HU228638B1 - Kis dózist tartalmazó tabletták és eljárás elõállításukra - Google Patents
Kis dózist tartalmazó tabletták és eljárás elõállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU228638B1 HU228638B1 HU0202228A HUP0202228A HU228638B1 HU 228638 B1 HU228638 B1 HU 228638B1 HU 0202228 A HU0202228 A HU 0202228A HU P0202228 A HUP0202228 A HU P0202228A HU 228638 B1 HU228638 B1 HU 228638B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- tablet
- microgranules
- weight
- tablets
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 58
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 47
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 20
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 20
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003061 homeopathic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- -1 starch Chemical compound 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány kis hatóanyag dózist tartalmazó gyógyszer tablettákra vonatkozik.
A kis hatóanyag dózist tartalmazó készítmények formálásánál felmerülő legfontosabb probléma a tablettán belüli dózis homogenitásának hiánya. Az alsó terápiás határnak megfelelő mennyiségű hatóanyagok alkalmazása esetén az aluldozírozás terápiás hatástalansághoz vezet és a tűldozírozás toxikus mellékhatásokat okozhat,
A tabletták egy vagy több hatóanyagból és tablettázó adalékanyagokból állnak, mint a hígítószerék, kötőanyagok, sikositószerek és diszintegránsok. A hatóanyag és az adalékanyagok általában por formában vannak, amelyeket előzetes kezelés nélkül vetünk alá a fablettázásnak.
A tabletták különböző eljárásokkal állíthatók elő, például száraz granuíáiással, közvetlen préseléssel vagy nedves granuíáiással, ezek az eljárások a szakirodalomban ismertek fRemíngfon's Pbarmaeeutioaí Sciences, 16. kiadás, hiaek Publ. Co. of Easton, PA, USA, 1653-1576 (1980)1.
A száraz granuiélás speciális előállítási típust képvisel, amelyet abban az esetben alkalmaznak, amikor a tabletta vízoldhatő vagy hőre és nedvességre érzékeny hatóanyagot tartalmaz. Ez az eljárás nem nagyon alkalmas kis hatóanyag
96214-191 3-FO-fa *χ dózis esetén, mert a homogén száraz porok előállítása nehézségbe ütközik.
A direkt préselés során a préselést megelőzően nem végeznek granulálási lépést, ezáltal Igen időtakarékos. Feltéve, hogy a hatóanyag nagy része gyengén préselhető és/vagy a dózisegység kis mennyiséget tartalmaz, össze kell keverni a hatóanyaggal kompatibilis közvetlenül préselhető adalékanyagokkal, hogy közvetlen préselésnek alávethető legyen.
A közvetlen préselést nagy sebességű rotációs berendezésben végezzük, A betápláló eszköz, amely általában gravitációval működik, nagyon érzékeny a porok agglomerálödására és a szilárd anyag leülepedésére. A tablettázandó porkeverék reológíal tulajdonsága az egységes tabletta tömeg és összetétel garanciájának meghatározó faktora.
A közvetlen préselési eljárás másik fő hátránya a porok szétválásának vagy ftszételegyeöésénekí! kockázatából ered. A szételegyedés nem homogén összetételű tablettákat eredményez.
Tehát közvetlen préselési eljárás alkalmazásánál a hatóanyag és az adalékanyagok nem megfelelő eloszlása és a hatóanyag és az adalékanyagok szétválása figyelhető meg a keverési művelet folyamán, különösen az összes transzfer műveletben, ami a tablettákban lévő hatóanyag mennyiségének ingadozásához vezet, A porkeverék gyenge fluíditása általában súlyosbító tényező. A porkeverékben a hatóanyag és az adalékanyagok tabletfázás előtti szétválása különösen akkor figyelhető meg, amikor a hatóanyag és az adalékanyagok
0 0 0 * 0
0 0 * 0 * *
0X 0 Χ' 0 0 0 0 X 0 0 0 0 0
- 3részecskemérete nagy mértékben különbözik.
Ezért a száraz granuláláshoz hasonlóan a közvetlen préselési eljárás sem nagyon alkalmas kis hatóanyagdózist tartalmazó tabletták előállítására.
Ezen túlmenően a közvetlen összepréselés nem mindig kívánatos, különösen amikor a hatóanyag toxikus, ekkor ugyanis a por kibocsátást előnyösen az adalékanyagok nedves granulálással történő agglomerálásával csökkentik.
Nedves granuláiás során a hatőanyag(ok)/ada}ék~ anyagjokj porított keverékére egy kötőanyag-oldatot poriasztunk, majd a nedves keveréket granuláljuk. Á nedves granulátásnak számos hátránya van.
A szemcseképződést korlátozza a különböző méretű és alakú részecskékből álló porok szegregálódásának kockázata, ezért biztonságosabb, ha a tabletta végtermék a tömbön belül homogén. Ezen túlmenően egy por szemcsékké történő átalakításával csökkenthetők a porból adódó problémák. A tábláttáző kamrában a keverék áramoltatható, amivel a tabletták egységes tömege biztosítható. Végül a por sűríthető, ami megkönnyíti az ezt kővető tablettázást.
Azonban a szárítási lépés folyamán a hatóanyag granulátumon belüli migrációja következhet be. A mirgáció jelenségét fokozza, amikor a hatóanyag oldható a granulálási adalékanyagban. Egy másik probléma abból adódik, hogy a kristályos hatóanyag polimorfizmust mutat. A granuláiás folyamán a hatóanyag teljes vagy részleges oldódása, majd a szárítás folyamán ennek kicsapódása megváltoztatja a hatóanyag részecskeméretét és adott esetben krisztaííográfíai ál- 4~ íapotáL Ezen a módosítások közvetlen hatást gyakorolnak a hatóanyag kioldódására és biológiai hozzáférhetőségére.
A szakirodalomban sokféle megközelítést alkalmaztak a kis hatóanyag dózist tartalmazó tabletták homogenicításával kapcsolatos problémák megoldására, úgy mint egy adott hatóanyag speciális adalékanyag keverékkel történő kombinálása, amivel megelőzhető a széle légy adás, a hatóanyag mikronizáiása vagy, egyik változat szerint, atomizálása vagy a közvetlen préselési adalékanyaggal történő agglomeráiása,
A 3 568 828 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ösztrogén és progeszteron kloroformos keverékének kioldását ismertették, amelyhez nedves granulálási alkalmaztak. Az eljárás során az oldatot egymást követően mikrokristályos cellulózra porlasztották, a keveréket megszárították, a keverékhez laktozt és egy sikositószert adtak, majd a kombinált keveréket tablettázták. Az illő oldószerek alkalmazása nagy hátrányt jelentett a biztonságos előállítás és a visszamaradó tabletta mennyiség szempontjából.
A 4 489 026 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 10 pg-nál kevesebb hatóanyagot tartalmazó tablettákat írtak le. Ezeket a tablettákat úgy állították elő, hogy a hatóanyag Illő oldószerrel készült oldatát nagyon lassan egy nagyon abszorbens adalékanyag nagyon finoman eloszlatott porára porlasztották, amely adalékanyag az oldószerben oldhatatlan volt. Adalékanyagként íakíozt keményítőt, kalcium-karbonátot, tifán-díoxidot és mikrokristályos cellulózt választottak. Az említett dokumentumban bemutatott eljárás lassú és illő oldószerek alkalmazásán alapul.
« « * « « X « Φ « ♦ » * * X * *»«+ «« ·> * ΧΧ««
- 5~
Thíeí és munkatársai (X Pharm. Pharmacoí,, 38. 335343 (1986)] fluídizáít légágyon végzett granulálási eljárás alkalmazását javasolták. Az eljárásban mikronízált és a porított adalékanyagokkal összekevert hatóanyagot használtak. A keveréket fluídizáít légágyon kötőanyag oldattal végzett porlasztásnak vetették alá.
