JPH02184624A - トリメブチンを基剤とした徐放性組成物とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トリメブチンを基剤とした徐放性組成物とそ
の製造方法に関する。

トリメブチンは、下記の構造式の２−ジメチルアミノ−
２−フェニル−１−ブチル３　、４　、５−トリメトキ
シ安息香酸であり、消化機能の調節機構組織に介入する
性質を有している。

この化合物自体としてまたはそのマレイン酸塩としての
使用が１９７０年頃に提案され、ガレヌス形態で製剤工
業、通過障害および機能性結腸疾患のけいれんおよび疼
痛症状の消化器・腸病学的治療に従来用いられてきた。

したがって、この産物は、食道炎、胃炎、胃中二指腸炎
、消化不良、胆のうジスキネジーの症例、および胃食道
逆流（ＲＧｏ）および十二指腸・胃逆流症例においても
同様に処方されてきた。

さらに１提案されたこのガレヌス形態によって放出速度
に影響を及ぼし、そしてその結果その速度および／また
は効果の持続に影響を及ぼしおよび／または修飾する目
的で経口で投与することのできる本産物の薬物製剤を提
案する試みが成されてきた。

したがって、ヨーロッパ特許Ｎｏｓ、　７６５１５およ
び９９１０９はマイクロカプセルについて記載し、その
中で本産物はこのマイクロカプセル中に入れられ、杢糸
の外包の組成物としてのエチルセルロース含有膜で被覆
されている。得られたこのマイクロカプセルは、種々の
ガレヌス形態の調製に好適である良好なフロー特性を有
しており、さらに、それらは体内において本産物の顕著
な迅速放出を可能にする。

一方、ヨーロッパ特許４１６９８２１は、反応速度が零
次反応であることＫよる、すなわちマイクロカプセルに
含有される産物が消失するまでの時間にわたり一定の速
度で種々の活性薬剤を制御し計画的に放出させることを
目的とする前記マイクロカプセルについて記載した。記
載された一般的方法は、以下のものから構成される。

−ポリオールまたはクエン酸、および必要に応じて問題
の液体中における活性薬剤の溶解を促進する緩衝剤であ
ることができる負の溶解熱を有する溶解のための添加剤
とともに、孔の中忙活性薬剤を含有する不溶性でかつゼ
ラチン化不可のポリマーマトリックスから成る中心部の
貯蔵核、−杢糸から液体中に溶解される本産物の拡散を
調整する機能を有する前記核のための第一コーティング
。このコーティングは、問題の液体に対し不溶性でかつ
透過性のポリマー被膜の手段によって均一かつ連続的方
法で提供される。この調整効果は、計算可能な被膜の厚
さによりて、活性薬剤、コーティングポリマーおよびマ
イクロカプセルの容積に適する物理化学的パラメータに
基づいて、所望の放出速度に改変することができる。

−迅速効果を確実とする目的で、溶解性でかつ活性薬剤
画分を含有することができるポリマー被膜から成る第二
の保護コーティング。

このコーティング技術は特に医薬活性物質を意図してお
り、したがって、前記の計算を利用することなく、中心
貯蔵部分に含有される主な溶解性物質としてクエン酸を
用いて、実施例５と６のトリメブチンにマイクロカプセ
ルを応用する試みが成された。

得られた本産物の有用性は、放出されたトリメブチンの
量を全体で約６時間の期間にわたるさまざまな時間にお
いて測定する１インビトロＩ溶解試験によって評価され
る。

実施例５の最終産物は、ある量からその量の２倍にまで
変化するレベルで（最初の１時間から２時間の間に１２
１ｎｙ、４時間から５時間の間に２３雫）不規則にトリ
メブチンを放出する一方、実施例６の最終産物は、この
試験の過程において、最初の１時間後に有意にかつ迅速
に減少するトリノブチン放出速度を示す。

