오바르 질베르
Original assignee: 주베이날 에스. 에이.
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1989-12-27
Publication date: 1998-04-25
Also published as: CA2006184C; BE1006002A4; IT8912615A1; ES2019024A6; KR900009060A; PT92682A; IT1236239B; GR890100860A; DE3942131A1; DE3942131C2; JP2745232B2; JPH02184624A; MX170641B; FR2640876B1; ATA294489A; FR2640876A1; GR1000429B; AT397461B; CA2006184A1; PT92682B

Abstract

없음

Description

트리메부틴의 서방형 조성물 및 그 제조 방법

트리메부틴은 하기 식

으로 표시되는 2-디메틸아미노-2-페닐-1-부틸 3,4,5-트리메록시벤조에이트이며, 소화 작용의 조절 기작의 유기적인 구성을 방해하는 특성을 가지고 있다. 트리메부틴은 1970년 경에 그 자체로서 또는 그의 말레산염으로서 제약업계에서 통상 사용되는 생약 형태로 일과성 장애의 경련 및 통증 증세 및 기능성 결장 질환의 위장병학적 치료용으로 제안된 바 있다. 따라서, 트리메부틴은 식도염, 위염, 위십이지장염, 소화불량, 오디괄약근 경련, 및 위식도의 환류(RGO) 및 십이지장위의 환류 등에 바람직하다.

또한, 제안된 생약 형태에 의한 방출 속도에 영향을 주고, 그 결과 활성 성분의 방출 속도 및(또는) 약효의 지속 시간에 영향을 미치거나 또는 변화를 주고 자 하는 목적 하에 경구 투여할 수 있는 제제를 제공하려는 시도가 있었다.

따라서, 유럽 특허 제76515호 및 동 제99109호에는 활성 성분을 미세 켑슐내에 함입시키고 에틸셀룰로오스를 함유하는 외피 조성물막으로 코팅시킨 미세 켑슐제형이 기재되어 있다. 제조된 상기 미세 캡슐은 여러 가지 생약 형태의 제조에 바람직한 양호한 유동 특성을 가지며, 또한 체내에서 활성 성분의 신속한 방출을 가능하게 해준다.

한편, 유럽 특허 제169821호에는 여러 가지 활성 성분의 방출 속도가 0차 속도로 제어되고 프로그램된 제형, 즉 제형 중에 함유된 활성 성분이 고갈될 때까지 전기간에 걸쳐서 방출 속도가 일정하게 유지되는 제형이 기재되어 있다. 이 제형은 일반적으로,

-불용성이고 젤라틴화될 수 없는 중합체 매트릭스로 구성되며, 그 세공(pore)내에 활성 성분과 이 활성 성분을 용해시키기 위한 음의 용해열을 가지는 첨가제 (이 첨가제로서는 폴리올 또는 시트르산이 될 수 있음) 및, 또한 필요에 따라, 해당 유동액 중에서의 활성 성분의 용해를 촉진시키는 완충 물질을 함유하는 중심 저장핵: -유동액 증에 용해되어 있는 활성 성분이 계로부터 확산되는 것을 조절하는 기능(이 조절 작용은 목적하는 방출 속도에 따라, 활성 성분, 코팅 폴리머 및 제형의 크기에 적용되는 물리-화학적 파라미터에 기초하여 계산될 수 있는 필름의 두께에 따라 변화될 수 있음)을 하고 해당 유동액에 대해 불용성이면서 투과성인 폴리머 필름으로 균일하고 연속적으로 피복된 상기 핵을 둘러싸고 있는 제1 코팅: -가용성이며, 또한 신속한 효과를 보장하기 위해 활성 성분의 분획을 함유할 수 있는 폴리머 필름으로 이루어진 제2 보호 코팅을 포함한다.

이 코팅 기술은 특히 의약용 확성 성분을 위한 것이며, 따라서 상기 특허의 실시예 5 및 6에서는 상기한 필름 두께에 대한 계산없이, 중심 저장핵 부분에 함유된 주 용해제로서 시트르산을 사용하여 상기 제형을 트리메부틴에 적용하고자 시도하였다.

