KR20020012638A - 저 복용량의 정제 및 그 제조방법 - Google Patents

저 복용량의 정제 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020012638A
KR20020012638A KR1020027001128A KR20027001128A KR20020012638A KR 20020012638 A KR20020012638 A KR 20020012638A KR 1020027001128 A KR1020027001128 A KR 1020027001128A KR 20027001128 A KR20027001128 A KR 20027001128A KR 20020012638 A KR20020012638 A KR 20020012638A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
active ingredient
mass
microgranules
tablet
neutral microgranules
Prior art date
Application number
KR1020027001128A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100649949B1 (ko
Inventor
귀 쿠아라즈
베르나르 레끌레크
피에르 셔러로프
파트릭 사니알
Original Assignee
제라르드 레뒤끄
라보하또와훼 데 쁘호뒤뜨 에띠끄 에띠빠흠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제라르드 레뒤끄, 라보하또와훼 데 쁘호뒤뜨 에띠끄 에띠빠흠 filed Critical 제라르드 레뒤끄
Publication of KR20020012638A publication Critical patent/KR20020012638A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100649949B1 publication Critical patent/KR100649949B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 직접 타정이 가능한 희석제를 포함하는 저 복용량의 활성성분을 함유하는 미소과립 정제에 관한 것이다. 본 발명은 오직 중성 미소과립으로 구성되는 직접 타정 가능한 희석제, 중성 미소과립에 부착되는 활성성분, 활성성분의 방출을 조절하거나 그 맛을 숨기기 위한 약제로 코팅되지 않는 것을 특징으로 한다.

Description

저 복용량의 정제 및 그 제조방법{Low-dose tablets and preparation method}
정제들간의 복용량의 비균일성의 문제는 저 복용량의 활성성분을 포함한 조성물의 조제시에 부딪치게 되는 중요한 문제들 중에 하나이다. 치료 한계량(therapeutic margin)이 낮은 활성성분에 있어서, 과소복용량의 경우에는 약효를 내지 못하고, 과다복용량의 경우에는 독성부작용에 이를 수 있다.
정제는 하나 또는 그 이상의 활성성분과 붕해제(disintegrating agents), 윤활제(lubricants), 바인더(binder), 희석제와 같은 정제화 부형제(tableting excipients)로 구성된다. 활성성분과 부형제는 일반적으로 분말의 형태로 제공되어 정제화되는데, 이 때 전처리를 행하기도 하고 행하지 않기도 한다.
정제로 제조하기 위한 다양한 공정들 즉 건식 제립법(dry granulation), 직접 타정법(direct compression), 습식 제립법(wet granulation)들이 "(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., 1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA, pp. 1553-1576)" 에 설명되어 있다.
건식 과립법은 물에 녹을 수 있거나, 열과 습기에 민감한 활성성분을 포함하는 정제의 제조와 같은 특유한 타입의 생산에 사용되고 있다. 그러나 이 기술은 건조한 분말의 균일한 혼합물을 얻는데 어려움이 있기 때문에, 저 복용량의 활성성분의 경우에는 적합하지 않다.
직접 타정법은 압축(compression)전에 과립화 단계를 포함하지 않아 시간적으로 상당한 절약이 가능하다. 활성성분들 대부분이 압축성이 좋지 않은 경우 및/또는 단위 복용량당 적은 양으로 사용되는 경우라면, 직접 타정법이 가능하도록 하기위해, 활성성분과 화합이 가능하고 직접 압축될 수 있는 부형제와 혼합해야만 한다.
직접타정법은 빠른 속도의 회전기에서 수행된다. 공급장치는 일반적으로 중력에 의해 작동이 되므로, 분말의 덩어리화 및 이 덩어리의 고형화에 매우 민감하다. 따라서 정제화되는 분말 혼합물의 유동학(rheology)은 정제의 중량 균일성과 함유물 균일성을 보증하는데에 있어서 결정인자가 된다.
직접 타정법의 또 하나의 단점은 분말의 분리 즉 비혼합(demixing)의 위험이 있다는 것이다. 정제는 상기 비혼합에 의해 그 성분이 불균일하게 된다.
따라서 직접 타정법을 사용하는 경우는 부형제안에서 활성성분의 분배가 잘 이루어지지 않게 되고, 혼합조작중에, 특히 모든 이동(transfer)조작중에, 활성성분과 부형제와의 분리가 일어나며, 상기와 같은 점 때문에 정제의 활성성분 함량과 중량에 있어서 편차가 있게 된다. 일반적으로 분말 혼합물의 유동성이 나쁜 것이 악화요인이다. 정제로 만들어지기 전 분말 혼합물안에서 활성성분과 부형제와의 분리는 특히 활성성분과 부형제의 입자크기가 크게 차이가 날 때에 관찰된다.
따라서, 건식 제립법처럼 직접 타정법은 저 복용량의 활성성분으로 구성된 정제에는 적합하지 않다.
게다가, 직접 타정법은 항상 바람직한 것만은 아닌데, 특히 활성성분이 독성인 경우에 그러하다. 이 때는 습식 제립법에 의해 구성성분을 덩어리로 만듬으로서 가루의 방출을 줄이는 것이 바람직하다.
습식 제립법은 용액상태의 바인더를 분말상태의 활성성분(들)/부형제(들)의 혼합물에 분사하고 난 후, 젖은 혼합물을 과립화하는 과정으로 구성된다. 습식 제립법은 많은 잇점이 있다.
알갱이(grains)의 형성은 상이한 크기와 모양의 입자로 구성된 분말이 분리되는 위험을 제한한다: 따라서, 최종정제는 그 체적전체에 걸쳐 두루 균일하게 될 확신이 커진다. 게다가, 분말을 알갱이로 만듬으로서 가루먼지의 문제를 줄일 수 있다. 정제실에서 혼합물의 흐름은 촉진되는데, 이 때문에 정제의 중량은 균일하게 될 것이고, 마침내 분말은 더 밀집되고, 그 다음의 정제화 단계가 더욱 용이해진다.
그러나, 과립안에서의 활성성분의 이동은 건조 단계동안 발생할 수 있다. 상기 이동 현상은 활성성분이 과립화 부형제안에서 가용성인 경우에 강화된다. 또 하나의 문제점은 결정상태의 활성성분들이 어느 정도의 동질이상(polymorphism)을 보이는 경우에 발생한다. 과립화동안의 활성성분의 전부 또는 부분적인 용해 및 그 다음 건조과정 동안의 침전은 활성성분의 입자크기와 선택적으로 이의 결정상태를변화시킨다. 상기 변형은 활성성분의 용해와 생체이용율(bioavailability)에 직접적인 영향을 미친다.
선행기술들은 저 복용량의 활성성분을 포함한 정제의 비균일성 문제를 해결하기 위해 많은 접근을 제공하여 왔는데, 주어진 활성성분이 비혼합되는 것을 막는 부형제들의 특별한 혼합물에 결합하는 것, 활성성분을 미분화(micronizing)하거나 세분화(atomizing)하는 것, 직접 압축 부형제와 함께 덩어리로 만드는 것과 같은 것들이다.