Ml'chael és munkatársai jPharmaeeulicaí Technology, 68-84 (1988. június)) olyan eljárást Ismertettek, amelynek során PVP vizes oldatát viszonylag nagy részecskeméretü adalékanyagra, például laktózra porlasztották. Ezután poriasztolták a kis részecskeméretű hatóanyagot az adalékanyag nedves részecskéit tartalmazó felületre, amely ott megtapadt. Ebben az eljárásban problémát jelentett a szárítás és a visszamaradó hatóanyag gyenge fluiditása.
A WO 97/04750 számú nemzetközi szabadalmi leírásban Ismertetett eljárás szerint egy granulálóiban egy közvetlenül préselhető adalékanyaghoz, amely előnyösen oldódik az oldatban, 1 %-os vizes hatóanyag-oldatot adagoltak. A vizet légáramlás hatására hevítés nélkül elpárologtatták. Ezután a granulátumokat tablettázták. Ez az eljárás vízoldható hatóanyagokra korlátozódott.
A szakirodalomban kevés dokumentum foglalkozik kis dózist tartalmazó tabletták közvetlen préseléssel történő előállításával.
Az EP 503 521 számú európai: szabadalmi bejelentésben nagyon finom hatóanyag részecskéket kis mennyiségű adalékanyaggal kevertek össze, majd fokozatosan hozzáadták a többi adalékanyagot. Ez az eljárás a finom hatóanyag ré♦ Φ *< Φ» «ί ν « « * » « 4 * « « > · Φ φ χ * ♦ ♦ Φ Φ φ Φ ♦ ♦* * ΦΦΦΦ φ-χ ΦΦ «♦«·,
- θ ..
szecskák nagy adalékanyag-részecskékre történő elektromos adhézíóján alapul. Ez a nagyon hosszadalmas eljárás csak bizonyos hatóanyagoknál alkalmazható, és nagy mértékben függ a hatóanyag-részecskék ás az adalékanyagok felületi állapotától.
Az EP 503 521 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett tabletták egy mikronlzált szferoidot és egy atomizált pótlóit tartalmaznak, mint a Iaktöz, mannít, szóróit, cellulóz, xitít, dextróz, fruktoz vagy szacharóz, előnyösen Iaktöz, Mindegyik 80 mg-os tabletta 180 pg hatóanyagot tartalmazott, A hatóanyagtartatom változása 0,5 %-nál kisebb volt.
Greaves F. C. és munkatársai (Pharmaceutical Technology, 80-83 (1995. január}] és a WO 95/17189 számú nemzetközi szabadalmi leírás olyan közvetlen préseléssel előállított tablettákat Ismertettek, amelyek 10 mg-nái kevesebb mikronlzált ősztradíoh tartalmaztak. Az ősztradíoh agglomeráh (de nem atomizált) mannittal, mikrokristályos cellulózzal és kroszkarmellóz-nálrlummai keverték össze.
A találmányunk szerinti megoldásban jelen bejelentőknek sikerűit olyan tablettát kifejleszteniük, amelyet semleges míkrogranuláfumok közvetlen préselésével nyernek.
Ez azért lehetséges, mert jelen bejelentők felismerték, hogy a semleges míkrogranuláfumok közvetlenül préselhetek,
A közvetlen préselési eljárásban használt adalékanyag a következő követelményeknek tesz eleget: megfelelő szabadon folyó tulajdonságot mutat, spontán módon nem agglomerálódik, megfelelő préselési erő hatására jó mechanikai és kohéziós szilárdságot mutat és megfelelő idő alatt képes
ΑΧ X * ««λ» φ,
V * * A * < A * « < 0 « 0 ] * A: '«♦♦·< Μ
A« * A »♦»* ♦ ♦ «X ««,
- 7 szétesni. Számos közvetlenül préselhető híghószert és kötőanyagot fejlesztettek ki. A közvetlen préselésre alkalmas adalékanyagok költségesek; mivel fejlett előállítási eljárást vagy sokféle adalékanyag adagolását igénylik.
Kötőanyagként és diszintegránsként elterjedtem használnak cukrokat és szénhidrátokat a tabletták formálása során, mivel ezek kellemes ízűek. Azonban ezek kristályos fórmájúak és préselhetőségük nem mindig megfelelő, továbbá az ezekből származó porok fluiditása nem nagy, ezért felületi kezelésnek kell alávetni őket vagy közvetlen préselésre speciális adalékanyagokkal kombinálva alkalmasak.
A közvetlen préselésben legelterjedtebben használt adalékanyag a közvetlenül préselhető Iaktöz, azonban ez bizonyos hatóanyagokkal nem kompatibilis.
A. közvetlenül összepréselhető keményítőt (vagy előzselatinlzált keményítőt) kémiai és mechanikai kezelésnek vetjük alá a keményítő szemcsék aggregálódásának megakadályozása céljából. 5 % amíiőzt, 15 % amilopektínt és 80 % módosítatlan keményítőt tartalmaz. Ezt kötőanyagnak (oldat formájában), hígítószernek vagy díszintegránsnak használjuk.
A közvetlenül összepréselhető szacharóz SS % és 98 % közötti mennyiségű szacharózt és adalékanyagokat, például keményítőt, malfodextrint inverz cukrot vagy slkosítószert tartalmaz. Kötőanyagnak, különösen 'hígítószernek használjuk.
További közvetlen préselési adalékanyagok például a mannlt, a mikrokristályos cellulóz és a dikaleíum-foszfát. A íruktózon, lakhton vágy xiiiten alapuló jó fiuidItást mutató, közvetlen préselésre alkalmas granulátumokat Is kifejlesztetχ* χχ «·χ ♦:<
« « « « X * * * χ χ χ X * X X
X » X « X V <C ««««' «♦·♦.» X* *♦ ♦·-»:«'«
- 8tek, ezeket atomizáíássaf vagy agglomerálássat állítják elő.
A hatóanyag-bevonat felvitelére a szakirodalomban semleges mlkrogranulátumokat használnak, ezeket általában egy polimer filmmel vonják be a hatóanyag módosított felszabadulásának megvalósítása céljából.
A United States Pharmacopoeía (USP XVII, 1990) szerint a semleges míkrogranulátumok alapvetően gömb alakú granulátumok, amelyek 62,5 % és 91,5 % közötti mennyiségű szacharózt tartalmaznak, a maradék lényegében keményítőből áll. A United States Pharmaeopoela előírja azt is, hogy a részecskék méret szerinti eloszlása egy megbatározott tartományban (például 425-500 pm, 500-600 pm, 710-850 pm vagy 1000-1400 pm) is változást mutathat, és ezért a semleges míkrogranulátumok átmérője egységes, A semleges mikrogranulátumok oldhatósága cukortartalmuktól függően változik. Ezeket úgy állítják elő, hogy kristályos szacharóz bevonatot keményítő cukorsziruppaí készült szuszpenziójával vonják be. Általában minél nagyobb a semleges míkrogranulátumok átmérője, annál nagyobb a keményítő aránya, A kereskedelemben 200 pm és 2000 pm közötti semleges míkrogranulátumok szerezhetők be.