얻어진 조성물의 효능은 전체 약 6시간에 걸쳐서 상이한 시간에 트리메부틴의 방출량을 측정하는 시험관 내 용해 시험에 의해 평가하였다.

상기 특허의 실시예 5에서 얻은 최종 조성물은 일정량 내지 그의 2배량(처음 1시간 내지 2시간 사이에는 12 mg, 4시간 내지 5시간 사이에는 23 mg)의 범위내에서 변화될 수 있는 양으로 트리메부틴을 방출하는 반면, 실시예 6의 최종 조성물은 이 시험을 하는 동안 처음 1시간 이후에 트리메부틴의 방출 속도가 상당히 신속하게

감소된 것으로 나타났다.

명백히, 이러한 시험 결과는 트리메부틴에 대해 조절 및 연장되고, 규칙적이며 0차에 가까운 방출 속도를 나타내지 않는다는 것을 보여준 것이다.

더욱이, 이 제형은 그의 작용에 3가지 구성 성분이 필요하기 때문에 사용하기에 복잡하고, 적합한 장치가 필요하며, 따라서 값이 비싸다.

본 발명자들은 제조가 간단하고, 경제적이며, 활성 성분으로서 트리메분틴 또는 제양상 허용되는 그의 산 부가염, 특히 트리메부틴 말레산염을 함유하고, 생물학적 활성은 종래의 정제와 같으면서도 0차의 방출 속도로 활성 성분을 서서히 방출하는 제제의 제조에 사용될 수 있는 제약 조성물을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 전체 조성물의 35 내지 45 중량%를 구성하는 활성 성분으로서 하기 식

의 2-디메틸아미노-2-페닐-2-부탄올 3,4,5-트리메로시벤조에이트 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염과, 이 활성 성분이 균질하게 분산되고 전체 조성물의 15 내지 20 중량%를 차지하는 히드로시프로필메틸 셀룰로오스의 다공성 친수성 매트릭스, 및 추가로 조성물의 20 내지 25 중량%의 수용성 희석제와 전체 조성물의 10 내지 20 중량%의 타르타르산을 함유하는 것을 특징으로 하는, 코팅되지 않는 정제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 시험관 내 시험에서 적어도 7.5 kgf의 경도를 갖는 정제를 제조하기 위한 타정기위 펀지에 부착되지 않음을 보여준 반면에, 타르타르산 부재의 동일한 조성물은 타정기의 펀치에 부착되었으며, 타르타르산 대신 정제 제조에 통상적으로 사용되는 시트르산을 사용한 조성물은 충분한 경도를 가진 정제를 제공하지 못하였다. 또한, 시험 결과에 따르면, 정제를 수용액 중에 넣었을 때 완전한 보존을 보장하고 용액과 접촉하는 정제의 표면이 심하게 변형되어 무질서하고 비제어된 활성 성분의 방출이 일어나는 현상이 정제의 붕괴(breaking up)를 방지하는 작용을 가지는 것으로 나타났다. 놀랍게도, 생체내 시험한 결과, 시험관내에서 시험한 조성물들이 허용되지 않는 생체내 이용율을 가지며, 타르타르산 이외에 희석제를 함유하고 구성 성분들이 본 발명에서 요구되는 비율을 충족시키는 조성물만이 종래의 정제에 필적하는 활성 성분의 생체내 이용율을 갖는 것으로 나타났다.

본 발명에 사용된 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 시판 중인 어느 것이나 사용할 수 있으며, 구체적으로는 상표명Mehtoloses[신에쓰 케미칼(Shin Etsu Chemical)사 제품] 및 Methocels[다우 케미칼사(Dow Chemical company)제품]을 사용할수 있다. 이러한 HPMC는 에테르화도(degree of etherification)(메톡시키 및 히드록시프로목시기의 백분율로 표시됨) 및 분자량이 각기 다른 것들이다. 이들은 일반적으로 특정 조건하에서 측정한 수용액의 공칭 점도에 의해 특정된다. 본 발명의 목적상 3,000 내지 5,000 mpa.s의 점도를 가진 HPMC가 특히 바람직하다. 희석제로서는 수용성 탄수화물, 예를 들면 만니톨 및 사카로오스와 같은 당류가 사용될 수 있으며, 락토오스가 특히 바람직하다.