US 3568828은 습식제립법을 사용하여 프로게스테론(progesterone)과 에스트로겐(estrogen)의 혼합물을 클로로포름에 용해하는 공정을 제공하고 있다. 상기 공정은 용액을 미소결정(microcrystalline)셀룰로오스위에 분사하고, 혼합물을 건조시키고, 락토오스와 윤활제를 혼합물에 첨가하고, 결합된 혼합물을 정제화하는 일련의 단계로 구성된다. 휘발성 용매의 사용은 제조과정의 안정성과 정제에 잔여량이 남는 문제 때문에 매우 불리하다.
US 4489026은 한 정제당 10 마이크로그램(micrograms)보다 적은 양의 활성성분을 포함한 정제를 제공한다. 상기 정제는 휘발성 용매에 용해된 활성성분 용액을, 용매에 녹지 않으며 흡수성이 아주 높은 부형제의 매우 미세하게 분리된 분말위에 매우 천천히 분사함으로서 얻어진다. 부형제는 락토오스, 전분, 탄산칼슘, 산화티타늄(TiO2) 및 미세결정 셀룰로오스로부터 선택된다. 상기 문서에 나타난 공정은 느리며, 휘발성 용매를 사용한다.
Thiel et al. (J. Pharm. Pharmacol., 1986, 38, 335-343)은 유동 공기층 제립법(fluidized air bed granulation technique)의 사용을 제안한바있다. 활성성분은 미분화되고, 분말상태의 부형제와 혼합된다. 혼합물은 유동 공기층 장치에서 바인더 용액과 함께 분사되게 된다.
Michael et al. (Pharmaceutical Technology, June 1988, pp. 68-84)은 예를들어 락토오스와 같은 비교적 큰 입자 크기의 부형제위에 PVP 수용액을 분사하는 것으로 구성된 공정을 보여주었다. 작은 입자크기의 활성성분은 분사되고 부형제의 젖은 입자의 표면에 부착된다. 건조와 활성성분의 나쁜 유동성에 관한 문제는 남아있다.
WO 97/04750은 과립제조기에서 용액에 잘 녹는 직접타정 가능한 부형제에 활성성분 1% 수용액을 첨가하는 것으로 구성되는 공정을 보여주었다. 물은 가열없이 공기의 흐름 효과에 의하여 증발한다. 이어서 과립들은 정제화된다. 상기 공정은 물에 가용성을 가지는 활성성분인 경우에 한정된다.
저 복용량의 정제의 직접 타정법에 의한 제조를 보여주는 선행기술은 거의 없다.
EP 503521은 활성성분의 매우 미소한 입자를 적은 양의 부형제와 혼합하고 나서 나머지 부형제를 점차로 첨가하는 방법을 제공하고 있다. 상기 방법은 활성성분의 미소 입자가 보다 큰 입자의 부형제에 정전기적으로 부착하는 것에 기초하고 있다. 이는 특정 활성성분에만 적용가능한 매우 장시간의 방법이고, 활성성분 입자와 부형제 입자의 표면상태에 매우 의존적이다.
EP 503521에 나타난 정제는 미분화된 스테로이드와, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 자일리톨, 덱스트로오스, 과당, 수크로오스, 바람직하게는 락토오스와 같은 세분화(atomized)된 폴리올(polyol)로 구성된다. 각 60 mg 정제는 180 마이크로그램의 활성성분으로 구성된다. 활성성분의 함량 편차는 0.5% 보다 작다.
Greaves F.C. et al. (Pharmaceutical Technology, January 1995, pp. 60-63)과 WO 95/17169는 미분화된 에스트라디올(estradiol)을 10mg 보다 적은 양을 포함하며 직접 타정법에 의해 얻어지는 정제에 대해 밝히고 있다. 에스트라디올은 덩어리진(세분화되지않은) 만니톨과, 미소결정 셀룰로오스와, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)과 결합된다.
본 발명에 관해서, 본 출원인은 중성 미소과립(neutral microgranules)의 직접 타정법에 의해 얻어진 정제를 개발시키는데 성공하였다.
이는 본 출원이 중성 미소과립이 직접 압축 가능하다는 것을 발견했기 때문이다.
직접 타정법에 사용하기 위한 부형제는 좋은 유동성을 가져야만 하고, 자발적으로 덩어리져서는 안되며, 합당한 압축력의 영향 아래에서 좋은 기계적강도 또는 응집력을 가지고 정제를 형성해야 하고 적합한 시간에는 붕해되는 것이 가능해야 한다. 매우 많은 직접타정이 가능한 희석제와 바인더들이 개발되었다. 직접타정을 위한 부형제들은 정교한 제조공정 또는 많은 첨가제들을 첨가해야 하므로 비용이 많이 든다.
당류(sugars)와 탄수화물(carbohydrates)들은 맛이 좋기 때문에 일반적으로정제의 조성물에서 바인더와 붕해제로서 사용된다. 그러나 상기 당류와 탄수화물은 결정의 형태로 있으며, 항상 좋은 직접 타정 성질을 보여주는 것은 아니어서 그로부터 나오는 분말은 유동적이지 않다. 따라서 상기 물질은 직접 타정되기 위해서 표면처리를 하여야 하거나 특정한 첨가제와 함께 조합하여 사용해야 한다.
직접 타정 가능한 락토오스는 직접타정법에 가장 넓게 사용되는 것 중 하나이다: 그러나 몇몇 활성성분들과는 조화되지 않는 점이 있다.
직접 타정 가능한 전분(또는 전 젤라틴처리된(pregelatinized) 전분)은 전분 알갱이의 엉김(aggregation)을 막기 위해 화학적 또는 기계적 처리를 받아야 한다. 이것은 5% 아밀로스, 15% 아밀로펙틴, 80%의 변형되지 않은 전분으로 구성되어 있다. 이는 바인더(용액의 형태로), 희석제 또는 붕해제로 사용된다.
직접 타정 가능한 수크로오스는 95 내지 98%의 수크로오스와 전분, 말토덱스트린(maltodextrin), 역 당류(inverted sugar) 또는 윤활제와 같은 첨가제로 구성된다. 이는 바인더로, 특히 희석제로 사용된다.
상이한 직접 타정가능한 부형제는 만니톨, 미소결정 셀룰로오스 및 디칼슘 인산염이 있다. 프락토오스, 락티톨(lactitol) 또는 자일리톨에 기초한 좋은 유동성을 보이는 직접 타정 과립이 또한 개발되었다; 이는 세분화하거나 덩어리화에 의해 제조된다.
선행기술에서는 활성성분 코팅을 부착하는데에 중성 미소과립(neutral microgranule)이 사용되고, 이는 일반적으로 활성성분의 방출을 조절하기 위해서 폴리머 필름으로 코팅된다.