A szakirodalom szerint számos tablettázási vizsgálatot végeztek bevonat nélküli inért granulátumokon, de nem vizsgálták a semleges mikrogranulátumokat,
A mikrokristályos cellulózból, iaktózhól vagy dikaicium-föszíátból kiindulva extrudálással/gömbösítéssel előállított magok tablettézásának vizsgálata azt mutatta, hogy a mikrokristályos cellulóz egy képlékeny anyag, amelyet laktőz kőt «Λ »46« w * * * * * > * ·> » fc « fc fc v « » V * fc * fc*fc« *fc«« *» *fc ΦΧ»«
- 9össze íragmentáeiovaí, majd plasztikus deformáciővai, továbbá a díkalcium-foszfát-dihidrát köti össze lényegében fragmentáciőval. A mikrokristályos cellulóz porról ismert, hogy nagy mértékben préselhető, azonban ebben a vizsgálatban kimutatták, hogy az extrudálással/gömbösítéssel előállított mikrokristályos cellulózmagok nem préselhetek és lágy tablettákat eredményeznek. A mikrokristályos cellulóz és laktóz keverékét tartalmazó magok préselhetöbbek és törékenyebbek, mint a mikrokristályos cellulóz magok. Végül a dl kalcium-foszfát-díhldrát és mikrokristályos cellulóz keverékét tartalmazó magok könnyebben vethetők alá képlékeny deformációknak, mint a két másik típusú mag, ezek kohéziós szintje nagyobb és préselhetöbbek (Schwartz J8., Nguyen NH. és Schnaare RL, Compaction Studies on Seads: Compression and Consolidation Parameters, Drug Dev. Ind, Pbarm., 20 (20), 3105-3129 (1 994}).
Hasonló eredmények adódtak laktóz/mikrokrlstályos cellulóz magokkal (Wang C. és munkatársai, Drog Dev. Ind. Pharm., 21(7), 753-779 (1995)1. Ennek oka, hogy ezek a magok különböző préselési és szilárdulásí tulajdonságokat mutatnak, mint az ugyanilyen összetételű porok. A mikrokristályos cellulózban gazdag magok kis préselhetösége annak tulajdonítható, hogy a cellulóz elveszti képíékenységét a granulálási eljárás folyamán.
Megvizsgálták a díkaíoium-föszfát/míkrokrlstályos cellulóz 80/20 arányú keverékét tartalmazó granulátumok tulajdonságait is [dohannson B,, IMIcklasson P. és Álderborn G., Tabíetííng properties of pellets of varying porosity conslsting
- 10of dlcalcium phosphate and microcrystalline ceHuiose, Pharm. Has., 12 (9), S-164 (1995)1 összehasonlították a csak mikrokristályos cellulózt vagy 10 %-os iaktózzal, propanollal vagy dikalcium-foszfáttai alkotott keverékét tartalmazó magok összepréselésének mechanizmusát a megfelelő porokéval. Azonos potozitás mellett a magok kisebb préselési nyomást igényelnek, mint a megfelelő porok. A mikrokristályos cellulóz préselhetősége laktóz, dikelolum-foszfát vagy propánod hozzáadásával csökken (Magantl L és Celik M., Compaotlon stúdiós on peíiets, I. Uncoated peíiets, Int. J. Pharm., 95, 29-42 (1993): Celik M., Compactlon of multiparticuíate órai dóságé forms, in Multiparticuíate Órai Drog Delívery, New York, Marcei Dekker, 181-215 (1994)1
A teofítlint tartalmazó mikrokristályos celiulőzmagokat extrudálással/gömbösitéssel állították elő változó arányú víz/etanol keverék alkalmazásával. A víz hatására keményebb és kevésbé porózus szemcséket kaptak, amelyek ezért kevésbé préselhetök. Az etanollal előállított szemcsék törékenyebbek, tabletfázás közben eltörnek és űj kötődési felületeket képeznek (Millih GP, és Schwartz JB., The strengtb of microcrystalline celiuíose peíiets, The effect of granulating wifh water efbanol mixtures. öreg Dev. Ind. Pharm., 16(8). 1411-1426 (1990)1,
Az inért alkotórészekből képzett granulátumokon végzett összes vizsgálatból az következik, hogy a magok tablótfázásl tulajdonságai nagyon eltérnek a porokétól, ezért nem lehet azokat megjósolni az előállításukhoz használt porok * * * »»· »« φ φ
- 11 mechanikai tulajdonságai alapján.
Találmányunk kidolgozása során kis hatóanyag-dózist tartalmazó gyógyszer-tablettákat fejlesztettünk ki.
A WO 97/25028 számú nemzetközi, az US 4 684 516 amerikai egyesült államokbeli, az EP 361 874 európai és a WO 98/10762 számú nemzetközi szabadalmi leírásban olyan kis hatőanyagdózist tartalmazó tablettákat ismertettek, amelyekben a hatóanyagot módosított felszabadulású granulátumként formálták. Ezek a granulátumok hatóanyagot tartalmazó réteggel bevont semleges magokat tartalmaznak, amelyet ezután egy pohmerréteggeí vontak be a hatóanyag felszabadulásának lassítása céljából.
Ez a polimer réteg a granulátumon olyan présel hatoséget és tablettázásl tulajdonságot biztosit, amely teljes mértékben különbözik az egyetlen hatőanyagréteggei bevont semleges granulátumokétól. Ezért ezen dokumentumok kitanHasa nem alkalmazható olyan, kis hatóanyag dózist tartalmazó granulátumokból előállított tablettákra, amelyekben a hatóanyag nincs bevonva.
Találmányunk tárgya mikrogranuíáfumokbo! előállított, kis hatoanyagclózisf tartalmazó tabletták kutatása, amelyek közvetlenül préselhető hígítószert tartalmaznak, amely közvetlenül préselhető hígítószer kizárólag semleges mikrogranulátumokból áll, továbbá a hatóanyag a semleges mikrogranulátumok bevonataként kapcsolódik hozzá, és nincs bevonva felszabadulást módosító vagy ízt maszkolő anyagot tart a I mázó be vonattal.
Találmányunk ismertetése során semleges mfkrogra- 12“ nulátunV’ kifejezésen lényegében szacharózt és keményítőt tartalmazó gömb alakú granulátumokat értünk. Találmányunk szempontjából különösen értékesek azok a semleges mlkrogranulátumok, amelyek 91,5 %-nál kevesebb szacharózt tartalmaznak,
A mlkrogranulátumok a találmányunk szerinti készítményekben olyan semleges míkrogranulátumokból állnak, amelyekhez a hatóanyag bevonatként kapcsolódik. Feltéve, hogy a tabletták kis dózisúak, nem szükséges a hatóanyagbevonat felvitele során adalékanyagokat adagolni, A míkrogranuláfumok előnyösen semleges mlkrogranulátumok, amelyek felületén adszofbeáíódik a hatóanyag.
Mindennek ellenére, ha az adalékanyagok előnyösnek bizonyulnak a hatóanyagbevonat kialakításánál, akkor is ezek összetételét és arányát ügy választjuk meg, hogy azok ne módosítsák jelentősen a természetes mikrogranuíáiumok tahiéttázásl tulajdonságait.
A találmányunk szerinti megoldásban előnyösen gömb alakú részecskéket használunk, amelyek a tablettázandó keveréknek szabadon folyó tulajdonságot és megfelelő homogenitást biztosítanak.
Á semleges mlkrogranulátumok kitűnő Teológiai tulajdonságai következtében ezek várhatóan jó közvetlen préselési adalékanyagok lesznek, A semleges mikrogranuláfumok folyási ideje a Pharmacopoeía-ban ismertetett vizsgálati körülmények között 10 szekundumnál sokkal kisebb. Ez a tulajdonság lehetővé feszi a tablettaprésbe történő nagyon hatékony betáplálást. Ezen túlmenően a semleges mlkrogranulátumok tö- 13 mörödési térfogata nagyon kiess.
A semleges mikrogranuiátumok előnye., hogy olyan közvetlen préselési adalékanyagot alkotnak, amelyekből nem képződik por.
Végül, a semleges mikrogranuiátumok szétesés! ideje 15 percnél sokkal kisebb.