희석제에는 분산제가 첨가 될 수 있으며, 이 경우에 희석제의 비율에는 이 희석제에 첨가되는 분산제의 양이 포함된다. 또한, 소화의 불활성 수불용성 충전제, 예를 들면 셀룰로오스 또는 인산칼슘(인산이칼슘이 바람직하다)과, 정제 제조시 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 스테아프산마그네슘, 실리카 겔, 폴리비닐피롤리돈 등을 소량 사용할 수 있다. 바람직하기로는 각각의 정제는 175 내지 325 mg의 활성 성분을 함유한다. 단위 당 트리메부틴 말레산염 200 내지 300 mg을 함유하는 정제는 시험관 내 용해 시험을 행했을 때 30분 내지 8시간의 시간 내에서 0치에 가까운 방출 속도로 8시간 동안 활성 성분 45 내지 65 %, 더욱 구체적으로는 50 내지 60 %를 방출하였으며, 사람에게 투여했을 때 종래의 정제 형태로 투여된 약물에 필적할 만한 생체내 이용율로 9 내지 15시간에 걸쳐서 약물을 서서히 방출하였다.

서방형 제제의 일반적인 장점 외에도 본 발명에 따른 조성물은, 특히 식후 및 심야의 만성적인 통증이 특징인 위시도성 환류(RGD)를 치료했을 때의 트리메부틴의 유용성에 비추어 트리베부틴에 의해 치료되는 특정 질병의 요구를 충족시킨다.

본 발명은 또한 활성 성분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 희석제 및 타르타르산을 혼합하고 이 혼합물을 압착하여 정제를 제조하는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

이하, 본 발명의 조성물을 분석하기 위해 행한 실험에 대해 기재한다. 일반적으로 특별한 언급이 없는한, 이러한 실험을 수행하는데 필요한 조작은 당업계에 숙련된 사람들에게 익숙한 것이며, 사용된 제조 방법을 예시하는 하기 실시예에서 간결하게 기재하였다.

제조한 조성물로부터 얻은 정제에 대하여 다음과 같은 시험과 측정을 수행하였다.

- 정제의 경도는 슐로이니거(Schleuniger)장치로 측정하였다. 농도는 7.5 kgf 이상이어야 한다. 측정 방법은 기계적인 장치를 사용하여 정제가 깨질때까지 정제에 압력을 가하는 것으로 이루어진다. 이 압력을 측정하여 kgf 단위로 기록하는데, 이 압력은 제조된 정제가 여러 가지 포장 과정에서 물리적 손상없이 포장될 수 있을 정도로 충분하여야 한다.

- 활성 성분위 용해 시험. 이 시험은 USP XXI의 방법 2에 기술된 장치 와 37℃로 유지된 탈염수 1리터의 용해 매질을 사용하여 수행하였으며, 전 시험에 걸쳐서 교반시키면서 50 rpm의 속도를 유지하였다. 연동 펌프를 사용하여 용해액을 연속적으로 샘플링하고, 방출된 활성 성분을 15분, 30분 및 60분 후에 분석하고, 이어서 실험 개시 후 8시간 동안 매시간 분석을 행하였다. 측정은 분광광도계를 사용하여 290 nm의 파장에서 행하였으며, 트리메부틴 용액은 리터당 0 내지 350 mg 범위의 농도에서 비어 람버트 법칙 (Beer Lambert's Law)에 잘 맞았다. 이 결과들을 이용하여 t=30분 내지 t=8시간 사이에서의 용해 속도의 차수을 측정하였으며, 0차인 경우에는 이 시간 간격에 대해서 선 r의 회귀 계수를 계산하였다. 계가 수화 및 젤라틴화되는 시간에 해당하는 t=0 내지 30분 사이의 시간은 이 용해 속도 측정에 고려하지 않았다.