미국 약전(USP XVII, 1990)은 중성 미소과립을 본질적으로 62.5 내지 91.5%의 수크로오스를 포함하며 그 나머지는 본질적으로 전분으로 구성되는 구형의 과립으로 기술한다. 미국 약전은 또한 입자 크기 분포가 지정된 범위(예를 들어 425 내지 500, 500 내지 600, 710 내지 850 또는 1000 내지 1400 미크론)와 관련하여 편차가 적고, 따라서 중성 미소과립의 지름이 균일할 것을 요구한다. 중성 미소과립의 용해도는 수크로오스 함량에 따라서 변한다. 상기 미소과립은 당 시럽(sugar syrup)내 전분 현탁물로 결정성 수크로오스를 코팅하여 제조한다. 일반적으로 중성 미소과립의 직경이 커질수록 전분 비율도 커진다. 200㎛ 내지 2000㎛ 크기의 중성 미소과립을 상업적으로 얻을 수 있다.
선행기술에서는, 코팅되지 않은 불활성 과립에 관해서는 정제화 연구가 매우 많이 수행되었으나, 중성 미소과립에 관해서는 어떠한 연구도 행해지지 않았다. 미소결정 셀룰로오스, 락토오스 또는 디칼슘인산염으로부터 출발하여 압출/구형화(extrusion/spheronization)에 의해 제조되는 핵(nuclei)의 정제화 연구는 미소결정 셀룰로오스가 가소성(plastic) 물질이고, 락토오스는 분열(fragmentation)과 가소적 변형에 의해 서로 결합된다는 것과, 디칼슘인산염 디히드레이트가 본질적으로 분열에 의해 서로 결합된다는 것을 밝혔다. 미소결정 셀룰로오스 분말은 매우 압축성 있는 것으로 알려져 있으나, 상기 연구는 압출/구형화에 의해 얻어진 미소결정 셀룰로오스 핵은 압축 가능하지 않으며, 연한 정제를 만든다는 것을 보여준다. 미소결정 셀룰로오스와 락토오스의 혼합물을 포함한 핵은 미소결정 셀룰로오스 핵보다 더욱 압축성있고, 더욱 부서지기 쉽다. 마지막으로,디칼슘인산염 디히드레이트와 미소결정 셀룰로오스의 혼합물로 구성된 핵은 다른 두 타입의 핵보다 더 쉽게 가소적인 변형을 일으킨다; 높은 정도의 점착력(cohesion)과 더욱 큰 압축성을 가진다. (Schwartz JB., Nguyen NH. and Schnaare RL., Compaction Studies on Beads: Compression and Consolidation Parameters, Drug Dev. Ind. Pharm., 1994, 20 (20), 3105-3129).
락토오스/미소결정 셀룰로오스 핵에 대해서도 유사한 결과를 얻었다.(Wang C. et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 1995, 21(7), 753-779). 이는 상기 핵들은 동일한 조성의 분말의 것과는 상이한 압축, 강화(consolidation)성질을 갖기 때문이다. 미소결정 셀룰로오스내의 많은 핵들의 압축성이 낮은 것은 과립화 단계동안 셀룰로오스가 가소성을 상실하기 때문이다.
디칼슘인산염/미소결정 셀룰로오스(80/20)혼합물로 구성된 과립의 성질 또한 연구되었다(Johannson B., Nicklasson F. and Alderborn G., Tabletting properties of pellets of varying porosity consisting of dicalcium phosphate and microcrystalline cellulose, Pharm. Res., 1995, 12(9). S-164).
미소결정 셀룰로오스 단독을 포함하는 또는 10% 락토오스, 프로판올, 디칼슘인산염의 혼합물을 포함하는 핵의 압축 메카니즘이 각각의 대응되는 분말의 것과 비교되었다. 동일한 기공도에서, 핵은 대응되는 분말보다 낮은 압축 압력을 필요로 한다. 미소결정 셀룰로오스의 압축성은 락토오스, 디칼슘인산염 또는 프로판올의 첨가로 감소한다.(Maganti L. and Celik M., Compaction studies on pellets, I. Uncoated pellets, Int. J. Pharm., 1993, 95, 29-42; Celik M., Compaction ofmultiparticulate oral dosage forms, in Multiparticulate Oral Drug Delivery. New York, Marcel Dekker, 1994, 181-215).
티오필린(theophylline)을 포함하는 미소결정 셀룰로오스 핵은 상이한 비율의 물/에탄올 혼합물을 사용한 압출/구형화에 의해 제조되었다. 물의 경우 더욱 단단하고 기공이 적은 알갱이가 생성되었는데 이로 인해 압축성이 약해졌다. 에탄올로 제조된 알갱이의 경우 더욱 부서지기 쉬어, 정제화동안 깨졌고, 결합을 위한 새로운 표면을 형성하였다.(Millili GP. and Schwartz JB., The strength of microcrystalline cellulose pellets, The effects of granulating with water ethanol mixtures, Drug Dev. Ind. Pharm., 1990, 16(8), 1411-1426).
불활성 부형제로부터 형성된 과립에 대해 수행된 모든 연구로부터, 핵의 정제화 성질은 분말의 것과 매우 다르며, 따라서 상기 과립의 제조에 사용되는 분말의 기계적 성질로부터 정제화에 있어서 핵의 반응(behavior)을 예측하는 것은 불가능하다는 사실이 드러났다.
본 발명은 저 복용량의 활성성분(active principle)을 포함하는 약제학적 정제(tablets)에 관한 것이다.
본 발명과 관련하여, 본 출원인은 저 복용량의 활성성분을 포함하는 약제학적 제제를 개발하였다.
WO 97/25028, US 4684516, EP 361874 및 WO 98/10762는 저 복용량의 활성성분을 포함하고, 활성성분이 조절 방출 과립으로 조제되는 정제에 관해 밝히고 있다. 상기 과립은 활성성분을 포함하는 층으로 코팅되고, 활성성분의 방출을 지연하기 위한 폴리머층으로 코팅된 중성 핵(neutral nucleus)으로 구성된 중성과립이다.
상기 폴리머층은, 과립상에서, 활성성분 단일층으로 코팅된 중성과립과는 전혀 다른 정제반응과 압축성을 부여한다. 따라서 상기문건의 교시는 활성성분이 코팅되지 않는 저 복용량의 활성성분을 포함하는 과립으로부터 형성되는 정제에는 적용할 수 없다.
본 발명의 대상물은 직접 타정이 가능한 희석제를 포함하는 미소과립으로부터 형성되는 저 복용량의 활성성분을 포함하는 정제로서, 상기 직접타정이 가능한 희석제는 오직 중성 미소과립으로만 구성되고, 상기 활성성분은 상기 중성 미소과립에 코팅으로서 부착되고, 이의 방출을 조절하거나 맛을 숨기기 위한 약품으로 코딩되지 않는 것을 특징으로 한다.
본 발명과 관련하여, 상기 중성 미소과립이란 용어는 본질적으로 당류와 전분을 포함하는 구형의 과립을 뜻한다. 본 발명에서 중성미소과립은 특히 91.5%보다 적은 당류를 포함하는 점에서 의미가 있다.