Ezen felül a találmányunk szerinti megoldással elkerülhetők a közvetlen préselésnél általában megfigyelt szételegyedési problémák, mivel az összes tabiettázandó részecske azonos méretű.
A tabletták különböző térirányé kiterjedése és tömege kívánt módon beállítható kis dózisok esetén, mivel a szételegyedési problémákat megszűntettük (amelyek ezen paramétereket korlátozzák a szokásos eljárásokban). Továbbá Ilyen rendszerek alkalmazásánál megőrződik az alak, a frornyoihatóság és a tabletták gravirozhatósága.
Végül, a találmányunk szerinti tabletták jól használhatók plaeebo tablettákként, különösen technikai kísérletekben, mint a tabíettázo berendezés működési minősítése, teljesítmény minősítése, a berendezés elrendezésének megváltoztatása utáni vizsgálata és gép beállítás érvényesítése.
A semleges mikrogranuiátumok mérete löö pm és 2008 pm közötti, előnyösen 200 pm és 600 pm közötti, még előnyösebben 200 pm és 400 pm közötti,
A találmányunk szerinti tabletták tömegének ingadozása 5 %-nál sokkal kisebb, sőt 300 mg és 500 mg közötti nagyságrendű tömegű tabletták esetén 1 % nagyságrendű, szétesés! ideje 37 °C-on 15 percnél kisebb és keménysége Ö és » Λ daN közötti nagyságrendű. Ezek a paraméterek a tablettazási paraméterekkel összhangban állíthatók be.
A tabletták előnyösen semleges mikrogranulátumokra bevonatként felvitt hatóanyagot és a tabletta tömegére vonatkoztatva 1 tőmeg%-náí kisebb mennyiségű tablettázó adalékanyagot tartalmaz.
Ezenkívül a tabletta egy sikosltőszert tartalmaz a tabletta tömegére vonatkoztatva 1 %~nál kisebb mennyiségben, előnyösen 0,125 tömeg% és 0,.75 tömeg% közötti, még előnyösebben 0,25 íömeg% és 0,5 tömeg0/» közötti mennyiségben.
A sikoshószerreí csökkenthető a részecskék közötti és a részecskék, valamint a prés szerszám közötti súrlódás. Ez lehetővé teszi a szemcsék lyukasztóhoz, való adhéziósának csökkentését, és egy fényességi fok elérését. A síkosítószer lehet például magnézium-, cink- vagy kaleíum-sztearát, (alkum, Aerosd, sztearllsav vagy PEG-ek.
A hatóanyag előnyösen szteroíd, neuroleptikum vagy más, a központi idegrendszerre ható anyag, szív-érrendszeri védő anyag, hormon vagy homeopatikus hatóanyag.
A hatóanyag mennyisége előnyösen 40 mg/g-nál kevesebb, előnyösebben 10 mg/g-nál kevesebb a tablettázandó rendszerre vonatkoztatva, amelyet a hatóanyag típusának, a bevonat felviteli eljárásnak és a bevonat felvitele után a már tablettává alakított rendszer mechanikai tulajdonságainak megfelelően állítunk be.
A hatóanyag semleges mikrogranulátumokra bevonatként történő felvitelét szokásos eljárásokkal végezzük, például egy edényben vagy egy ííuldízálí légágyon oldatból vagy szuszpenzióböl kiindulva visszük fel a bevonatot, adott esetben a porlasztó oldószerben egy kötőanyag jelenlétében. A kötőanyag mennyiségét a bevonatként használandó hatóanyag tulajdonságainak és mennyiségének megfelelően állítjuk be.
A bevonat felvitelénél használt oldószer általában víz vagy bármilyen más engedélyezett oldószer, amely megfelelően szárítható.
A találmányunk szerinti tabletták fíímbevonattal láthatók el megjelenésének javítása vagy színének elfedése vagy a hatóanyag fénytől, nedvességtől vagy levegő oxigénjétől történő megvédése céljából.
A találmányunk szerinti tabletták gyomorban ellenálló filmmel vagy a hatóanyag felszabadításának módosítására szolgáló filmmel Is bevonhatók.
Találmányunk tárgyát képezi a 99 tömeg% és 100 tömeg. % közötti mennyiségű, hatóanyaggal bevont semleges mikrokapszulát és 0 és 1 tőmeg% slkosítőszert tartalmazó készítményt tartalmazó iabieifázö elokeverék is, amely készítmény közvetlen préselésnek alávethető.
A hatóanyag előnyösen a semleges mikrogranulátumok tömegének kevesebb, mint 4 %-át teszi ki.
Végül, találmányunk kiterjed a találmányunk szerinti tabletták előállítására' Is. Ezen eljárás során a préselési erő előnyösen 5 kN és 50 kN közötti, amikor a préselési felület 1 cm2 (azaz 50 MPa és 600 MPa közötti), előnyösen 10 kN és 30 kN közötti.
Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi körét az ezekben foglaltakra korlátoz♦ 0 nánk.
1. példa
Bevonat nélküli semleges mikrogranulátumok alternáló préselésével végzett tablettázása során mutatott tulajdonságok
A semleges mlkrogranulátumokat az NP-Pharm-tól szerezzük be.
A tulajdonságokat három sarason. az A (500-800 ym), B (200-250 pm) és C (250-300 ym) sarasokon vizsgáljuk. Az A sarasat két síkosítószer-koncenfráciőnái vizsgáljuk: 0,25 % (Ál) és 0,5 % (A2) magnézíum-sztearát jelenlétében. A B és C sarasokat 0,25 % sikoshoszer jelenlétében vizsgáljuk, Mindegyik sarasból lemérünk 100 g semleges mikrogranulátumot és - a magnézium-sztearát koncentrációtól függően - 0,25 g vagy 0,50 g síkosítőszért adunk hozzá. A keverést Turbula berendezéssel végezzük 48 fordulat/perc értéken 1 percig.
Mindegyik sarzsot három különböző préselési erőnél, 10 kN, 15 kN és 20 kN értéknél vizsgáljuk alternáló tablettaprésben (Frogeraís OA; 1 cm2 lyukasztása; szerszám-magasság beállítása 1 cm, azaz munka térfogat 1 cm3).
Ezeket a különböző rendszerekéi eröérzékelővel (nyúlás mérő) és a felső és alsó lyukasztókon elhelyezett Induktív elmozdulás-érzékelőkkel ellátott alternáló tabieílázóprésben vizsgáljuk. Az előállított tablettákat 20 daN maximális erővel végzett diametrikus préseléssel meghatározott keménység! vizsgálatnak vetjük alá (Schleuniger típus).
« »
- 17 ♦ * ♦ X * * *♦
Tablettázás közben megmérjük a két lyukasztónál jelentkező erőt. A felső lyukasztás! erőt (UPF) nyomását (MPa) alakítjuk át a lyukasztó felületi területét figyelembe véve. Az alsó lyukasztás! erő/falső lyukasztás! erő arányból kapjuk az átadási százalékot.
A dekompresszios fázis folyamán az összepréselt termék egy hirtelen expanziós lépésen megy keresztül, ami a rugalmas visszaalakulássai függ össze, és amelyet a kiemelés folyamán adott esetben jelentkező víszkoetasztíkus viselkedés követhet. Ez a lépés két paraméter alapján vizsgálható; a maradék erő és a kiemelési erő. Ezen lépés vizsgálatával lehetővé válik a mechanikus komponensek adhéziós problémájának leírása Is.
A maradék erőt az alsó lyukasztónál mérjük, amikor a felső lyukasztóra gyakorolt feszültség megszűnik, és amikor a kiemelést még nem végeztük el. A semleges mikrogranulátumok megfelelő tabletlázásl körülményeinek optimumát 25 daNnál kisebb értéknél érjük el.