시험하는 동안에, 활성 성분의 용해와 무관하게, 젤라틴화된 매트릭스의 외관과 완전성을 관찰하였다. 매트릭스는 젤라틴화된 후에도 제형에서 사용된 활성 성분에 의하여 실질적으로 변화되지 않아야 하며, 감지될 만한 붕괴는 적합치 않기 때문에 피해야 하는 조성물임을 의미하며, 외관의 침식 또는 변형은 기록하여 시험한 제형의 품질의 지표로서 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 상기한 바와 같이 용액 1 리터 중에서 정제의 용해 시험을 수행하는 동안 액체 및 정제위 외관을 주의 깊게 모니터하였다. 붕괴가 발생하는 경우에는 용액 중에서 불용성인 미세 입자의 출현을 수반할 수 있는 정제의 불규칙적인 붕괴가 관찰되며, 반면에 침식되는 경우에는, 시험하는 동안에 정제는 초기의 모양을 온전히 유지하면서 침식되어 점진적으로 용액 중에서 불용성 물질이 나타난다. 적합한 제형의 경우에는 정제는 외형을 유지하며, 용액은 시험하는 기간 동안에 맑게 유지된다

시험

시험A

이 시험은 원하는 서방 효과의 달성에 필요한 성분들을 결정하기 위한 것이다. A-1내지 A-4로 번호를 매긴 이 시험에서는 그 구성에 있어서 4000mpa.S 의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와, 일정량의 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산마그네슘 및 실리카 겔로 이루어진 보조제를 동량으로 사용하였다. 시험과정은,

-트리베부틴 말레이트, 락토오스, 폴리비닐피롤리돈 및 임의로 산성화제의 혼합물을 알콜 용액으로 습윤시키고, 이어서 이 혼합물을 과립화시키고, 건조시키고, 이렇게 하여 얻은 과립의 입도를 조절하고,

- 이어서 히드록시프로필메틸셀룰로오스와, 실리카 겔 및 스테아르산마그네슘을 첨가하고,

- 마지막으로, 직경 14mm의 평평한 펀치가 장착된 회전식 타정기에서 얻어진 혼합물을 압착시키는 것으로 이루어진다.

하기 표 1에 요약된 바와 같이, 상기 시험에서는 다음 사항에 대한 효과를 연구하였다.

- 시험 (A-2)에서 과량 락토오스: 이는 활성 성분위 시험관내 용해를 촉진함,

- 시트르산 (A-3)또는 타르타르산(A-4)의 첨가: 이는 마찬가지로 (A-1)에서 관찰된 것에 비해 활성 성분의 시험관내 용해를 촉진함.

표 1 : 시험 A.1 내지 A.4 및 결과

(1) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 : 4,000 mpa.s

(2) 폴리비닐피롤리돈의 분자량 : 25,000

상기 시험 결과로부터,

- 시험(A-2)의 조성물로부터 얻은 정제는 용해 시험을 하였을 때, 시험 하는 동안 실질적으로 붕괴된 젤라틴화된 매트릭스로부터 출발하여 0차 이외의 용해 속도로 활성성분을 방출하기 때문에, 시험(A-2)의 조성물을 곧바로 제외시킬수 있으며,

- 조성물 (A-1) 및 (A-3)로부터 제조한 정제는 시험하는 동안 바람직한 0차의 속도는 활성 성분 약 50%를 방출하지만, 조성물(A-1)의 과립은 타정기 펀치에 부착하는 현상을 초래하며, 이는 작업을 자주 중지해야 한는 것을 의미하고, 조성물(A-3)의 과립은 타정기를 어떻게 조정하든지 적합한 경도를 갖는 정제를 생산하지 못하므로, 이들 두 조성물을 압착에 적합치 않다는 것을 발견할 수 있었으며,

- 이 시험에 사용되 일련의 조성물 중에서 바람직한 조성물로서, 모든 시험 항목에서 만족스럽게 거동하고, 용해 시험에서 0차의 속도로 정확하게 거동하여 8시간 후에 활성 성분의 약 50%를 방출하는 시험(A-4)의 조성물을 선택할 수 있게 되었다.