본 발명의 정제에 존재하는 미소과립은 활성성분이 코팅으로서 부착되어 있는 중성 미소과립으로 구성되어 있다. 정제가 저 복용량이라면, 활성성분 코팅을 부착하는 동안에 부형제를 첨가할 필요가 없다. 상기 미소과립은 바람직하게는 표면에 활성성분이 흡착되어 있는 중성의 미소과립으로 구성되어 있다.
만일, 모든것에도 불구하고, 부형제가 활성성분의 코팅의 부착을 수행하는데 바람직한 것으로 판명된다면, 그 조성과 비율의 선택은 중성 미소과립의 정제화 성질을 상당한 정도로 변형시키지 않는 것과 같은 것이다.
본 발명은 바람직하게 구형의 입자를 사용하고 있는데, 이로 인해 정제화될혼합물의 좋은 유동성과 균질성을 보증하고 있다.
상기 중성 미소과립은 뛰어난 유동학적(rheological)성질 때문에 직접타정법 부형제로서 좋은 후보가 된다. 약전에서 기술된 테스트의 조건하에서 중성 미소과립의 흐름시간(flow time)은 10초보다 작다. 상기의 성질때문에 정제 프레스의 매우 효율적인 공급이 가능하다. 부가하여, 중성 미소과립은 매우 낮은 압축 볼륨을 가진다.
상기 중성 미소과립은 먼지를 발생시키지 않는 직접 타정법 부형제를 구성하는 잇점이 있다.
마지막으로, 상기 중성 미소과립은 15분보다 작은 붕해시간(disintegration time)을 갖는다.
부가적으로, 본 발명은 정제화되는 모든 입자가 동일한 크기를 가지기 때문에, 직접 타정법에서 일반적으로 발견되는 비혼합의 문제를 피할 수 있다. 비혼합의 문제가 제거됨에 따라 저 복용량의 경우에도 정제의 부피나 질량을 원하는 대로 조절할 수 있다.(비혼합의 문제는 전통적인 공정에서 상기 부피나 질량을 제한하였다.) 나아가, 상기와 같은 시스템이 사용될 때에는 모양, 표시(score)할 수 있는 능력, 정제에 새겨넣는 것(engraving)들이 유지된다.
마지막으로 본 발명에 따른 정제는 바람직하게 위약 정제(placebo tablet)로 사용가능한데, 특히 정제 장비의 조작상의 적격, 수행적격, 포맷 변경후의 기계의 조작 시운전, 기계 조정 확인등과 같은 기술적인 시운전에 사용된다.
상기 중성 미소과립은 100 내지 2000㎛, 바람직하게는 200 내지 600㎛, 바람직하게는 200 내지 400㎛의 크기를 가진다.
본 발명의 정제는, 300 내지 500mg 질량의 정제에 있어서 5%보다 훨씬 작으며 1% 정도의 질량 균일성을 나타내고, 1%보다 작은 파쇄성(friability), 37℃에서 15분보다 작은 붕해(disintegration)시간 및 0 내지 20daN의 경도(hardness)를 나타낸다. 상기 변수들은 정제화 변수들의 상호작용에 의해 조정될 수 있다.
상기 정제는 바람직하게, 중성 미소과립에 코팅으로서 부착된 활성성분과, 정제 중량에 대해 1중량%보다 적은 양의 정제 부형제로 구성된다.
상기 정제는 부가적으로 정제에 대해 1질량% 보다 작고, 바람직하게는 0.125 내지 0.75질량%, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 0.5질량%의 윤활제를 포함한다.
상기 윤활제는 입자사이의, 그리고 입자와 프레스 몰드(press mold)사이의 마찰을 감소시키며, 알갱이가 펀치(punch)에 점착되는 것을 감소시키고, 어느 정도의 광택을 얻을 수 있다. 윤활제는 예를 들어, 마그네슘, 아연, 또는 칼슘 스테아레이트, 탈크, 에어로실®, 스테아린산 및 PEGs 로부터 선택한다.
상기 활성성분은 스테로이드, 뉴로렙틱스, 중추신경계에 작용하는 상이한 활성성분, 심혈관계를 보호하는 약제, 호르몬 또는 호메오페틱(homeopathic)활성성분 등으로부터 선택된다.
상기 활성성분의 양은 바람직하게는 정제화되는 시스템의 40mg/g 보다 작으며, 더욱 바람직하게는 10mg/g보다 작으며, 활성 성분의 타입, 코팅을 부착하는 방법, 코팅을 부착시킨 후에 정제화될 시스템의 기계적 성질에 대한 영향에 따라 조정된다.
활성성분 코팅을 중성 미소과립에 부착하는 것은, 선택적으로 분사용매에 바인딩제의 존재하에서 팬(pan)또는 유동 공기층(fluidized air bed)에서 용액이나 현탁으로부터 개시하여 코팅을 부착하는 것과 같은 전통적인 방법에 따라 수행한다. 바인더의 양은 코팅으로서 부착될 활성성분의 양과 성질에 따라 조정될 것이다.
코팅의 부착에 사용되는 용매는 일반적으로 물 또는 적합한 건조단계를 가지는 공인된 상이한 용매를 사용한다.
본 발명에 따른 정제는 외관을 개선하거나, 색을 숨기거나, 빛 또는 공기 중의 습기나 산소로부터 활성성분을 보호하기 위해서 필름코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 위장 내성 필름이나 활성성분의 방출을 조절하기 위한 필름으로 또한 코팅될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 주제는 활성성분으로 코팅된 99 내지 100 질량%의 중성 미소과립과 0 내지 1 질량%의 윤활제를 포함하며, 직접 타정법이 행해질 조성물로 구성된 정제화 프리믹스(tableting premix)이다.
상기 활성성분은 바람직하게 중성 미소과립의 4 질량%보다 적은 양을 나타낸다.
마지막으로 본 발명은 본 발명의 정제 제조를 위한 공정에 관한 것이다. 상기 공정에 따라, 압축력은 바람직하게 압축 표면적이 1 cm2일때에 5 내지 50 kN (즉50 내지 500 MPa), 바람직하게는 10 내지 30 kN 이다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 설명한다. 그러나 하기 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 코팅을 부착하지 않은 중성 미소과립의 교대압력에 대한 정제화 성질
미소과립은 NP-Pharm.으로부터 얻었다.
세가지 배치 A (500 내지 600㎛), B (200 내지 250㎛), 및 C (250 내지 300㎛)에 대해 연구하였다. 배치 A는 두가지의 윤활수준에서 연구하였다: 마그네슘 스테아레이트 0.25% (A1) 과 0.5% (A2). 배치 B와 C는 0.25%의 윤활정도에서 수행하였다. 각 배치의 중성 미소과립 100g을 정량하고, 마그네슘 스테아레이트의 수준에 따라 0.25g 또는 0.50g의 윤활제를 첨가하였다. 혼합은 터불라(Turbula)(48 rpm)에서 1분간 수행하였다. 각각의 배치는 교대 정제 프레스에서 3가지 상이한 압력 수준 (10, 15 및 20 kN)에서 테스트 하였다:(프로제라이스 OA; 펀치 1 cm2; 1cm로 표준화된 몰드높이, 즉 1cm2의 작업부피).