これらの試験の結果が規則的でかつ零次反応に近く制御
されたまたは遅延されたトリメブチンの放出速度を示さ
ないことは明らかである。

さらに１その作用に必要である３つの要素によって、こ
のマイクロカプセルは使用に手間がかかり、適切な装備
を必要とし、かつそのために高価である。

課題を解決するための手段 本発明によって、簡便かつ経済的に製造されかつ活性物
質としてトリメブチンまたはその薬理学的に容認可能な
酸添加塩、特にマレイン酸トリメブチンを含有する薬剤
組成物が現在光い出された。

この組成物は、この活性成分の徐放性放出産物を得るの
に用いることができ、後者（活性成分）は零次の反応速
度系に従って放出され、一方、生物学的有効性（バイオ
アベイラビリティ）は従来の錠剤と等価である。

したがって、本発明は、活性成分として下記の構造式の
２−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−ブタノール３
，４．５−）リメトキシ安息香酸、またはその薬理学的
に容認できる酸添加塩から成る錠剤の形態で、この組成
物の３５から４５重量％を占めるこの活性成分が組成物
の１５から２０％ヲ占めるヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの多孔性親水性マトリックス中に均一に拡散し
さらに２０から２５重量％の水溶性希釈剤と１０から２
０重量％の酒石酸から成ることを特徴とする薬剤組成物
に関する。

エヱビトロ試験は、本発明による組成物が最小でも７．
５　Ｋｇｆの硬度を有し錠剤製造用機械に付着せず、一
方、酒石酸を全く含まない同組成物が錠剤製造機械のパ
ンチに付着すること、さらに１酒石酸を錠剤で従来から
用いられているクエン酸と置換することは不充分な硬度
の錠剤を作り出すことを示している。また、試験から、
酒石酸は水溶性液体中に入れた時でも錠剤が全容を保持
しそれが分解することを防止することを確実にする効果
があることが示唆され、この分解という現象は、発生す
ると液体と接触する表面積を実質的に修飾しこの活性物
質のランダムで非制御性放出の原因となる。インビトロ
で試験した組成物が容認できない生物学的有効性を有し
ていること、および酒石酸に加えて希釈剤を含有しかつ
その内部の構成要素が不発明で必要とされる割合を満足
する組成物が従来の錠剤に匹敵するこの活性物質の生物
学的有効性を持たらすことがエエ炙烹試験で示されるの
は驚くべきことである。

用いうしたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）は商業的に人手可能ないずれのものでもよいが、
％に商品名１メソローゼズ（Ｍｅｔｈｏｌｏ−ｓｅｓ）
’（信越化学（５ｈｉｎ　Ｅｔｓｕ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　）製）および１メトセルズ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌｇ　）
　’　（／つ゛ナミカル社（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　）であるのが良い。これらのＨ
ＰＭＣ類は互いにエステル化の程度（メトキシ基とヒド
ロキシプロポキシ基のパーセントとして示される）およ
びそれらの分子量において異なっている。それらは通常
、ある条件下で決定された水溶液の記載粘度によって特
徴付けられる。本発明の目的のためには、３ｏｏＯと５
０００ｍＰａ、ｓの粘度を有するＨＰＭＣ類が特に好適
である。

希釈剤としては、水溶性の炭水化物を用いるこトカでき
、例えば、マンニトール、サッカロース、ラクトースの
ような糖類が％ｌＣ好適である０分散剤をこの希釈剤に
添加することもできるが、この場合、希釈剤の割合には
添加された分散剤の量も含める。

同様に１セルロースまたはリン酸カルシウム（これらの
うちリン酸二カルシウムが好適である）のような不活性
の水不溶性側電体を少量用いることができるし、また、
ステアリン酸マグネシウム、シリカゲル、ポリビニルピ
ロリドン等のような錠剤製造にこれまで用いられてきた
賦形剤を少量用いることもできる。