따라서, 타르타르산을 함유하는 상기 마지막 조성물은 다른 조성물과는 달리 예상외로 바람직한 것으로 밝혀졌다. 사실상, 증성에 가까운 pH를 가진 매질 중에서 쉽게 용해되지 않는 활성 성분의 방출을 촉진하는 것이 타르타르산을 포함한 산들의 특성이라고 주장해 온 선행 기술과는 달리, 본 발명에 있어서 타르타르산은 상기 시험관내 뿐만 아니라 압착 작업에도 적합하고, 적합한 경도의 정제를 얻는 데 적합하며, 또한 용해 시험을 하는 동안에 젤라틴화 매트릭스의 양호한 응집을 달성하기에 적합한 조성물을 얻을수 있게 해 주는 것으로 보인다. 본 발명의 조성물에서 타르타르산의 역할은 예상하지 못한 것이다.

시험 B

시험(B-1) 내지 (B-4)의 조성물들은 상기한 시험 A의 바람직한 조성물(A-4)로부터 유도된 것들이며, 다음 사항에 관하여 시험하기 위한 것이다.

-용해 시험에서 관찰된 서방 효과에 미치는 HPMC의 사용량의 중요도를 결정하기 위해 HPMC위 사용량,

-물에 용해되는 락토오스레 인산이칼슘(불용성임)을 첨가함을써 희석 제품의 품질.

또한, 조성물(A-4)와 동일한 조성물(B-2)는 앞서 발견한 특성을 확인하는 수단을 제공한다.

시험 A에서 수행한 방법들과 동일한 단계들은 수행하였다. 시험 (B-1) 내지 (B-4)의 조성물 및 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

표 2 : 시험 (B.1) 내지 (B.4) 및 결과

(1)(2) 표 1 참고

상기 시험 결과는 변화된 파라이터들이 압착 작업 또는 젤라틴화 후 얻어진 정제와 매트릭스의 특성에 영향을 미치지 않음을 보여준다.

HPMC의 양의 변화는 용해 속도의 변화를 초래하여 조성물 중의 HPMC의 양이 적을수록 8시간 내의 방출량이 켜졌다.

이러한 시험 및 시험관내 시험 A 및 B의 결과는

- HPMC의 양이 매트릭스로부터 활성 물질의 방출을 변화시키는 주인자이고,

- 이러한 제형에 있어서 예외적인고 독특한 방식으로 적당한 조건하에서 압착 가능한 조성물을 얻고, 압착 작업 후에는 젤라틴화 후의 거동이 안정한 매트릭스를 얻기 위한 조성물을 얻기 위해 타르타르산이 필요하다는 것을 입증해 준다.

따라서, 시험 (B-1) 내지 (B-4)의 조성물은 정제를 사용하는 동안 및 이 정제를 시험하는 동안 모두 본 발명의 목적에 합치한다. 시험(B-1), (B-2), (B-4) 및 (A-1)의 정제를 인체에서의 약동력학적 연구에 사용하고, 그들의 효과를 시판되고 있는 단위 당 활성 물질 100 mg을 함유한 표준 정제의 효과와 비교하였다.

이 연구는 상이한 형태로 제조된 300 mg 정제 또는 각각 100 mg을 함유하는 3개의 표준 정제를 자원한 피시험자에게 무작위로 교차 투여한 후에 약동력학적 파라미터들을 측정하는 것으로 이루어진다.

상기 실험에서는 공복 상태의 시험 대상자에세 정제를 복용시킨 후에 종 48시간에 걸쳐서 예정된 시간에 혈액 샘플을 채취하였다. 샘플로부터 분리시킨 혈청은 분석할 수 있을 때까지 -20℃에서 저장하였으며, 이 분석에서는 신속하게 흡수되어 즉시 대사되는 트리메부틴을 측정한 것이 아니라, 트리메부틴의 즉시 대사 산물이며 트리메부틴의 대리물인 N-모노데스메틸트리메부틴을 측정하였다.

사용된 분석 방법은 샘플로부터 적당한 추출물을 취한 후에 역상 실리카 겔 칼럼과 용출제로서 메탄올 및 0.05 M 아세테이트 완충액의 혼합물을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 대사 산물을 분석하였다. 분리된 화합물을 265 nm에서 분광광도계로 검출하여 분석하였다.