상기의 상이한 시스템은 강도 센서(스트레인 게이지)와 상위펀치와 하위펀치에 유도 치환 센서가 장치된 교대 정제 프레스에서 테스트하였다. 얻어진 정제는 최대힘 20daN의 직경 압축에 의해 경도 테스트를 하였다{슈뤼닝거 타입(Schleuniger type)}.
정제화 동안, 두 펀치에서 강도를 측정하였다. 상위펀치력(UPF)은 펀치의 표면면적을 고려하여 압력(Mpa)으로 변환된다. 하위펀치력/상위펀치력의 비율은 전달 퍼센트를 준다.
디콤프레션단계 동안, 분압체(compact)는 신축성 회복과 관계된 갑작스런 팽창의 단계를 통과하며, 배출(ejection)동안 점탄성 반응(viscoelastic behavior)이 이어질 수 있다. 상기의 단계는 두 가지 변수로 연구하였다: 잔류력(residual force)과 배출력(ejection force)이다. 상기 단계를 모니터링함으로서 기계적 성분으로의 점착의 문제를 기술할 수 있었다.
잔류력은 상위펀치에 주어지는 압박이 멈출 때와 배출이 이루어지지 않은 때에 하위펀치에서 측정하였다. 중성 미소과립의 정제화를 위한 최적의 조건은 25daN 보다 작은 값인 경우에 얻어졌다.
배출력이란 하위 펀치에 의해 몰드 밖으로 정제를 배출하는데 필요한 힘이다. 정제화 조작동안 문제가 발생되지 않기 위해서는 상기 배출력은 50 daN보다 적어야 한다는 것이 통상적으로 받아들여지고 있다.
마찬가지로, 점착지수(cohesion index)는 하기와 같이 계산된다.
경도 (daN)
점착지수 (IC) = ------------------------------ × 105
압축력(daN)
또한 정제의 질량과 두께도 측정하였다. 그 결과를 하기의 표 1에 나타낸다.
배치 적용된힘의크기(kN) 최대UPF(MPa) 전달퍼센트(%) 배출력(daN) 잔류력(daN) 경도(daN) 두께(mm) 질량(mg) 점착지수
A2 101520 92.9168.7204.3 92.9893.8293.88 21.136.346.8 5.58.411.1 2.756.007.2 6.296.007.2 813.4804.5818.3 285353351
A1 101520 100.9138.2179.4 93.4793.3894.00 212837 4.86.77.3 2.75.27.6 6.326.105.86 827.2826.4818.6 263376421
B 101520 111.4158.5211.8 95.6594.7295.09 24.93344 66.57.4 913.8≥20 6.055.845.65 810.1813.7812.1 8068751000＊
C 101520 118.9158.8217.2 92.6695.2095.08 20.42634 8.94.95.7 7.7712.718 6.065.785.74 832.4820.1827.9 652807830
＊20 daN의 경도값을 기초로하여 계산함
상기 연구의 결과로 인해 크기와 윤활정도에 대한 함수로서 부착 코팅이 없는 중성 미소과립의 성질에 관한 연구가 가능하다. - 500 내지 600㎛의 중성 미소과립 (배치 A)과, 0.5% 마그네슘 스테아레이트로 윤활된 것(배치 A2) 및 0.25%마그네슘 스테아레이트로 윤활된 것(배치 A1)사이의 비교.
마그네슘 스테아레이트 수준의 영향은 용해와 활성성분의 방출에 영향을 주기 때문에 평가하는데 있어 중요하다 (윤활제의 소수성(hydrophobic) 특성).
500 내지 600㎛의 중성 미소과립의 경우에, 0.25% 또는 0.5%의 마그네슘 스테아레이트가 사용된 때 경도차이는 매우 근소하였다.
윤활 지수로도 알려진 전달 퍼센트는 93%부근으로 양쪽 시스템에서 모두 매우 높게 나타났다.
마지막으로 배출력에 대한 상위펀치력(UPF)의 비율은 상관계수 0.99로 선형적으로 변화하였고, 따라서 배출력 50 daN에 대한 수용가능한 한계는 A1, A2 두 배치의 경우 230 내지 260 MPa에 이를 것으로 추정(외삽에 의해)할 수 있다.
상기와 같은 결과에 기초하여, 마그네슘 스테아레이트의 수준은 0.25% 이면충분한 것으로 보인다. - 0.25% 마그네슘 스테아레이트로 윤활한 상이한 크기(배치 A1, B 및 C)의 중성 미소과립들 사이에 있어서의 비교.
미소과립의 크기가 증가할때 경도는 상당한 정도로 감소한다. 증가하는 힘의 동일한 수준에서, 작은 시스템에서 경도는 더 빠르게 증가하였다.
배출력은 배치 C에서 가장 낮았다. 다른 두 배치 A1 과 B는 약간 높은 배출력을 가지며 실질적으로 동일하였다. 50 daN에 대한 수용가능성의 한계는 A1과 B에 대해서는 적용된 압력 250 MPa 근처에 이를 것이며, C의 경우는 300 MPa를 초과할 것이다(외삽에 의한 측정).
미소과립의 크기가 증가함에 따라 점착지수는 감소함을 분명히 관찰하였다. 직접 타정을 위한 부형제의 최적 점착지수는 1000의 부근값이다; 상기 값은 테스트한 작은 중성 미소과립(배치 B)에 대해 얻거나, 실질적으로 얻었다.
-결 론
500 내지 600㎛ 중성 미소과립 시스템에서는, 0.25%의 윤활도는 만족할 만한 경도 범위를 가지고 충분한 정제가능도를 생산하기에 충분한 것으로 나타났다. 배출력과 관련된 정제도의 한계는 230 내지 260 MPa의 압축력 근처에 이를 것이다. 전달비율은 항상 90%보다 컸으며, 상기 모든 경우에서 뛰어났다.
압축성은 미소과립의 크기가 감소하면서 증가하였다. 점착지수 약 1000(뛰어난 값으로 여겨지는)은 실질적으로 약 200 내지 300㎛의 미소과립으로 얻을 수 있었다. 그럼에도 불구하고 코팅을 부착하지 않은 작은 크기에서 중간 크기 시스템의 점착성질은 매우 좋았다.
실시예 2: 몰시도민(molsidomine) 코팅을 부착시킨 중성 미소과립의 계기-제어 교대 프레스에서 정제화의 성질.
하기의 코팅이 부착된 중성 미소과립 배치는 200 내지 300㎛ 입자 크기의 중성 미소과립을 사용하여 제조하였다. 윤활도는 0.25%로 맞추었다.
활성성분은 몰시도민이었고, 하기의 표에 주어진 함량비율에 따라, 수용액으로부터 또는 용액에 바인더 파마코트 603의 존재하에 코팅으로서 중성 미소과립에 부착하였다.