A kiemelést eró a tablettának a szerszámból az alsó lyukasztó által történő kiemeléséhez szükséges erőnek felel meg. A fabiettázási művelet során fellépő problémák elkerülése céljából általánosan elfogadott szemlélet szerint ezt az erőt 50 daN nagyságrendnél alacsonyabb értéken kell tartani.
Ennek megfelelően a kohéziós index a következő képlet alapján számítható ki;
keménység (daN) préselési erő (daN) »«♦* *
Megmérjük a tabletták tömegét és vastagságát. A kapott eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
* 20 daN keménység érték alapján kiszámítva.
A fenti eredmények alapján a semleges mikrogranuíáíum ok bevonat nélküli tulajdonságai meg vizsgálhatók a méret és sikosítási fok függvényében.
A) 0,5 % (A2 sarzs) és 0;25 % (A1 sarzs) magnézium-sztearáttal síkosított 500-600 pm méretű semleges mikrogranulátumok (A sarzs) összehasonlítása
- 19A magnézlum-szfearát koncentráció hatását azért fontos megvizsgálni, mivel befolyásolhatja a kioldódást és a hatőanyagfelszabadulásf (a. síkosífószer hidroföb tulajdonságai).
500-600 pm méretű semleges mikrogranulátumok esetén a keménységbeli különbség 0,25 % vagy 0,5 % megnézium-sziearái alkalmazásakor nagyon csekély.
Az átadási százalék, amelyet sikosítási index”-nek is neveznek, nagyon magas értéken, 93 % közelében marad mindkét rendszer esetén
Végűt, a felső lyukasztást erő (ÜPF) és a kiemelési erő aránya lineárisan változik a 0,99 korrelációs koefficienssel, ezért (extrapolálással) úgy becsülhető, hogy az 50 daN kiemelési erő esetén elfogadható határérték a két, Al és A2 sarzs eseten 230 MPa és 260 MPa közötti értéket ér eb
Ezen eredmények alapján úgy tűnik, hogy megfelelő a 0,25 % magnézíum-sztearál koncentráció.
B) Különböző méretű (A1, 8 és C) semleges míkrcgranuiátumok összehasonlítása 0,25 % magnézicm-sztearátta! végzett s i kosifá s esetén
Á keménység nagyon jelentősen csökken a mikrogranolátumok méretének növekedésével. Azonos mértékben növekedő erő esetén a keménység gyorsabban nő a kisebb rendszereknél.
A ki emelési erő a C sarzsban a legkisebb. A két másik, az A1 és a 8 sarzsnal a kiemelési erő ennél kissé nagyobb és láthatóan egymással azonos. Az 50 daN elfogadhatóság! határ
X Φ χ Φ JS * ♦ χ * Φ * * * * * «Φ«« »♦#» »Φ * * -* * * >
ΟΑ ~ ν * az Α1 és Β sarzsok esetében 250 MPa alkalmazott nyomás közelében érhető el, és a C sarzs esetén meghaladja a 3ÖŐ MPa-t {extrapolálással meghatározva).
A fentiekből jól látható, hogy a kohéziós index a míkrogranülátumok méretének növekedésével csökken. A közvetlen préselésnek alávetett termék esetében az optimális kohéziós index 1000-es érték közelében van. ez a vizsgáltak közül a kis méretű mikrogranulátumoknál (8 sarzs) valósul meg, i e g a l á b b I s lát szó tag.
C) Értékelés
Az 500-600 pm méretű semleges mikrogranulátumokből álló rendszer esetén 0,25 % slkosílási fok tűnik megfelelőnek a megfelelő tabiettázhatóság magvalósításához kielégítő keménység tartományban. A kiemelési erőt tekintve a tábláttázbatóság határa 230-260 MPa préselési nyomás közelében érhető el. Az átadási arány mindig nagyobb, mint 90 %, ami mindegyik vizsgálatban kitűnő.
A préselhetőseg a mikrogranulátumok méretének csökkenésével nő. A kohéziós index körülbelül 1000 (ami kitűnő értéknek tekinthető), ezt láthatóan körülbelül 200-300 pm-es mikrogranulátumokkal érjük el. A bevonat nélküli kis és közepes méretű rendszerek kohéziós tulajdonságai mindazonáltal nagyon jók.
2. példa
Molszídomin bevonatot tartalmazó semleges mikrogranulátumok tabiettázásl tulajdonságai egy, a berendezés által * *
szabályzóit alternáló fablettapréshen
Az alábbi, bevonattal ellátott, semleges míkrogranulátom sarzsokat állítjuk elő 200 pm és 300 um közötti részeeskeméretű semleges mikrogranulátumok alkalmazásával, A sikosltási fok 0,25 %.
Hatóanyagként molszidomin bevonatot viszünk fel semleges mikrogranülátumokra vizes oldatból kiindulva vagy az oldatban egy kötőanyag, Pharmacoal 603 van jelen, az alábbi táblázatban feltüntetett mennyiségi arányoknak megfelelően.
Sarzs
Bevonat felvitelének mértéke j Kötőanyag (%}
íd f 1,2 mg?
A műveletet az 1. példában ismertetett módon végezzük, és a sarzsokat három különböző 7,3 kN és 26 kN közötti préselési erőnél osztályozzuk (azaz 73 MPa és 260 MPa között, feszültségben kifejezve),
A tablettákat az 1. példában bemutatott keménység! vizsgálatnak vetjük alá, és meghatározzuk tömegüket. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be
Sscs
Ssfflisgss
-222, tábláéi
Átateasíl «5 sasRieiiáisj W tíPF íWa)
AtfescséU» ® tígBSMSSm
XiemaUsi erő ífiaH) <(8sNi
Késesig (fetíj
Tömeg Kosúiós ítng( «te í 2 120 i 2
53.4 í 5.4
94.5 + fid
5.2 í 5.5
8.3 í fi.fi
5.S + fi.4 11.8 i 5.3
838 + 11
942 í 2
775 + 29
Sfifi + 24
| ÍÍ38-305 jffl’í 1 | Ifi | iÍ5 ϊ 3 | 94.fi í 0,1 | 32 i 2 | fi.fi+ 0.5 : | L7,3 + 0.7 | 543 + 1 hfifi + 34 | ||
| : i | Ifi 25 2« | 172 + 7 245 i 12 272 + 13 | 24,2 * 0.2 54.5:0.3 S4.fi í 3,7 | 45 i 2 53 + 5 73:7 | | 5,2 + 0.5 11.5 + 0,8 15.0 + 3.S | 5,4 + 0,3 19.2 + 0,5 10.3 + 0.4 | 733 + 5 755 + 5 804 í 4, | 379 + 11 ( 425 + 14 402 + 17 | |
| 1 & ' i ι- ό í | IS ; 20 25 | 152 í 13 ; 255 + ifi 282 í 71 | 34.1 í 0,2 54.2 + fi.2 54.3 : 3,1 | 40 + 4 54 í 5 710 j | 3 + 1 12 + I 15 + 1 | 10 í 1 U.fi +. O.fi | 336 + 10 912 + 11 815 + 5 | 448 + 25 480 + 32 495 + IS | |
| p 1 !, í | B | 14 23 ; 25 | 138 i fi 255 í fi 255 +5 | 54.3 i 0.2 SS.2 í 0.2 55.5 + 0.2 | 32 + 3 47+3 50 + 2 | 2:2 11 + 1 12 + 0 | 5,7 + 9.5 12.3 + 8.8 14,2:0.3 | ; 755 t fi 7fi5 + 4 758 + 2 | 41S + 20 585 + 33 : 557 + 25 |
| Sá — | u-—......... 11 17 j J | 11112 175 i 5 252 15 | 34.4 + 5.2 94,8 t 0.1 95.0 + 3,2 | b.............. 25,7 + fi.fi 41 + 2 I 52 í 4 | I 4,5 i 0.5 8,0 + 0.0 10,7 + §,£ | 5.3 : 0,2 3.3 + 0,4 i : 15.0 :0,3 | • 756 í 2 758 í 3 i I 779 + 2 | 453 i 17 512 + 21 5S4 +13 |
« « «♦ X > « t > ♦ » » *jf * ( > * 4 « i » « ♦ ♦ »X ♦ * < « X « 4 « »*
X '*.