약동력학적 파라미터들은 팜 프로그램[PHARM Program, 고메니(R. Gomeni): 개체 및 집단의 약동력학적 파라미터 측정을 위한 상호작용성 그래픽 프로그램. J. H. Van Bemmel-Elsevier(암스테르담 소재) 1983년 출판, 제1022-1025페이지]에 따라 측정하였다. 대사 산물의 혈청 농도에 관한 커브는 1또는 2개의 흡수부분을 가지는 모델에 따라 분석하였으며, 모델의 선택은 프로그램 중에 포함된 통계학적 방법의 함수로서 결정하였다.

다음 사항에 대해 측정하였다.

- t½ form,(h) :대사 산물의 형성 반감기미여, 그 자체가 전구 물질 트리메부틴의 흡수 반감기의 함수

- C max(mg/ml) : Tmax(h)에서 최대 혈청 농도

- t1/2 elim.:대사 산물의 제거 반감기

- AUCo →∞(ng.h/ml): 시간의 함수로서 분석한 대사 산물의 혈청 농도의 커브 아래쪽의 면적. 이는 일반식

AUCo → ∞ = AUCo → t + Ct/β

(여기서, Ct는 시간 t에서 측정한 최종 혈청 농도이며, β는 제거상의 기울기임)에 따라 무한대까지 외삽함으로써 시간 0에서의 부등변 사각현 규칙에 의해 계산되며, 이 값은 고려된 생약 형태로부터 얻은 제품의 상대적인 생체내 이용율과 실질적으로 일치한다.

- F rel.: 서방형의 상대 생체내 이용율로서, 대조용으로 사용된 표준 정제의 생체내 이용율과 비교한다.

이 계수는 하기 일반식

에 따라 계산된다.

- MRT: 신체 중에서의 대사 산물의 평균 잔류 시간으로서, 이 파라미터는 정제로부터 출발한 활성 성분의 용해, 이어서 흡수 및 제거 시간을 고려한 것이며, 하기 표 3에 그 연구 결과를 나타낸다.

[표 3]

* 표준 정제의 조성:

- 트리베부틴 말레이트 100.0 mg

- 부형제: 락토오스, 만니톨, 결정성 사카로오스, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 옥수수 전분,스테아르산마그네슘, 실리카 겔.

상기 결과로부터,

- 조성물(B-1),(B-2) 및 (A-1)의 정제는 본 발명의 목적에 합치하는 약 12시간의 대사 산물의 평균 잔류 시간을 가진 반면에, 조성물 (B-4)의 잔류 시간은 현저하게 짧고, -조성물 (B-2) 및 (B-4)의 정제는 무한대(AUCo → ∞)로 외섭한 커브 아래쪽의 면적 측정값이 표준 정제와 거의 같다.

이러한 필수 피라미터와 관련된 예상밖의 발견으로 인해서, 활성 지속 시간 및 적합한 상대 생체내 이용율 모두가 본 발명의 요건을 충족시키고, 제약 산업에서 양호한 실시를 충족시키는 (B-2)조성물을 더 선호하게 될 것이다.

이러한 선택은 각각 약물 100 mg을 함유하는 2개의 표준 정제의 효과와 비교하여 트리메부틴 말레이트 200 mg을 함유하는 조성물(C-2)의 정제의 효과를 나타낸 하기 표 4의 유사한 연구에 의하여 확인되었다.

[표 4]

다음의 실시에에서는 본 발명의 바람직한 조성물, 이들의 제조 방법 및 이의 정제 제형을 예로서 기재한다.

실시예 1 내지 3에서는 소위 습식 과립화 방법을 사용한 반면, 실시예 4는 직접압착법으로 알려진 기술을 사용하였다. 서방형 정제의 특성 및 수행된 용해 시험의 결과를 또한 나타냈다.