배치 코팅 부착도 바인더 %
MaMbMcMc 6.3 mg/g11.4 mg/g5.9 mg/g11.2 mg/g --0.14%0.27%
조작은 실시예 1에서와 같이 수행하였고, 7.5 내지 26 kN의 세가지 수준의압축력(즉 압력으로 표현하여 75 내지 260 MPa)에 따라 배치를 분류하였다.
정제는 실시예 1에서 처럼 경도 테스트를 하였다; 그들의 질량도 측정하였다. 결과는 표 2에 나타낸다.
배치 적용된힘의크기(kN) 최대UPF(MPa) 전달퍼센트 배출력(daN) 잔류력(daN) 경도(daN) 질량(mg) 점착지수
중성미소과립(200-300㎛ 71218 75 ±2120 ±2175 ±3 93.4 ±0.494.5 ±0.194.8 ±0.1 17 ±124 ±132 ±1 5.3 ±0.58.0 ±0.08.6 ±0.5 5.8 ±0.411.0 ±0.317.3 ±0.7 839 ±11842 ±2840 ±1 776 ±39900 ±24988 ±34
Ma 182528 173 ±7240 ±12272 ±10 94.3 ±0.294.9 ±0.394.6 ±0.1 45 ±259 ±573 ±7 8.2 ±0.611.6 ±0.815.0 ±0.0 6.4 ±0.310.2 ±0.510.9 ±0.4 783 ±5795 ±5804 ±4 370 ±11425 ±14402 ±17
Mb 152026 152 ±13205 ±18262 ±11 94.1 ±0.294.2 ±0.294.3 ±0.1 40 ±454 ±571 ±3 9 ±112 ±116 ±1 7 ±110 ±113.0 ±0.6 806 ±10813 ±11819 ±5 448 ±26480 ±32495 ±16
Mc 142025 138 ±8205 ±8255 ±6 94.8 ±0.295.2 ±0.295.5 ±0.2 32 ±347 ±360 ±2 2 ±211 ±112 ±0 5.7 ±0.512.0 ±0.814.2 ±0.8 755 ±6765 ±4759 ±2 416 ±20585 ±30557 ±25
Md 111725 111 ±2175 ±5252 ±6 94.4 ±0.294.8 ±0.195.0 ±0.2 26.7 ±0.841 ±258 ±4 4.6 ±0.58.0 ±0.010.7 ±0.8 5.0 ±0.29.0 ±0.415.0 ±0.5 756 ±2769 ±3778 ±2 453 ±17512 ±21594 ±19
활성성분 코팅이 부착된 중성 미소과립으로부터 얻은 정제를 활성성분 코팅이 부착되지 않은 동일한 중성 미소과립(동일 크기)으로부터 얻은 정제와 비교하였다. 따라서 상기 테스트로 몰시도민 코팅의 중성 미소과립에 부착의 정제화 성질에 대한 영향을 연구할 수 있었다.
코팅의 부착이 없는 중성 미소과립의 경우는 비슷한 입자 크기 시스템의 실시예 1에서의 결과와 동일한 결과를 가져왔다.
얻어진 경도는 비교적 약한 압축력(75 MPa)에 대해서는 만족할 만한 수준이었고, 압축력이 증가할 때 빠르게 증가하였다. 17 daN의 높은 경도는 18 kN 즉 180 MPa의 역시 비교적 약한 압축력에서도 얻을 수 있었다. 점착지수는 900정도의 뛰어난 값까지 도달하였다.
코팅 부착 시스템의 경우, 경도 수준은 동일한 압축력에서 더 낮았으나, 상기 경도 수준은 15 내지 25 kN의 압축력에서는 매우 만족할 만 하였다. 점착지수는 코팅 부착이 없는 중성 미소과립보다 낮았지만 400 내지 500의 매우 수용가능한 값을 유지하였다. 코팅으로 부착된 활성성분의 양의 영향은 상기 시스템에서는 매우 눈에 띌 만큼은 아니었다. 한편으로, 코팅 부착 공정의 영향을 발견 수 있었는데, 이는 바인더 존재하에 코팅을 부착한 시스템은 단순한 용액으로 개시하여 코팅이 부착된 시스템보다 더 점착성이 있는 것으로 입증됐기 때문이다.
모든 경우에 있어서, 압축 후의 잔류력은 매우 약했고, 테스트한 압축력에 대해 15 daN보다 항상 작았다.
배출력은 일반적으로 수용가능할 만한 것이었으나, 압축력이 25kN까지 증가하는 때에는 50 내지 60 daN의 한계값까지 이르렀다.
제조된 정제에서 들러붙음(sticking), 막힘(jamming), 캡핑(capping)과 같은 현상은 관찰되지 않았으나, 윤활도를 아주 조금 높인 것만으로도 가장 높은 압력에서 배출력을 줄일 수 있었다. 전통적인 제제화/제조 상호작용(프러덕트/프레스 짝)에서의 조작 한계는 여기에서도 매우 크게 유지되었다.
전달비율은 모든 경우에 있어서 93 내지 95%로 뛰어 났다.
정제의 질량은 매우 안정적이고, 가장 좋지 않은 경우에도 평균보다 1.5%미만의 편차를 보였다.
결론
활성성분 코팅이 부착된 중성 미소과립의 시스템은 매우 뛰어난 압축 성질을 보여 주었다. 상기 시스템의 점착성은 중성 미소과립의 표면에 코팅으로 부착된 활성성분의 존재로 영향을 받는 경우라도 매우 좋았다.
전달력과 질량의 균일성은 상기 시스템의 두 가지 잇점이다.
실시예 3: 윤활도에 대한 함수로서 로터리 프레스에서 코팅이 부착되지 않은 중성 미소과립의 성질
하기 테스트는 만족할 만한 특성의 정제를 얻기 위해 필요한 윤활제의 최소한의 정도를 결정하기 위해서, 상이한 수준의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 코팅 부착이 없는 중성 미소과립의 로터리 정제 프레스에서의 정제화에 관한 것으로 구성된다.
연구된 마그네슘 스테아레이트의 수준은 0.125, 0.25, 0.5 및 0.75%이다.
중성 미소과립의 크기는 315 내지 400㎛이다.
예비혼합(preblending)은 미소과립 질량의 절반과 스테아레이트 질량 절반을 터불라 믹서에서 1분 동안 하였다.
예비혼합된 부분과 미소과립 및 스테아레이트의 나머지를 어웨카(Erweka) 큐브 믹서에서 5분 동안 혼합하였다.
몰드의 부피는 350mg의 정제를 얻을 수 있도록 조정하였다. 압축은 분압체의 경도가 스테아레이트 각 함유량에 대해 수용가능한 값을 가지도록 조절하였다. 예비압축은 4로 조정하였고, 조절하지 않았다.
질량과 경도가 최적화 되도록 조정한 후, 30 내지 60초간 작동한 뒤, 5분 동안 30초 마다 20개의 정제를 제거하였다.