各錠剤が活性物質を１７５から３２５１ｎ９含有するこ
とが好適である。各単位当たりマレイン改トリメブチン
を２００から３００〜含有する錠剤をインビト三の溶解
試験に供すると、３０分から８時間に及ぶ時間内に零次
反応に近い反応速度系に従って８時間後に４５から６５
％、さらに％定すると５０から６０％の活性物質を放出
する。ヒトに投与すると９から１５時間の期間にわたり
本産物の徐放性放出を確保し、従来の形態で投与された
産物に匹敵する生物学的有効性も得られる。

通常徐放性製剤に帰されている利点はさておき、本発明
の化合物はトリメブチン治療によっである訴えの必要性
に適合し、ＷＫ、食後および夜間忙おける慢性疼痛症状
によってよく特徴付けられる胃食道逆流（ＲＧＯ）の治
療における有用性の観点からして適合している。

本発明はまた、本発明による組成物を製造する方法で、
この活性物質、ヒドロキシグロビルメチルセルロース、
前記希釈剤および酒石酸を混合し錠剤を成形するために
この混合物を圧縮することから成る方法であることを特
徴とする方法に関する。

本発明の組成物を決定するために実施した実験を以後に
記載する。一般にそして他に特定されていない場合に、
これらを実施するために必要とされる操作は当技術に熟
練した者が熟知しているものであり、用いた製造方法を
例示する実施例において簡明に述べられている。

製造された組成物から得られた錠剤を以下の試験と測定
に供する。

−それらの硬度はシュルーニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇ
ｅｒ）装置で測定する。硬度は７．５　Ｋｇｆを超えて
いなければならない。本測定は、錠剤が破砕する壕で機
械装置を用いて錠剤に圧力をかけることから成る。

この圧力を測定しＫｇｆで示し、この圧力は、物理的損
傷を受けることな（さまざまな包装工程忙供するために
錠剤を製造できるよう充分なものでなければならない。

一米国薬局方ＸＸｌ１二法に記載された装置で３７℃に
維持された脱塩水１リツトルを溶解用媒体として用い、
実験中ずつと５０　ｒｐｍの速度で撹拌を実行しながら
実施するこの活性物質の溶解試験。

この溶解した液体をぜん動ポンプを用いて連続的に採取
し、放出された産物を実験開始後８時間まで、１５．３
０および６０分およびその後は１時間間隔で測定する。

測定は２９０　ｎｒｎの波長で分光光度計を用いて実施
し、この波長で１リツトル当たり０から３５０ｍ９の範
囲の濃度のトリメブチン溶ＯＫベールーランバートの（
Ｂｅｅｒ　Ｌａｍｂｅｒｔ’ｓ　）法則が実証される。

この結果を用いて、溶解速度の次数をｔ−３０分とｔ−
８時間の間で評価し、そしてこの零次反応である場合に
は、回帰直線係数ｒをこの間隔で計算する。杢糸の水和
化とゼラチン化の相に対応するｔが０と３０分の間の区
間はこの速度評価の考慮には入れていない。

本試験の間およびこの活性物質の溶解に関係な（、ゼラ
チン化マトリックスの外観および全体を観察する。本装
置のまさにこの物質のゆえに１ゼラチン化後もこのマト
リックスは本質的に無変化であるはずである。多少の崩
壊は、回避せねばならない不適切な組成物を示唆し、一
方、外観の崩壊または変化は記録すべきであり、これは
試験している製剤の品質を示すものである。

さらに詳細に言えば、先に述べた溶液１リツトル中にお
ける錠剤で実施した溶解試験中において、液体および錠
剤の外観が注意深くモニターされる。

崩壊が少しでも生じると、錠剤の不規則な断片化が液体
に不溶性の微細粒子の出現におそらく伴って観察され、
一方、崩壊が生じると、試秩中の錠剤が全体としての初
期形状を保持するがしかし試験中に崩壊し、不溶性物質
が漸次液体中に出現することになる。適当な製剤の場合
には、本錠剤はその外観を雑持し、この液体は本試験を
通して透明のままである。