<» x í « * ♦ ♦ * X
Összehasonlítjuk az AP bevonatta; ellátott semleges mikrogranuiátumokból előállított tablettákat az ugyanilyen (azonos méretű) semleges mikrogranuiátumokból hatóanyag bevonat nélkül előállított tablettákkal, Ezekkel a vizsgálatokkal lehetővé válik a molszídomínt tartalmazó bevonat semleges mikrogranulátumokra történő felvitelének a tablettázásí tulajdonságokra gyakorolt hatásának vizsgálata.
A bevonat nélküli semleges mikrogranulátumok az 1. példában Ismertetettel azonos eredményeket mutatnak hasonló részecskeméretű rendszerek esetén,
A kapott keménység viszonylag gyenge préselési erőnél (75 MPa) kielégítő és ez gyorsan nő a préselési erő növekedésével, 17 daN négy keménységí értéket kapunk olyan préselési erők esetén, amelyek még mindig viszonylag gyengék, 18 kN nagyságrendűek (azaz 180 MPe). A kohéziós index kitűnő, SÖO-as nagyságrendű értéket mutat,
A bevonattal ellátott rendszerek esetén a keménység mértéke kisebb azonos préselési erőnél. Azonban ezek a keménységí értékek teljesen kíeíégitöek 15 kN és 25 kN közötti nagyságrendű préselési erőnél. A kohéziós Indexek is kisebbek a bevonat nélküli semleges mikrogranulátumok esetén, azonban teljesen elfogadható, 400 és 500 közötti nagyságrendű értéket mutatnak. A bevonatként felvitt hatóanyag mennyiségének hatása nem jelentős ezeknél a rendszereknél. Másrészt kimutatható a bevonat felviteli eljárás hatása, mivel azok a rendszerek, amelyeknél a bevonatot egy kötőanyag jelenlétében visszük fel, jobb kohéziós tulajdonságot mutatnak, mint azok a rendszerek, amelyeknél a bevonatot egyszerűen oldat- 24
X V » V * * x * «r * * ♦<»·-· *♦·«·* * ««»* » « κ <
» « * * 4 « « bői kiindulva visszük fék
A préselés után a maradék ere minden esetben nagyon kicsi, mindig kisebb, mint 15 daN a vizsgált préselési erők esetén.
A kiemelési erő általában elfogadható, azonban 50 daN és 60 daN közötti határértéket ér el, amikor a préselési erő 25 kN értékre nő.
Az előállított tablettáknál összeragadás, megakadás vagy sapkásodás jelenséget nem észleljük. Kissé nagyobb sikösífássaí csökkenthető a kiemelési erő a legnagyobb nyomásértékeknéí. A művelet határértékei a szokásos forrnálás/gyárfás kölcsönhatás során (termék/préselés pár) nagyon magasan maradnak.
Az átadási arány minden esetben kitűnő, 93 % és 95 % közötti.
Amikor a tabletták tömege nagyon stabil, a véletlenszerű eltérés a legrosszabb esetben átlagosan 1,5 %~nál kisebb.
Értékelés
A hafoanyagbevonatfal ellátott semleges mikrogranulátum rendszerek igen előnyös préselési tulajdonságokat mutatnak. Ezen rendszerek kohéziója nagyon jó még akkor Is, amikor a semleges míkrogrsnulátumok felületére bevonatként felvitt hatóanyag jelenléte befolyásolja ezeket.
Ezen rendszerek két fő előnye az eroáfadás és az egyenletes tömeg.
« A φ φ Φ « ♦ ·* *
3. példa
Bevonat nélküli semleges míkrogranulátumok tulajdonságai rotációs présben a síkositószer mértékének függvényében
Ez. a vizsgálat különböző mennyiségű megnézlumsztearátöt tartalmazó bevonat nélküli semleges mikrogranulátumok rotációs tablettaprésben történő tablettázására vonatkozik,. amelynek célja a kielégítő tulajdonságú tabletták eíoállitásához szükséges minimális síkosítoanyag mennyiség meghatározása.
A vizsgálatot 0,125 %, 0,25 %. 0,5 % és 0,75 % magnézium-sztearát koncentrációnál végezzük.
A semleges míkrogranulátumok mérete 315 pm és 400 pm közötti.
Az eíökeverést a mikrogranuíátumok tömegének a felével és a sztearát tömegének a felével végezzük 1 percig Turbula keverő aíkalmazásával.
Ezután az előkevert részt egy Erweka csőkeverőben 5 perc alatt összekeverjük a mikrogranuíátumok és a sztearát maradékával.
A szerszám térfogatát 350 mg nagyságú tabletták előállításának megfelelően állítjuk be. A préselést úgy állítjuk be, hogy az mindegyik sztearát koncentrációnál elfogadható keménységű préselt terméket eredményezzen. Az előpréseiés beállításának indexe 4 és ez módosítatlan.
A tömeg és a keménység beállításának optimalizálása után és 30 másodperc és 80 másodperc működés után minden 30 másodpercben 20 tablettát távolítunk el 5 percen át.
Ezután négy paramétert határozunk meg, a keménységet, a tömeget, a morzsofhatóságot és a szétesést időt.
- Keménység: Ezen vizsgálat célja a tabletták törésállóságának meghatározott körülmények közéit történő meghatározása, amelyet drametrikus préseléssel történő eltérésükhöz szükséges erő alapján határozunk meg.
Ezt Erweka berendezés alkalmazásával végezzük 10 tablettán.
- Tömeg: 10 tablettát mérünk meg Sartorlus mérleggel.
- Morzsoíbatóság; Ezen vizsgálat célja a bevonat nélküli tabletták morzsolhatóságának meghatározása meghatározott körülmények között, azaz azon jelenség vizsgálata, hogy a tabletták felülete mechanikus ütések vagy koptatás hatására sérülés vagy kopás vagy törés jeleit mutatja.
Ezt Erweka berendezés alkalmazásával határozzuk meg 10 tablettán.
- Szétesést idő: Ezzel a tabletták folyékony közegben mutatott kisebb vagy nagyobb faioldódási képességét határozzuk meg az idő függvényében. A mérést Erweka berendezés alkalmazásával végezzük 37 üC-os vízben 6 tablettán.
- A kapott eredményeket a 3. és 4. táblázatban mutatjuk be.