경도, 질량, 파쇄성, 붕해시간의 네가지 변수를 계속하여 측정하였다.
-경도: 이 테스트는 주어진 조건에서 정제가 파괴되는데 대한 저항을 결정하기 위한 것으로서 직경압력에 의해 정제가 깨지는 데 필요한 힘을 측정하였다. 어웨카 장비를 사용하여 10개의 정제를 측정하였다.
-질량: 사토리우스(Sartorius) 밸런스를 사용하여, 10개의 정제에 대해 측정하였다.
-파쇄성: 이 테스트는 주어진 조건에서 코팅되지 않은 정제의 파쇄성을 측정하기 위한 것으로, 즉 기계적 충격이나 마찰의 영향에 대해 깨짐의 흔적, 마모의 흔적을 나타내거나, 정제의 표면이 손상을 입는 현상을 측정하는 것이다.
어웨카 장비를 사용하여 10개의 정제를 측정하였다.
-붕해시간: 이는 유체 매체에서 정제의 크거나 작은 녹는 능력을 결정하기 위한 것이다. 어웨카 장비를 사용하여 37℃ 물에서 6개의 정제에 대해 행하였다.
테스트의 결과는 표 3과 표 4에 나타낸다.
마그네슘스테아레이트(%) 시간(초) 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300
0.125 질량(mg) 358.5 354.7 354.8 355 365 352.2 354.8 356.4 358.2 353.9
경도(N) 84.9 92.9 85.5 81.6 82.9 74.3 93.8 85.1 78.5 83.4
파쇄성(%) 0.85 0.22 0.14 0.1 0.12 0.12 0.10 0.15 0.20 0.19
0.25 질량(mg) 357.5 357 355.7 350.5 361.7 353.9 360.3 352.9 361.5 357.5
경도(N) 87 83 82 88 82 89 85.3 81.8 83 88.6
파쇄성(%) 0.06 0.11 0.19 0.44 0.88 0.59 0.13 0.13 0.19 0.23
0.5 질량(mg) 343.2 345.6 346.9 348.8 345.6 351 354.2 350.6 359.5 346.3
경도(N) 70.3 70.3 71.4 68.3 71.2 65.5 68.6 69.3 75.5 74.1
파쇄성(%) 0.158 0.176 0.179 0.098 0.088 0.135 0.014 0.131 0.115 0.138
0.75 질량(mg) 349.3 345.5 354.7 351.4 352.1 351.4 345.8 351.4 350.8 353.7
경도(N) 59 59.5 56.8 56.1 56.9 60 58.4 56 61.1 59.9
파쇄성(%) 0.1 0.1 0.12 0.36 0.09 0.51 0.16 0.06 0.01 0.13
마그네슘 스테아레이트 % 붕해시간(분)
0.1250.250.500.75 8.89.51122
결과
-질량: 프랑스 약전은 한계 편차를 관련된 질량에 대해 5% 평균질량으로 권장하고 있다. 마그네슘 스테아레이트의 상이한 수준에 대해서, 평균의 양쪽끝에서 변동하였고, 따라서 분포는 일정치 않았다. 측정한 값들이 모두 약전에서 규정한 한계보다 훨씬 적었기 때문에 모든 배치는 약전과 합치하였다.
- 파쇄성: 프랑스 약전에 따르면 수용가능한 질량 최대 손실은 테스트되는 정제질량의 1%이다. 상이한 수준의 마그네슘 스테아레이트에 대한 결과들은 약전의 표준보다 훨씬 작은 값을 나타내어 많은 배치들이 합치하였다.
- 경도: 프랑스 약전은 한계를 규정하지 않았다. 마그네슘 스테아레이트의 모든 수준에 대한 결과들은 모두가 조정한계내의 값을 가졌으며 따라서 많은 배치들이 합치하였다.
- 붕해시간: 프랑스 약전은 정제타입에 따라서 붕해 조건을 규정한다. 벗겨지거나 코팅되지 않은 정제의 경우 15분이하의 시간이어야만 한다. 따라서 상기 결과에서 붕해시간이 22분인 0.75%의 마그네슘 스테아레이트의 경우와 사용된 압축력의 경우를 제외하고는 모두 합치하였다.
따라서 로터리 정제 프레스에서 중성 미소과립의 정제화 가능성은 뛰어난 결과로 검증되었다. 생산수율이 우수하다는 것을 주목해야 한다: 외부의 도움없이 호퍼(hopper)는 마지막 알갱이까지 비울 수 있다. 프레스에서 먼지를 만들어내지 않는것과 조작동안을 통한 공기도 또한 주목할 만하다.

Claims (13)

  1. 직접 타정이 가능한 희석제는 오직 중성 미소과립으로만 구성되고, 활성성분이 코팅으로서 중성 미소과립에 부착되고, 활성성분의 방출을 조절하거나 그 맛을 숨기기 위한 약제가 코팅되지 않은 것을 특징으로 하는, 직접타정 가능한 희석제를 포함하는 미소과립으로부터 형성된 저 복용량의 활성성분을 포함하는 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중성 미소과립의 크기는 100 내지 2000㎛, 바람직하게는 200 내지 600㎛인 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 중성 미소과립의 크기는 200 내지 400㎛인 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 경도가 0 내지 20 daN인 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 파쇄성이 0 내지 1%인 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해시간이 15분 보다 작은 것을 특징으로하는 정제.
  7. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅은 중성 미소과립에 부착된 활성 성분과 정제중량의 1중량%보다 작은 양의 압축 부형제로 구성되는 것을 특징으로 하는 정제.
  8. 제7항에 있어서, 부가적으로 정제 질량의 1질량%보다 적은 양의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 윤활제의 함유량이 0.125 내지 0.75질량%, 바람직하게는 0.25질량%인 것을 특징으로 하는 정제.
  10. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성성분의 양이 정제화 되는 시스템의 40mg/g보다 작고, 바람직하게는 10mg/g보다 작은 것을 특징으로 하는 정제.
  11. 활성성분이 코팅으로서 부착되는 99 내지 100질량%의 중성 미소과립과, 0 내지 1질량%의 윤활제를 포함하며, 직접타정이 되는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 코팅으로서 중성 미소과립에 부착되는 활성성분이 중성 미소 과립의 4질량%보다 작은 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제11항과 제12항 중 어느 한 항의 조성물을 5 내지 50 kN의 압축력, 바람직하게는 10 내지 30 kN의 압축력을 사용하여 직접 타정에 의해 얻는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 정제의 제조방법.
KR1020027001128A 1999-07-26 2000-07-25 저 복용량의 정제 및 그 제조방법 KR100649949B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909653A FR2796840B1 (fr) 1999-07-26 1999-07-26 Comprimes faiblement doses et procede de preparation
FR99/09,653 1999-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020012638A true KR20020012638A (ko) 2002-02-16
KR100649949B1 KR100649949B1 (ko) 2006-11-27

Family

ID=9548499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027001128A KR100649949B1 (ko) 1999-07-26 2000-07-25 저 복용량의 정제 및 그 제조방법

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8337892B1 (ko)
EP (1) EP1200071B1 (ko)
JP (1) JP4812211B2 (ko)
KR (1) KR100649949B1 (ko)
CN (1) CN1172660C (ko)
AT (1) ATE236621T1 (ko)
AU (1) AU774801B2 (ko)
BG (1) BG65535B1 (ko)
BR (1) BR0012775A (ko)
CA (1) CA2391240C (ko)
CZ (1) CZ300238B6 (ko)
DE (1) DE60002089T2 (ko)
DK (1) DK1200071T3 (ko)
DZ (1) DZ3208A1 (ko)
ES (1) ES2191638T3 (ko)
FR (1) FR2796840B1 (ko)
HR (1) HRP20020165B1 (ko)
HU (1) HU228638B1 (ko)
IL (2) IL147682A0 (ko)
MA (1) MA25424A1 (ko)
MX (1) MXPA02000922A (ko)
NO (1) NO331905B1 (ko)
NZ (1) NZ516726A (ko)
PL (1) PL201215B1 (ko)
PT (1) PT1200071E (ko)
SK (1) SK285514B6 (ko)
TR (1) TR200200198T2 (ko)
WO (1) WO2001006982A2 (ko)
ZA (1) ZA200200380B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2852607B1 (fr) * 2003-03-20 2006-07-14 Procede de fabrication de microspheres de sucre de petite taille, les microspheres susceptibles d'etre obtenues par ce procede et leurs applications
FR2861990B1 (fr) * 2003-11-10 2006-02-10 Nouveaux Produits Pharma Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
JP2008502727A (ja) * 2004-06-10 2008-01-31 グラット エアー テクニクス インコーポレーテッド 徐放性基材医薬品製剤
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
CN102416003A (zh) * 2011-12-08 2012-04-18 南京优科生物医药有限公司 一种制备恩替卡韦片剂的方法
JP5897196B1 (ja) * 2015-10-05 2016-03-30 大同化成工業株式会社 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2996431A (en) * 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US3568828A (en) * 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
US4634587A (en) * 1982-07-09 1987-01-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release quinidine dosage form
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
WO1988002629A1 (en) * 1986-10-16 1988-04-21 American Health Products Corporation 2',3'-didesoxyadenosine composition
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4925674A (en) * 1988-08-25 1990-05-15 Himedics, Inc. Amoxicillin microencapsulated granules
NZ230763A (en) * 1988-09-27 1991-10-25 Takeda Chemical Industries Ltd Production of granules having a core by spraying the cores with a dispersion of hydroxypropylcellulose, optionally incorporating an active ingredient
US4966770A (en) * 1989-07-26 1990-10-30 Himedics, Inc. Prednisone microencapsulated granules
US4983399A (en) * 1989-10-18 1991-01-08 Eastman Kodak Company Direct compression carrier composition
JP2820829B2 (ja) * 1991-03-07 1998-11-05 武田薬品工業株式会社 有核散剤およびその製造方法
IE67345B1 (en) * 1991-03-12 1996-03-20 Akzo Nv Low dose dry pharmaceutical preparations
AR004178A1 (es) * 1995-07-29 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la formulacion de un farmaco, una composicion farmaceutica obtenible mediante este procedimiento y el uso de la misma.
SE9600046D0 (sv) * 1996-01-05 1996-01-05 Astra Ab New pharmaceutical formulation
GB9619074D0 (en) * 1996-09-12 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Composition
FR2816507B1 (fr) * 2000-11-16 2003-02-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules a base de principe actif, procede de fabrication et compositons pharmaceutiques integrant lesdits microgranules

Also Published As

Publication number Publication date
FR2796840B1 (fr) 2003-06-20
CA2391240C (fr) 2011-05-31
AU7007600A (en) 2001-02-13
SK932002A3 (en) 2002-08-06
IL147682A (en) 2006-12-10
NZ516726A (en) 2004-06-25
EP1200071A2 (fr) 2002-05-02
BG65535B1 (bg) 2008-11-28
FR2796840A1 (fr) 2001-02-02
PL353134A1 (en) 2003-10-20
NO20020243L (no) 2002-03-13
EP1200071B1 (fr) 2003-04-09
CN1172660C (zh) 2004-10-27
JP4812211B2 (ja) 2011-11-09
SK285514B6 (sk) 2007-03-01
CA2391240A1 (fr) 2001-02-01
ATE236621T1 (de) 2003-04-15
PT1200071E (pt) 2003-08-29
CZ300238B6 (cs) 2009-03-25
IL147682A0 (en) 2002-08-14
DZ3208A1 (fr) 2001-02-01
BG106342A (en) 2002-08-30
WO2001006982A2 (fr) 2001-02-01
DE60002089T2 (de) 2004-02-05
AU774801B2 (en) 2004-07-08
MA25424A1 (fr) 2002-04-01
ZA200200380B (en) 2002-10-30
NO20020243D0 (no) 2002-01-16
HU228638B1 (hu) 2013-04-29
WO2001006982A3 (fr) 2001-04-12
DK1200071T3 (da) 2003-08-04
PL201215B1 (pl) 2009-03-31
HUP0202228A2 (hu) 2002-11-28
CZ2002179A3 (cs) 2002-06-12
JP2003505402A (ja) 2003-02-12
DE60002089D1 (de) 2003-05-15
KR100649949B1 (ko) 2006-11-27
HRP20020165B1 (en) 2004-06-30
MXPA02000922A (es) 2002-07-30
ES2191638T3 (es) 2003-09-16
HUP0202228A3 (en) 2004-05-28
CN1371276A (zh) 2002-09-25
NO331905B1 (no) 2012-04-30
US20130039982A1 (en) 2013-02-14
US8337892B1 (en) 2012-12-25
TR200200198T2 (tr) 2002-09-23
BR0012775A (pt) 2002-04-02
HRP20020165A2 (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100384215B1 (ko) 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물
KR100236326B1 (ko) 아세트아미노펜 함량이 높은 직접 압축식 제형
US20130039982A1 (en) Low-dose tablets and preparation process
JP5209492B2 (ja) 速崩性錠剤製造のための医薬製剤
Binab et al. A review on co-processed excipients: current and future trend of excipient technology
EP2146696B1 (en) Granular material for dosage forms
TWI777658B (zh) 包含Akt蛋白質激酶抑制劑之醫藥組合物
CA2858478C (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing
JP3725474B2 (ja) 固体成形品製造用の緩衝ワックスビーズ
EP2285357A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
CN102655752A (zh) 包含整合酶抑制剂的固体药物组合物
CN111467313A (zh) 调整释放制剂
EP1855687A1 (de) Arzneiformen mit kontrollierter bioverfügbarkeit
KR20060015746A (ko) 더람시클란-푸마레이트 정제
CN117771248A (zh) 一种依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂及其制备方法
KR20060011341A (ko) 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121101

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131104

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181112

Year of fee payment: 13