試験 試験群Ａ これらの試験は遅延型放出の所望の効果を達成す２）た
めに必要な成分を決定するために計画された。Ａ−１か
らＡ−４のコードを付したこれらの試験は、それらの構
成において既述の粘度４０００ｍＰａ　、　ｓ　ヲ有ス
るヒドロギシプロビルメチルセルロースと同様に一定量
のポリビニルピロリドン・ステアリン酸マグネシウムお
よびシリカゲルから成る添加剤量を等量ずつ含む０本斤
作は、−マレイン酸トリメブチン、ラクトース、ポリビ
ニルピロリドンおよびオプシ１ンとしての前記酸性物質
アルコール溶液の混合物を湿潤させ、次いでこの混合物
を顆粒化し、得られた顆粒を乾燥し定量すること、 一次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加し
、シリカゲルおよびステアリン酸マグネシウムを添加す
ること、 −および最後に、得られた混合物を直径１４１１１ｍの
平板錠剤パンチを取り付けた回転機械上で圧縮すること
、 からなる。

下記の表１に要約したこれらの試験では、−活性物質の
１インビトロ１溶解を促進するはずである過剰ラクトー
ス（試験（Ａ−２））、−および（人−１）で観察した
効果と比較し、同様にこの溶解を促進するはずのクエン
酸（Ａ−３）または酒石酸（Ａ−４）の添加、 の影響を調べる。

表１：Ａ、１からＡ、４ｔでの試験と結果（１）ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース４＋０００ｍＰａ、５（
２２分子量２５，０００のポリビニルピロリドンこれら
の試験は下記を可能とする。

−得られた錠剤を溶解試験に供し、試験中に実質的に崩
壊するゼラチン化マトリックスから出発し零次反応以外
の反応速度論に従って錠剤が活性物質を放出する試験（
Ａ−２）の組成物を即時に消失すること、 −（Ａ−１）および（Ａ−３）の組成物で製造される錠
剤が本試験において零次反応の所望の反応速度に従って
約５０％の活性物質を放出するが、これらの組成物は圧
縮に適していないことを見い出すこと。したがって、組
成物（Ａ−１）の顆粒は錠剤パンチに付着する現象を生
じ、これは、本操作を頻繁に中断しなければならないこ
とを意味する。組成物（Ａ−３）の顆粒に関しては、い
かに機械を調節してもそれらは適切硬度の錠剤を生成し
ない。

一本群の好適な組成物として、全ての段Ｉｌｌおいて満
足に作用しかつ溶解試験において適確に挙動し８時間後
において零次反応の反応速度論に従って約５０％の活性
物質を放出するマトリックスを製造する試験（Ａ−４）
の組成物を選択すること。

このような理由で、酒石酸を含有するこの後者の製剤が
他のものと良好に区別されるのがわかったのは、予測外
である。現実には、占有梅が酒石酸を含めた酸に請求さ
れている先行技術に述べられていることと対照的に、そ
れら（酸）は中性に近いｐＨを有する媒体中に容易に溶
解しない活性物質の放出を促進し、この場合酒石酸は１
インビトロ＃におけると同様に見えるばかりでなく圧縮
に適しかつ適切な硬度の錠剤を得、かつこの溶解試験中
においてゼラチン化マトリックスの良好な凝集を達成す
るのに適する組成物を得ることを可能にするものと思わ
れる。本組成物における酒石酸の役割は予測外である。

試験群Ｂ 試験（Ｂ−１）からＣＢ−４）までの組成物は、先に述
べた試験Ａ群の好適な組成物（Ａ−４）に由来する。こ
の改変は −溶解試験で観察される徐放性効果に及ぼすＨＰＭＣの
重要性を決定するために１使用するＨＰＭＣの量、−リ
ン酸二カルシウム（これは不溶性である）を水溶性ラク
トースに添加することによる希釈産物の定性的性質 に古る。

さらに、組成物（Ａ−４）と同様の組成物（Ｂ−２）は
先に見い出された性質をチエツクする手段を提供する。

実施された操作は、試験Ａ群に実施されたものト同一テ
あ６．Ｋｍ（Ｂ−１）から（Ｂ−４）ｆでの組成物とそ
の結果を以下の表に報告する。

表２ Ｂ−１からＢ−４までの試験と結果 （１）、（２）表１＃照 本他究の結果は、改変されたパラメータが圧縮−操作に
もゼラチン化後に得られた錠剤およびマトリ、クスの特
性にも影ｔを及ぼさないことを示した。

ＨＰＭＣｉを変動させると溶解の速度及び８時間内の放
出に変化が生じ、組成物中のＨＰＭＣｆｉｌ、が少なけ
れば少ない程８時間内の放出が大きくなる。

これらの試験およびＡ群、Ｂ群のインビトロ試験の結果
から、下記が朋らかとできる。

−ＨＰＭＣ量は、マトリックスからの活性物質の放出を
改変する主因子である。

一酒石酸は、ゼラチン化後もその挙動が安定しているマ
トリックスを本操作後に得るための適切条件下で圧縮可
能な組成物を得るために必要であり、これは驚くべきこ
とでありかつこれらの製剤に独特のものである。

したがって、試験Ｂ、１がらＢ、４までの製剤は、それ
らの使用時においても錠剤を供した試験時の双方におい
ても本発明の目的に適合する。試験Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ
−４およびＡ−１の錠剤をヒトにおける薬物速度論研究
に用い、その効果を市販されておりかつ単位当たり活性
物質１００〜の投与量を含有する標準錠剤の効果と比較
する。

本研究は、試験志願者が異なる形態に製造された３００
　ＲＧＩの錠剤または１００■を含有する三つの標準錠
剤のいずれかを服用後、無作為交差試験で薬理速度論パ
ラメーターを決定することから成る。

本実験では空腹胃の被験者に錠剤を投与後総４８時間に
わたり所定の時間に血液を採取する。分離後分析時まで
一２０℃に保管する。本分析は、迅速に吸収され即時に
代謝されるトリメブチンではなく、トリメブチンを意味
しＮ−モノデスメチルトリメブチンである直接の代謝物
を測定することから成る。

用いた分析の方法は、試料から適切な抽出物を取った後
、逆相としたシリカカラムおよびメタノールと０．０５
Ｍ酢酸緩衝液から成る溶出混合物を用いて高速液体クロ
マトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって代謝物をアッセイす
ることから成る。分離された化合物を検出し２６５　ｎ
ｍの吸収分光光度計によりてアッセイされる。

薬物速度論パラメータはＰＨＡＲＭプログラムという手
段によりて決定される。（Ｒ，ゴメニ（Ｇｏｍｅｎｉ）
二個側および集団薬物速度論パラメータ推定のための相
互作用グラフィックプ四グラム。インメディンホ８３　
（Ｉｎ　Ｍｅｄ［ｎｆｏ　８３　）　　Ｊ、　Ｈ，バン
ベンメＡ／　（Ｖａｎ　Ｂｅｍｍｅｌ　）著−エルスビ
７（Ｂｌｓｅｖｉｅｒ）−アムステルダム（Ａｍｓｔｅ
ｒｄａｍ　）　；　１９８３１）−１０２２−１０２５
）。代謝物の血漿レベル曲線は、吸収の１−”＊タハ２
−コンバートメン・トモデルに従りて分析され、モデル
の選択はプルグラムに含まれる統計的方法の関数として
決定される。以下が求められた。

−ｔ　’Ａ形成Φ）。これは代謝物形成の半減期であり
、これは前駆体トリメブチン吸収半減期の関数である。

一〇　ｍａｘ、　（ｎν讐）。これはＴｍａｘ（ロ）で
得られた血大血漿濃度である。

−ｔ　３４消失。これは代謝物消失の半減期である。

−ＡＵＣＯ−−ｓ　ａｏ　（ｎｇ、　Ｖｄ　）　ｏこれ
は、アッセイした代謝物血漿レベルの曲線下面積として
時間の関数を示すものである。これは下記式によって、
時間Ｏのトラペジウム則を無限大まで外挿するととＫよ
って計算される。

ＡＵＣＯ−一うω−ＡＵＣｏ−＊　ｔ　＋　Ｃｔ／β式
中Ｃｔは時間ｔで測定されたＲ終血漿濃度であり、βは
消失相の勾配である。この値は、実際には、検討下のガ
レヌス形態の産物の相対的バイオアベイラビリティ（生
物学的有効性）Ｋ対応する。

−Ｐ比。これは、対照として用いた標準錠剤によって示
された相対的バイオアベイラビリティ（生物学的有効性
）に比し、徐放性形態の相対的バイオアベイラビリティ
（生物学的有効性）である。

この係数は、式 によって計算される。

−ＭＲＴ０これは体内における代謝物の平均滞留時間で
ある。このパラメータは、錠剤から出発する活性物質の
溶解時間、次に吸収および消失な考慮している。本研究
の結果を表３に示す。

表３：薬物速度論研究の結果（３００ｊ１９ａｌ剤）２
標邸錠剤の組成物 一マレイン酸トリメブチン１００．Ｏｊｖ−ｍ形削：ラ
クトース、マンニトール、サッカロース結晶、ポリエチ
レングリフール、ゼラチン、コーンスターチ、ステアリ
ン酸マグネシウム、シリカゲル。この結果は、下記を示
唆する。

−組成物（Ｂ−１）、（Ｂ−２）および（Ａ−１）の錠
剤が、１２時間周辺で測定された平均代謝物保持時間を
有し、これは本発明の目的に適合する。

−万で、今回の組成物（Ｂ−４）は有意に短い。

−組成物（Ｂ−２）および（Ｂ−４）の錠剤は、標準錠
剤と同じオーダーの無限大に外挿した（ＡＵＣ。

−＋■）曲腺下面積の測・定値を有する。

不質的パラメータに関連するこれらの予測外の知見は、
活性の長続、およびその傭切な相対的バイオアベイラビ
リティの双方によって本発明の要件に適合しかつ製剤１
梁の良好事例を満足する組成物（Ｂ−２）を好適なもの
とする。

この選択は表４に報告された同様の研究によって確認さ
れ、木表は、本産物１００〜をそれぞれ含有する標準錠
剤２８に比し、マレイン酸トリメブチン２００　Ｍ９を
含有する組成物（Ｃ−２）の錠剤の効果を示す。

表４：薬物速度論研究の結果 （２００１ｎｙ含有製剤） 犬施例 例示としての下記の実艶例は、本発明の好適な組成物、
それらの製造法および錠剤としての処方を記載する。実
施例１から３はいわゆる１湿潤類粒化“を利用し、一方
実施例４は１直接圧縮′として公知の技術を利用する。

徐放性錠剤の特徴と実施された溶解試験の結果が述べら
れている。

実施例１　（好適な組成物Ｂ、２） −マレイン散トリメブチ／１５００．Ｏｆ−ラクトース
　　　　　　　　　　９００．０　？−酒石酸　　　　
　　　　　　　６００．ＯＰをポルテックス型ミキサー
に入れ、撹拌しながらポリビニルピロリドンの３０％（
体積）エタノール溶液２００．０１ｔｊをこの粉末混合
物に添加後、さらに混合を５分間続ける。

この顆粒がサーモバランスで測定し０．６％に等しい残
存湿潤含量となるまで、′アロマチック型装置を用いて
流動層中で得られた顆粒を５０℃で乾燥する。この顆粒
をメツシュサイズ１ｆｉ３１付のグリッドを付けた振動
グラニユレータ−上を通すことＫよりて、この顆粒を一
定の大きさＫし、次いで二円錐型ミキサー中忙導入する
。４０００　ｍＰａ、ｓのヒドロキシグロビルメチルセ
ルロース６００．ＯＦを添加し、この混合物を５分間撹
拌しさらにシリカゲル３７．５　Ｆおよびステアリン酸
マグネシウム３７．５Ｐを添加後、混合を１０分間続け
る。

得られた粉末を、直径１４ｍの平板斜面錠剤パンチを付
けた回転機械で圧縮する。本操作は中断な（実施される
。さらに特定して述べれば、付着または故障な〈実施さ
れる。

一錠剤の特徴 ＊平均型！７４９．８９−均論７４７．０〜＊硬度　　
　　８．２　Ｋｇｆ −溶解試験（米国薬局方第二法；脱塩水１リツ）　／ｌ
／　　Ｖ−５Ｏｒｐｍ　、’　ｔ　＝　３７℃）＊８時
間に溶解した活性物質：　５５．０％＊見かけの溶解速
度（ｔ３０分７８時間）：零次反応；　ｒ　−０，９９
９０ ＊８時間後のマトリックス外観：ち密で無変化−用量 ＊錠剤の理論的重量によるマレイン酸トリメブチン：　
２９４．１〜−理論３００．０ダ実施例２　（好適組成
物０．２） 実施例ＩＫ述べた操作に従い、かつ、 −マレイン酸トリメブチン　　２６００．０　ｙ−一ラ
クトース　　　　　　　　　　１５６０．０５’−酒石
酸　　　　　　　　　　１０４０．ＯＬ？−ポリビニル
ピロリドン２５　　１０４．０　ｙ−一ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース４０００ｍＰａ、ｓ　　　　１１
７０．ＯＰ−シリカ　　　　　　　　　　　６５．０　
？−ステアリン酸マグネシウム　　６５．Ｏｆを用いて
混合物を得、これを直径１２鳩の斜面錠剤パンチを付け
た別の機械上で圧縮し理論的重量５０８．０〜および下
記の単位組成物の錠剤を得る。

粉剤の圧縮操作は中断な〈実施される。

−錠剤の特徴 本平均重量　５０６．１〜　理論　５０８．０〜＊硬度
　　　　９．Ｉ　Ｋｇｆ。

一溶解試験（米国薬局方ＸＸＩ　　第二法；脱塩水；Ｖ
ｍ５０　ｒｐｍ　；　ｔ＝３７℃） ＊８時間後に溶解された活性物質：　５１．９％＊見か
けの溶解速度（１３０９７８時間）：零次反応；　ｒ　
−ｍ　Ｏ，９９６８ 木８時間後のマ）　ＩＪフックス観：ち密で無変化−用
量 ＊マレイン酸トリメブチン錠剤の理１的重量：１９３．
７１１℃Ｍｉ＠　２００．Ｏｒａｙ実施例３　（組成物
Ｂ、３） 下記を１０分間良くなじむように混合するニーマレイン
酸トリメブチン　　　５００．０　？−ラクトース　　
　　　　　　　　　２７０．０５Ｆ−一リン酸二カルシ
ウム　　　　　　３０．０　？−ヒドロキシグロビルメ
チルセルロース４０００ｍＰａ、ｓ、　　２００．０５
’１０％ポリビニルピロリドン２５含有８０％エタノー
ル水溶液４２０．０　ｍ／　（３５７Ｐ　’）を約５分
間にわたりバッチに添加するととによって、この粉末を
円盤状ニーダ−中で湿潤させる。残存湿潤含量がサーモ
バランスの方法によりて測定し２％となる７史で４０℃
の乾燥棚で乾蝕し、次に１震のメツシュサイズのグリッ
ド付振動グラニユレータ−上で大きさを一定とする。

得られた顆粒剤７５０？をミキサーに入れ、下記な絖け
て添加する。

一酒石酸　　　　　　　　　　１５０．ＯＳ’−ステア
リン酸マグネシウム　　９．０？−タルク　　　　　　
　　　　　　２７．０５’−シリカ　　　　　　　　　
　　１．８ＰｌＯ分間混合後直径１２ツの平板パンチを
付けた別の機械中で圧縮する。本操作は全く特別の問題
もな〈実施される。

一錠剤の特徴 本平均重量　７６９．０〜　理論　７７７．１〜＊硬度
　　　　８．０Ｋｐｆ −溶解試験（米国薬局方ＸＸＩ　　第二法；脱塩水、１
リットル；　Ｖ−５Ｏｒｐｍ　；　　ｔ−３７℃）＊８
時間後に溶解する活性物質７５０．１％本見かけの溶解
速度（１３０９７８時間）：零次反応；　ｒ　−０，９
９９７ ＊８時間後のマトリックス外観：ち密で無変化−用量 奉マレイン酸トリメブチンの３！ＩＩ論的重ｉ　：　２
８９．９９理論３（資）、Ｏ〜実施例４ いわゆる１自由落下“ミキサーに下記を入れるニーマレ
イン酸トリメブチン　１５０．Ｏ？−ラクトース　　　
　　　　　　３０．Ｏｆ−酒石前　　　　　　　　　５
０．ＯＳＦ−一ヒドロキシグロビルメチルセルロース４
０００ｍＰａ、ｓ、　１２０．０　を−ステアリン酸マ
グネシクム　３．５１−シリカ　　　　　　　　　　　
０．３５　！）４２　ｒｐｎｌの速度で２０分間撹拌後
、１２闘パンチを付は活性物質３００．ＯＷ９含有理論
単位重量７０７．７〜の錠剤を製造するように調整され
た別の機械でこの混合物を圧縮する。

一錠剤の特徴 本平均重量　７０５．０〜　理論　７０７．７〜本硬度
　　　　８．０　Ｋｇｆ −溶解試験（米国乱局方ＸＸＩ　　第二法、脱塩水ｌリ
　　ッ　　ト　ル　；　　　Ｖ−５０ｒｐｓｎ　　；　
　　ｔ　　ｍ　　３　　７　　℃　　）＊８時間後に溶
解した活性物質：　４５．５％′１見かけの溶解速度（
１３０９７８時間）：零次反応：　ｒ−０，９９７３ ＊８時間後のマトリックス外観 ち密−極くわすかに崩壊 一用量 ＊マレイン酸トリメブチンの理論的重量：３０Ｌ１　＋
９　　理Ｍ　３００．ＯＩｐ代理人　三　宅　正　夫　
他１名

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性物質として下記の構造式の２−ジメチル−ア
   ミノ−２−フェニル−１−ブチル３，４，５−トリメト
   キシ安息香酸 ▲数式、化学式、表等があります▼ または薬理学的に容認できるその酸添加塩のひとつから
   成り、組成物の重量の３５から４５％を構成する活性物
   質が組成物重量の１５から２０％を構成するヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースの親水性多孔性マトリックス
   中に均一に拡散していること、およびこの組成物が 水溶性希釈剤を２０から２５重量％含有しかつ酒石酸を
   １０から２０重量％包含することを特徴とする薬理学的
   組成物。
2. （２）前記水溶性希釈剤がラクトースまたはマンニトー
   ルである請求項（１）に記載の組成物。
3. （３）前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３０
   ００から５０００ｍＰａ．ｓ．の粘度を有する請求項（
   １）または（２）に記載の組成物。
4. （４）前記活性物質がそのマレイン酸である先行請求項
   の何れかに記載の組成物。
5. （５）各錠剤が活性物質を１７５から３２５ｍｇ含有す
   る先行請求項の何れかに記載の組成物。
6. （６）前記活性物質、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ース、前記希釈剤および前記酒石酸を混合し、かつ、こ
   の混合物を錠剤を成形するために圧縮することから成る
   先行請求項の何れかに記載の組成物を製造する方法。
7. （７）湿潤顆粒を形成するために湿潤法によって前記活
   性物質、前記希釈剤および酒石酸の混合物を顆粒化し、
   乾燥顆粒を得るために湿潤顆粒を乾燥し、ヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロース含有混合物を得るためにヒドロ
   キシプロピルメチルセルロースとこの乾燥顆粒を混合し
   、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するこの
   混合物を圧縮して錠剤を得ることを特徴とする請求項６
   に記載の方法。