2?·
| asgiifeías· üztoáíOí) í%> , | .“*..................T ! ! tó» (sí . | ...... lö | SÖ | .....Λ 1 !' 1 90 | 12S « ) i 1 | 150 .............; | m j ! - ..... h | 215 | 245 , | 270 ; | 33G |
| .................T | Tömeg f mg) | 353.5 )354.7 | 45Í.8 | 255 ! | 225 | 212.2 ' | 354,8 * | 356.4 | 358.2 1 | 153,3 ) | |
| 1 ¢.125 | Keménység (K) | Sí.? | 92,5 | )85.5 | SÍ, S | Sz, 9 | (74.2 | 91,3 | 85.1 | 78,5 | a* j |
| Bfísoiteíáság (¾) | 0.S5 | 222 | 3.14 | ,3,1 | IÖ.12 | i 5.12 | 0.1.0 | lP5 .. | 5,20 | ! 0.19 ) | |
| í | We§ (rag) | )352.5 | b» | bss j | )350,5 | 221.7 | 353.3 | 360.3 | : 352.9 | 161,5 | 257.5 1 |
| ‘ 3,25 | Keménység (») | 8; | hí | 1 ai | 25 | 19 | 85.3 | 61.3 | b | 38.5 |
| ! | líorzsoitetóság)%' | 3,05 | 3,11 | 0,13 | 0,44 | 3.88 ) | 0.53 i | 0,1.2 | 6.11 , | Ö.19 | 5,22 |
| ----c í | Wsg W | 211.2 , | 345.6 i | 346,3 | 348,6 1 | ..... 345.5 | 351 | 359.2 | 355.5 ) | 353,.5 | 346,1 |
| 3,5 | Ke ménység (H) | 75,1 | 75.1 | 71,4 | 68,3 | 71.2 | 55,5 í | 58,5 : | 69,3 | 75,5 | 74.1 |
| )tofz5oiW8$íg (ϊ) | Lr* | 3.175 | 3.1.79 | 0:,595 | 6.388 | 3.115 | 5,013 | 5.111 | ,0,115 ; | 5,118 | |
| Tömeg M | 343.1 | 245,5 | 1,1 | ,151.4 | 152,1 )331.5 | 145,8 | 1,51.4 | 355,8 | 351,. 7 | ||
| ; 5.75 | ) Keménység (H) | 59 | 59,.5 | r....... 55.3 | 156,1 | 56,3 | b | 58.4 | 56 | 51.1 | h§,9 |
| 1 | Itófísolhatösig | ),0,1 | 8.1 | 5.12 | 5,35 | !..... ίο.55 | .0,51 | )5,28 | 8,06 | bői | 5,13 |
* «
4» 4 ♦ 4 4 * ‘ «
* χ ί » » 4
444 4 >
* «X
4
4 ί 4 « »4 * 4 4 4 4 4 *♦ φ·,
4. táblázat
Magnézi um-szíearát
Szétesés: idő (perc]
| 0.125 | i 8,8 |
| 0,25 | | 9,5 |
| 0,50 0,75 | 1 ti j 22 |
Eredmények
Tömeg: A French Pbarmacopoeia a tabletták tömegére vonatkozóan 5 tömegóé eltérési határt ír elő. A különböző magnézium-sztearát koncentrációk esetén ezek az értékek a középértéktcl mindkét irányban eltérnek, így az eloszlás véletlenszerű. Az összes sarzs esetén meghatározott érték többé-kevésbé a Pharmacopoeia által meghatározott értéken belül van.
Morzsolhatőság: A French Pbarmacopoeia szerint a vizsgalatnak alávetett tablettáknál elfogadható legnagyobb tömegveszfeség 1 %. A használt magnézium-sztearát-koncentrációknál kapott eredményeink sokkal kisebbek, mint a Pbarmacopoeia által meghatározott standard érték, és a különböző sarzsok ennek megfelelőek.
- Keménység: Erre vonatkozóan a French Pbarmacopoeia nem határoz meg határt. Eredményeink mindegyik magnézium-sztearáf-koncentráclónál a beállított határon beiül maradnak, ezért a különböző sarzsok ennek megfelelőek. Szétesés! idő: A French Pharmacopoeia a szétesés vizsgálati körülményeit a tabletta típusa szerint szabja meg. A **' φφ *.* «» * * Φ # ·Χ Φ X » φ
X » * ♦ » φ * * * φ Φ « 4 «φΧ « ΧΦΦ* » X φφ »«»*
.. -~η „ «~\ζ csupasz vagy bevonat nélküli tabletták esetén ez az Időtartam nem haladhatja meg a 15 percet. Ezért eredményeink összhangban vannak a Pharmacopoeía standard előírásával, kivéve a 0,76 % magnézíum-sztearát-koncentráclő esetében alkalmazott préselési erőt, ahol ez. az időtartam 22 perc.
A fentiek szerínt a semleges mikrogranuíátumok rotációs tablettaprésben végzett tafetettázásával kitűnő eredményeket kapunk. Megjegyezzük, hogy a művelet kitermelése is kitűnő, a tafelettázógép tölcsére külső segítség nélkül az utolsó szemcséig kiürül. A présben nem képződik por, és a légtér a művelet során mindvégig fígyelemreméltoan tiszta.
Claims (12)
- S z a b a d a í m i i g é ny ρ ο n t o k1, Míkrogranulátumokból előállított, kis hatóanyag dózist és agy közvetlenül összepreselhetö hígítószert tartalmazó tabletta, amely közvetlenül összepréselhető hígítószer kizárólag semleges míkrogranulátumokból áll, ahol a hatóanyag a semleges mikrogranuíátumokra bevonatként van felvive, és a bevonat a hatóanyag felszabadulását módosító vagy ízét maszkoió egyéb anyagtól mentes,
- 2, Az 1. igénypont szerinti tabletta, amelyben a semleges mikrogranuíáiumok mérete 1ÖÖ pm és 2ÖÖÖ pm közötti, előnyösen 200 pm és 800 pm közötti, még előnyösebben 200 pm és 400 pm közötti,
- 3, Az 1. vagy 2, Igénypont szerinti tabletta, amelynek keménysége 0 és 20 daN közötti.
- 4, Az 1-3- igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelynek morzsoíhatósága 0 és 1 % közötti,
- 5, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelynek szétesásí ideje 15 percnél kisebb.
- 6, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelyben a hatóanyag a semleges mikrogranuiátumökra bevonataként van felvive, és a ko m prés szí ős adalékanyag a tabletta tömegére vonatkoztatva 1 tömeg%-nál kisebb mennyiségben van jelen.
- 7, A 6. igénypont szerinti tabletta, amely egy sikosítószert is tartalmaz a tabletta tömegére vonatkoztatva 1 lónál kisebb mennyiségben.31 ♦ ί»
- 8. A 7. igénypont szerinti tabletta, amely 0,125 íömeg% és 0,75 tőmeg% közötti, előnyösen 0,25 tömeg% nagyságrendű mennyiségű slkosítőszert tartalmaz.
- 9. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely a tablettázandó rendszerre vonatkoztatva 48 mg/g-nái kisebb mennyiségű, előnyösen 10 mg/g-nál kisebb mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
- 10. Készítmény, amely- 99 tömeg% és 100 tömeg% közötti mennyiségű olyan semleges mikrogranolátomot tartalmaz, amelyre a hatóanyag bevonatként fel van vive, és- 0 és 1 tömeg % közötti mennyiségű síkosííószerl tartalmaz, amely készítmény közvetlen préselésnek van alávetve.
- 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amelyben a semleges míkrogranuláfumokra bevonatként felvitt hatóanyag a semleges mikrogranolálumokra vonatkoztatva 4 tömeg%~náí kisebb mennyiségben van jelen.