실시예 1 (바람직한 조성물 B-2)

- 트리메부틴 말레이트 1500.0 g

- 락토오스 900.0 g

- 타르타르산 600.0 g

을 진탕형 믹서에 넣고 교반시키면서 폴리비닐피롤리돈의 30 용적% 에탄올 수용액 200.0 ml를 상기 분말 혼합물에 첨가하고, 이어서 5분동안 계속 혼합시켰다.

상기와 같이 얻은 과립을 열천징으로 측정한 잔류 습도가 0.6 %가 될 때까지 공기 매트형(aeromatic-type) 장치를 사용하여 50 ℃의 유동층에서 건조시켰다. 이어서, 이 과립을 메쉬 크기 1 mm의 격자가 장착된 진공 조립기를 통과시킴으로써 입도를 조절하고, 이어서 쌍원뿔형 믹서에 넣었다. 점도 4000 mpa.s의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 600.0 g을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 이어서 실리카 겔 37.5 g 및 스테아르산 마그네슘 37.5 g을 첨가하고, 10분 동안 혼합하였다. 상기와 같이 하여 얻은 분말을 직경 14 mm의 홈이 패인 평평한 펀치가 장착된 회전식 타정기에서 압착시켰다. 작업은 별다른 이상없이, 더욱 구체적으로는 점착 또는 잼 현상 없이 수행되었다.

- 정제의 특성

*평균 중량 749.8 mg - 이론치 747.0 gm

*경도 8.2 kgf

- 용해 시험 (USP XXI 방법 2 : 탈염수 1리터, V=50 rpm, t=37 ℃)

*활성 성분의 8시간 후의 용해율 : 55.0%

*겉보기 용해 속도 (t=30분/8h) : 0차, r=0.9990

*매트릭스의 8시간 후의 외관 : 응집성이며 변화없음

- 투여량

*정제의 이론 중량에 위한 트리메부틴 말레이트 : 249.1 mg

- 이론치 300.0 mg

실시예 2 (바람직한 조성물 C-2)

실시예 1에 기재한 방법에 따라,

- 트리메부틴 말레이트 2600.0 g

- 락토오스 1560.0 g,

- 타르타르산 1040.0 g,

- 폴리비닐피롤리돈 25 104.0 g,

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4000 mpa.s) 1170.0 g,

- 실리카 65.0 g,

- 스테아르산 마그네슘 65.0 g

의 혼합물을 직격 12 mm의 홈이 패인 타정용 펀치가 정착된 교대식 타정기에서 압착하여 이론 중량이 508.0 g이고 하기의 단위 조정을 가진 정제를 얻었다.

분말의 압착 작업은 별다른 이상없이 수행하였다.

- 정제의 특성

* 평균 중량 506.1 mg - 이론치 508.0 mg

* 경 도 9.1 kgf.

- 용해 시험(USP XXI 방법 2 : 탈염수 1리터, V= 50 rpm, t=37℃)

* 활성 성분의 8시간 후의 용해율 : 51.9 %

* 겉보기 용해 속도(t=30분/8h) : 0차, r=0.9968

* 매트릭스의 8시간 후의 외관 : 응집성이며 변화 없음.

- 투여량

* 정제의 이론 중량에 위하 트리메부틴 말리이트 : 193.7 mg,

이론치 200.0 mg

실시예 3 (조성물 B-3)

- 트리메부틴 말레이트 500.0 g

- 락토오스 270.0 g

- 인산이칼슘 30.0 g

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4000 mpa.S) 200.0 g

을 10분 동안 잘 혼합하였다.

분말을 유성형 니더에서 약 5분에 걸쳐서 10 %의 폴리비닐피롤리돈 25를 함유하는 80 % 에탄올 수용액 420.0 ml(357 g)을 배치에 첨가함으로써 습윤시켰다.

혼합물을 열천칭으로 측정한 잔류 습윤 함량이 2 %가 될 때까지 40 ℃의 건조대에서 건조시키고, 이어서 메쉬 크기 1 mm의 격자가 장착된 진동 조립기에서 입도를 조절하였다.

상기와 같이 하여 얻은 과립 750 g을 믹서에 넣고,

- 타르타르산 150.0 g,

- 스테아르산마그네슘 9.0 g

- 탈크 27.0 g

- 실리카 1.8 g

을 계속해서 첨가하였다.

10분 동안 혼합시킨 후, 얻어진 혼합물을 직경 12 mm의 평평한 펀치가 장착된 교대식 타정기에서 압착하였다. 작업은 특별한 문제없이 수행되었다.

- 정제의 특성

* 평균 중량 769.0 mg, 이론치 777.1 mg

* 경도 8.0 kgf.

- 용해 시험(USP XXI 방법 2 : 탈염수 1리터, V = 50 rpm, t=37 ℃)

* 활성 성분의 8시간 후의 용해율 : 50.1%

* 겉보기 용해 속도(t=30분/8h) : 0차, r=0.9997

* 매트릭스의 8시간 후의 외관 : 응집성이며 변화없음.

- 투여량

* 정제의 이론 중량에 의한 트리메부틴 말레이트 : 289.9 mg,

이론치 300.0 mg

실시예 4

- 트리메부틴 말레이트 150.0 g,

- 락토오스 30.0 g,

- 타르타르산 50.0 g,

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4000 mps.S) 120.0 g,

- 스테아르산마그네슘 3.5 g,

- 실리카 0.35 g

을 소위 자유 낙하식 믹서에 넣고 42 rpm의 속도로 20분간 교반시킨 후, 혼합물을 직경 12 mm의 펀치가 장착된 교대식 타정기에서 압착시켜 활성 성분 300 mg을 함유하는 이론 단위 중량 707.7 mg 의 정제를 제조하였다.

- 정제의 특성

* 평균 중량 705.0 mg - 이론치 707.7 mg

* 경도 8.0 kgf.

- 용해 시험(USP XXI 방법 2 : 탈염수 1리터, V= 50 rpm, t=37℃)

* 활성 성분의 8시간후의 용해율 : 45.5 %

* 겉보기 용해 속도 (t=30분/8h) : 0차, r=0.9973

* 매트릭스의 8시간 후의 외관 : 응집성이고 아주 조금 침식됨.

- 투여량

* 정제의 이론 중량에 의한 트리메부틴 말레이트 : 302.1 mg,

이론치 300.0 mg

Claims

활성 성분으로 전체 조성물의 중량을 기준으로 30 내지 45 중량%의 하기 식으로 표시되는 2-디메틸아미노-2-페닐-1-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 또는 그의 제약학상 허용되는 산부가염 :

상기 활성 성분이 균일하게 분산되는 전체 조성물의 중량을 기준으로 15 내지 20 중량%의 히드록시셀룰로오스의 친수성 다공성 매트릭스:

전체 조성물의 중량을 기준으로 12 내지 25 중량%의 수용성 희석제:

및 전체 조성물의 중량을 기준으로 10 내지 20 중량%의 타르타르산으로 이루어진, 피복되지 않는 정제 형태의 제약 조성물.
제 1항에 있어서, 수용성 희석제가 락토오스 또는 만니톨인 조성물.
제 1또는 2항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 3000 내지 5000 mPa.S 의 점도를 갖는 것인 조성물.
제1항 또는 2항에 있어서, 활성 성분이 말레산염인 조성물.
제1항 또는 2항에 있어서, 정제 1개당 활성 성분을 175 내지 323 mg 함유하는 것인 조성물.
활성 성분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 희석제 및 타르타르산을 혼합하고, 이 혼합물을 정제 형태로 압축시키는 것으로 이루어진 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물의 제조 방법.
제6항에 있어서, 활성 성분, 희석제 및 타르타르산의 혼합물을 습식 방법으로 과립화하여 습윤 과립을 제조하고, 이 습윤 과립을 건조시켜 건조 과립을 얻고, 이 건조 과립을 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는 혼합물을 얻고, 이 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는 혼합물을 압착하여 정제를 얻는 것으로 구성된 것인 방법.
제 3항에 있어서, 활성 성분이 말레산염인 조성물.
제 3항에 있어서, 정제 1개당 활성 성분 175 내지 323 mg을 함유하는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 제정 1개당 활성 성분 175 내지 323 mg을 함유하는 것인 조성물.