- 12. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tabletta előállítására, azzal jel lemezv as hogy a 10. vagy 11. igénypont szerinti készítmény közvetlen préselésével állítjuk elő, amelynek során 5 kN és 50 kN közötti, előnyösen 10 kN és 30 kN közötti préselési erőt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9909653A FR2796840B1 (fr) | 1999-07-26 | 1999-07-26 | Comprimes faiblement doses et procede de preparation |
| PCT/FR2000/002132 WO2001006982A2 (fr) | 1999-07-26 | 2000-07-25 | Comprimes faiblement doses et procede de preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202228A2 HUP0202228A2 (hu) | 2002-11-28 |
| HUP0202228A3 HUP0202228A3 (en) | 2004-05-28 |
| HU228638B1 true HU228638B1 (hu) | 2013-04-29 |
Family
ID=9548499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202228A HU228638B1 (hu) | 1999-07-26 | 2000-07-25 | Kis dózist tartalmazó tabletták és eljárás elõállításukra |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8337892B1 (hu) |
| EP (1) | EP1200071B1 (hu) |
| JP (1) | JP4812211B2 (hu) |
| KR (1) | KR100649949B1 (hu) |
| CN (1) | CN1172660C (hu) |
| AT (1) | ATE236621T1 (hu) |
| AU (1) | AU774801B2 (hu) |
| BG (1) | BG65535B1 (hu) |
| BR (1) | BR0012775A (hu) |
| CA (1) | CA2391240C (hu) |
| CZ (1) | CZ300238B6 (hu) |
| DE (1) | DE60002089T2 (hu) |
| DK (1) | DK1200071T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ3208A1 (hu) |
| ES (1) | ES2191638T3 (hu) |
| FR (1) | FR2796840B1 (hu) |
| HR (1) | HRP20020165B1 (hu) |
| HU (1) | HU228638B1 (hu) |
| IL (2) | IL147682A0 (hu) |
| MA (1) | MA25424A1 (hu) |
| MX (1) | MXPA02000922A (hu) |
| NO (1) | NO331905B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ516726A (hu) |
| PL (1) | PL201215B1 (hu) |
| PT (1) | PT1200071E (hu) |
| SK (1) | SK285514B6 (hu) |
| TR (1) | TR200200198T2 (hu) |
| WO (1) | WO2001006982A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200200380B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2852607B1 (fr) * | 2003-03-20 | 2006-07-14 | Procede de fabrication de microspheres de sucre de petite taille, les microspheres susceptibles d'etre obtenues par ce procede et leurs applications | |
| FR2861990B1 (fr) * | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| CA2569968C (en) * | 2004-06-10 | 2014-08-19 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release matrix pharmaceutical dosage formulation |
| FR2883179B1 (fr) | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| FR2960775A1 (fr) | 2010-06-07 | 2011-12-09 | Ethypharm Sa | Microgranules resistants au detournement |
| CN102416003A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-04-18 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种制备恩替卡韦片剂的方法 |
| JP5897196B1 (ja) * | 2015-10-05 | 2016-03-30 | 大同化成工業株式会社 | 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2996431A (en) * | 1953-12-16 | 1961-08-15 | Barry Richard Henry | Friable tablet and process for manufacturing same |
| US3568828A (en) * | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
| US4634587A (en) * | 1982-07-09 | 1987-01-06 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release quinidine dosage form |
| US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| US4684516A (en) * | 1983-08-01 | 1987-08-04 | Alra Laboratories, Inc. | Sustained release tablets and method of making same |
| GB8414220D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Medicaments in unit dose form |
| WO1988002629A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | American Health Products Corporation | 2',3'-didesoxyadenosine composition |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US4925674A (en) * | 1988-08-25 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Amoxicillin microencapsulated granules |
| NZ230763A (en) * | 1988-09-27 | 1991-10-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of granules having a core by spraying the cores with a dispersion of hydroxypropylcellulose, optionally incorporating an active ingredient |
| US4966770A (en) * | 1989-07-26 | 1990-10-30 | Himedics, Inc. | Prednisone microencapsulated granules |
| US4983399A (en) * | 1989-10-18 | 1991-01-08 | Eastman Kodak Company | Direct compression carrier composition |
| JP2820829B2 (ja) * | 1991-03-07 | 1998-11-05 | 武田薬品工業株式会社 | 有核散剤およびその製造方法 |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| AR004178A1 (es) * | 1995-07-29 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la formulacion de un farmaco, una composicion farmaceutica obtenible mediante este procedimiento y el uso de la misma. |
| SE9600046D0 (sv) * | 1996-01-05 | 1996-01-05 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| GB9619074D0 (en) * | 1996-09-12 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| FR2816507B1 (fr) * | 2000-11-16 | 2003-02-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules a base de principe actif, procede de fabrication et compositons pharmaceutiques integrant lesdits microgranules |
-
1999
- 1999-07-26 FR FR9909653A patent/FR2796840B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-25 WO PCT/FR2000/002132 patent/WO2001006982A2/fr active IP Right Grant
- 2000-07-25 KR KR1020027001128A patent/KR100649949B1/ko active IP Right Grant
- 2000-07-25 PL PL353134A patent/PL201215B1/pl unknown
- 2000-07-25 CZ CZ20020179A patent/CZ300238B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 ES ES00958607T patent/ES2191638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 DK DK00958607T patent/DK1200071T3/da active
- 2000-07-25 SK SK93-2002A patent/SK285514B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 AU AU70076/00A patent/AU774801B2/en not_active Expired
- 2000-07-25 US US10/031,949 patent/US8337892B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-25 CN CNB008120978A patent/CN1172660C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 DE DE60002089T patent/DE60002089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 AT AT00958607T patent/ATE236621T1/de active
- 2000-07-25 PT PT00958607T patent/PT1200071E/pt unknown
- 2000-07-25 IL IL14768200A patent/IL147682A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-25 HU HU0202228A patent/HU228638B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 DZ DZ003208A patent/DZ3208A1/xx active
- 2000-07-25 MX MXPA02000922A patent/MXPA02000922A/es active IP Right Grant
- 2000-07-25 BR BR0012775-2A patent/BR0012775A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-25 JP JP2001511874A patent/JP4812211B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 CA CA2391240A patent/CA2391240C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 NZ NZ516726A patent/NZ516726A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 EP EP00958607A patent/EP1200071B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 TR TR2002/00198T patent/TR200200198T2/xx unknown
-
2002
- 2002-01-16 ZA ZA200200380A patent/ZA200200380B/en unknown
- 2002-01-16 NO NO20020243A patent/NO331905B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-01-17 IL IL147682A patent/IL147682A/en unknown
- 2002-01-18 MA MA26491A patent/MA25424A1/fr unknown
- 2002-01-23 BG BG106342A patent/BG65535B1/bg unknown
- 2002-02-25 HR HR20020165A patent/HRP20020165B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-16 US US13/587,629 patent/US20130039982A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101460150B (zh) | 用于口腔崩解片剂的可直接压片复合物 | |
| US6066334A (en) | Use of redispersible polymer powders or polymer granules as binders for producing solid pharmaceutical presentations | |
| US5104648A (en) | High ibuprofen content granulations | |
| JP6706245B2 (ja) | 微結晶性セルロースを含む直接圧縮可能な組成物 | |
| UA72922C2 (uk) | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З <font face="Symbol">b</font>-КАРБОЛІНОМ (ВАРІАНТИ) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ СЕКСУАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ | |
| JPH01250314A (ja) | 徐放性製剤 | |
| US20130039982A1 (en) | Low-dose tablets and preparation process | |
| CA2212309C (en) | Extended-release solid oral dosage forms of drugs having low solubility in water | |
| JP2017521471A (ja) | 直接圧縮可能なポリビニルアルコール | |
| TW201023897A (en) | Directly compressible granular microcrystalline cellulose based excipient, manufacturing process and use thereof | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| WO2013082706A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing | |
| WO2011056775A2 (en) | Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients | |
| JP2011524386A (ja) | 直接圧縮性および迅速崩壊性錠剤マトリックス | |
| AU665678B2 (en) | Aminoguanidine spray drying process | |
| JPH02184624A (ja) | トリメブチンを基剤とした徐放性組成物とその製造方法 | |
| US11925707B2 (en) | Co-processed lubricant:MCG for tablets | |
| WO1999020277A1 (fr) | Composition medicamenteuse a dissolution rapide | |
| EP2453878A1 (en) | Material and process for incorporation of low dosage active pharmaceutical ingredients and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |