PL201215B1

PL201215B1 - Tabletka farmaceutyczna, kompozycja do wytwarzania tabletki i sposób otrzymywania tabletki

Info

Publication number: PL201215B1
Application number: PL353134A
Authority: PL
Inventors: Guy Couarraze; Bernard Leclerc; Pierre Tchoreloff; Patrick Sanial
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 1999-07-26
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2009-03-31
Also published as: FR2796840B1; CA2391240C; AU7007600A; SK932002A3; IL147682A; NZ516726A; EP1200071A2; BG65535B1; FR2796840A1; PL353134A1; NO20020243L; EP1200071B1; CN1172660C; JP4812211B2; SK285514B6; CA2391240A1; ATE236621T1; PT1200071E; CZ300238B6; IL147682A0

Abstract

Ujawniono tabletk e farmaceutyczn a zawieraj ac a mniej ni z 40 mg/g sk ladnika aktywnego zawie- rajacego rozcie nczalnik nadaj acy si e do prasowania bezpo sredniego, w której rozcie nczalnik nadaj acy sie do prasowania bezpo sredniego sk lada si e jedynie z oboj etnych mikrogranulek zawieraj acych sa- charoz e i skrobi e, przy czym sk ladnik aktywny jest na lo zony na oboj etne mikrogranulki w postaci po- w loki i nie jest powleczony srodkiem przeznaczonym do modyfikowania jego uwalniania lub do ma- skowania jego smaku. Ujawniono kompozycj e do wytwarzania tabletki wed lug wynalazku, która zawie- ra od 99% do 100%, w stosunku masowym, oboj etnych mikrogranulek zawieraj acych sacharoz e i skrobi e, na których na lo zona jest pow loka sk ladnika aktywnego; oraz od 0% do 1%, w stosunku ma- sowym, substancji po slizgowej; która to kompozycja przeznaczona jest do prasowania bezpo srednie- go. Ujawniono sposób otrzymywania tabletki wedlug wynalazku, w którym tabletki otrzymuje si e w wyniku prasowania bezpo sredniego kompozycji wed lug wynalazku, przez stosowanie si ly nacisku od 5 kN do 50 kN. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 353134	(11) 201215 (13) B1
	(22) Data zgłoszenia: 25.07.2000	(51) Int.Cl. A61K 9/20 (2006.01)
	(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 25.07.2000, PCT/FR00/02132	A61K 9/50 (2006.01)
Urząd Patentowy	(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej	01.02.2001, WO01/06982 PCT Gazette nr 05/01

₍₅₄₎ Tabletka farmaceutyczna, ⁽⁵⁴⁾ kompozycja do wytwarzania tabletki i sposób otrzymywania tabletki
(30) Pierwszeństwo: 26.07.1999,FR,99/09653		(73) Uprawniony z patentu: ETHYPHARM,Houdan,FR (72) Twórca(y) wynalazku: Guy Couarraze,Les Clayessous-Bois,FR
(43) Zgłoszenie ogłoszono:		Bernard Leclerc,Igny,FR
20.10.2003 BUP 21/03		Pierre Tchoreloff,Bures sur Yvette,FR Patrick Sanial,Morainvilliers,FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09		(74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ Ujawniono tabletkę farmaceutyczną zawierającą mniej niż 40 mg/g składnika aktywnego zawierającego rozcieńczalnik nadający się do prasowania bezpośredniego, w której rozcieńczalnik nadający się do prasowania bezpośredniego składa się jedynie z obojętnych mikrogranulek zawierających sacharozę i skrobię, przy czym składnik aktywny jest nałożony na obojętne mikrogranulki w postaci powłoki i nie jest powleczony środkiem przeznaczonym do modyfikowania jego uwalniania lub do maskowania jego smaku. Ujawniono kompozycję do wytwarzania tabletki według wynalazku, która zawiera od 99% do 100%, w stosunku masowym, obojętnych mikrogranulek zawierających sacharozę i skrobię , na których nał o ż ona jest powł oka skł adnika aktywnego; oraz od 0% do 1%, w stosunku masowym, substancji poślizgowej; która to kompozycja przeznaczona jest do prasowania bezpośredniego. Ujawniono sposób otrzymywania tabletki według wynalazku, w którym tabletki otrzymuje się w wyniku prasowania bezpośredniego kompozycji wedł ug wynalazku, przez stosowanie sił y nacisku od 5 kN do 50 kN.

PL 201 215 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest tabletka farmaceutyczna, kompozycja do wytwarzania tabletki i sposób otrzymywania tabletki farmaceutycznej, zawierającej małe dawki składnika aktywnego.

Jednym z głównych problemów związanych ze sporządzaniem kompozycji zawierających małą dawkę składnika aktywnego jest niejednakowa zawartość dawki wewnątrz tabletek. W przypadku składników aktywnych o małym marginesie leczniczym, stosowanie dawki niedostatecznej prowadzi do nieskuteczności leczniczej a przedawkowanie może powodować uboczne działania toksyczne.

Tabletki składają się z jednego składnika aktywnego lub ich większej ilości oraz z substancji pomocniczych w procesie tabletkowania, takich jak rozcieńczalniki, substancje wiążące, substancje poślizgowe i środki rozsadzające. Składnik aktywny i substancje pomocnicze stosuje się zwykle w postaci proszków, które poddaje się tabletkowaniu z zastosowaniem obróbki wstępnej lub bez tej obróbki.

W „Remington's Pharmaceutical Science”, wydanie 16-te, 1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA, strony 1553-1576, przedstawione są różne procesy stosowane przy wytwarzaniu tabletek, takie jak proces z zastosowaniem granulacji na sucho, prasowanie bezpośrednie oraz proces z zastosowaniem granulacji na mokro.

Proces z zastosowaniem granulacji na sucho jest przeznaczony dla określonych rodzajów produkcji, takich jak wytwarzanie tabletek zawierających składnik aktywny, który jest rozpuszczalny w wodzie albo wrażliwy na ciepło i wilgoć. Ten sposób jest mało przydatny w przypadku małych dawek składnika aktywnego, z powodu trudności w uzyskaniu jednorodnych mieszanek suchych proszków.

Prasowanie bezpośrednie nie obejmuje etapu granulowania przed prasowaniem i umożliwia znaczącą oszczędność czasu. Ponieważ większość składników aktywnych ma słabą ściśliwość i/lub są stosowane w małej ilości na dawkę jednostkową, to można je mieszać z substancjami pomocniczymi, które nadają się do prasowania bezpośredniego i które są zgodne ze składnikiem aktywnym tak, aby można było poddać składnik aktywny prasowaniu bezpośredniemu.

Prasowanie bezpośrednie wykonuje się w szybkobieżnych maszynach rotacyjnych. Lej zasypowy, który działa zwykle na zasadzie grawitacji, jest bardzo wrażliwy na aglomerację proszków lub na ich zestalanie się. Dlatego też, reologia mieszanki proszków poddawanych tabletkowaniu jest decydującym czynnikiem, który gwarantuje uzyskanie jednolitej masy tabletek oraz ich jednolitej zawartości.

Inna, główna wada techniki prasowania bezpośredniego, wynika z ryzyka rozdzielenia się proszków lub „dezintegracji mieszanki”. Ta dezintegracja mieszanki prowadzi do uzyskania tabletek, których skład jest niejednorodny.

Tak, więc gdy stosuje się prasowanie bezpośrednie, to można zaobserwować nieodpowiednie rozprowadzenie składnika aktywnego w substancjach pomocniczych oraz rozdzielenie składnika aktywnego i substancji pomocniczych podczas operacji mieszania i szczególnie podczas wszystkich operacji przenoszenia, które prowadzą do zmiany masy tabletek i zawartości w nich składnika aktywnego. Słaba płynność mieszanki proszków, jest zwykle czynnikiem niekorzystnym. Rozdzielenie składnika aktywnego i substancji pomocniczych w mieszance proszków przed tabletkowaniem, obserwuje się szczególnie wtedy, gdy rozmiary cząstek składnika aktywnego i substancji pomocniczych różnią się znacząco.

Dlatego też, tak jak granulacja na sucho, prasowanie bezpośrednie jest w niewielkim stopniu przydatne w przypadku tabletek zawierających małe dawki składnika aktywnego.

Ponadto, prasowanie bezpośrednie nie zawsze jest pożądane, szczególnie wtedy, gdy składnik aktywny jest toksyczny: jest korzystne zmniejszenie emisji pyłu przez aglomerację składników w wyniku granulacji na mokro.

Granulacja na mokro polega na natryskiwaniu roztworu substancji wiążącej na sproszkowaną mieszankę składnika aktywnego (składników aktywnych) i substancji pomocniczej (substancji pomocniczych) i następnie na granulowaniu mokrej mieszanki. Granulacja na mokro ma wiele zalet.

Utworzenie ziaren ogranicza ryzyko rozdzielenia się proszków składających się z cząstek o różnych wymiarach i kształtach, dlatego istnieje większa pewność, że końcowa tabletka będzie w całej masie jednorodna. Ponadto, przekształcenie proszku w ziarna czyni możliwym zmniejszenie problemów związanych z pyłem. Przepływ mieszanki w komorze tabletkarki jest ułatwione, co zapewnia, że masa tabletek będzie jednorodna. W końcu, przechodzenie swobodne bardziej zwartego proszku ułatwia następujące po tym tabletkowanie.

Jednakże, podczas etapu suszenia może mieć miejsce migracja składnika aktywnego. To zjawisko migracji zwiększa się, gdy składnik aktywny jest rozpuszczalny w substancjach pomocniczych

PL 201 215 B1 stosowanych w granulacji. Inne problemy pojawiają się w przypadku krystalicznych substancji aktywnych, charakteryzujących się pewnym stopniem polimorfizmu. Całkowite lub częściowe rozpuszczanie się składnika aktywnego podczas granulacji, po którym następuje wytrącenie się podczas suszenia, zmienia wymiary cząstek składnika aktywnego i ewentualnie jego postać krystalograficzną. Tego typu modyfikacje mają bezpośredni wpływ na rozpuszczanie się i dostępność biologiczną składnika aktywnego. We wcześniejszych opracowaniach, podejmowano szereg prób rozwiązania problemu niejednorodności tabletek zawierających małe dawki składnika aktywnego, które polegały na łączeniu określonej mieszanki substancji pomocniczych z danym składnikiem aktywnym, co umożliwiało zapobieganie rozpadowi mieszanki, mikronizowaniu składnika aktywnego lub odmiennie, rozpylaniu składnika aktywnego lub poddaniu go aglomeracji z substancjami pomocniczymi stosowanymi w prasowaniu bezpośrednim.

Zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3 568 828, stosuje się rozpuszczanie w chloroformie mieszanki estrogenu i progesteronu, z zastosowaniem granulacji na mokro. Proces obejmuje kolejno natryskiwanie roztworu na celulozę mikrokrystaliczną, suszenie mieszanki, dodanie do mieszanki laktozy i substancji poślizgowej i następnie tabletkowanie połączonej mieszaniny. Główną wadą, z uwagi na bezpieczeństwo wytwarzania, jest użycie lotnych rozpuszczalników oraz obecność ich szczątkowych ilości w tabletkach.

Zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 489 026, przewiduje się tabletki zawierające poniżej 10 μg składnika aktywnego w tabletce. Tabletki te otrzymuje się przez bardzo wolne natryskiwanie roztworu składnika aktywnego w lotnym rozpuszczalniku na bardzo drobno rozdrobniony proszek wysoce absorbującej substancji pomocniczej, która jest nierozpuszczalna w rozpuszczalniku. Substancja pomocnicza jest wybrana spośród laktozy, skrobi, węglanu wapnia, TiO2 i celulozy mikrokrystalicznej. Proces ujawniony w tym dokumencie jest powolny i stosuje się w nim rozpuszczalniki lotne.

Thiel i inni (J. Pharm. Pharmacol., 1986, 38, strony 335-343) zaproponowali zastosowanie techniki granulacji z powietrznym złożem fluidalnym. Składnik aktywny jest w postaci zmikronizowanej i zmieszany ze sproszkowanymi substancjami pomocniczymi. Mieszankę poddaje się, w granulatorze z powietrznym złożem fluidalnym, natryskiwaniu roztworem substancji wiążącej.

Michael i inni (Pharmaceutical Technology, czerwiec 1988, strony 68-84) ujawnili sposób polegający na natryskiwaniu wodnego roztworu PVP na substancję pomocniczą o względnie dużych wymiarach cząstek, na przykład na laktozę. Z kolei, natryskuje się składnik aktywny o małych wymiarach cząstek, który przywiera do powierzchni zwilżonych cząstek substancji pomocniczej. W dalszym ciągu pozostają problemy związane z suszeniem i słabą płynnością składnika aktywnego.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 97/04750, ujawnia się sposób, który polega na dodaniu, w granulatorze, 1% wodnego roztworu składnika aktywnego do substancji pomocniczej nadającej się do prasowania bezpośredniego, która korzystnie jest rozpuszczalna w roztworze. Wodę odparowuje się bez ogrzewania, w wyniku działania strumienia powietrza. Granulki następnie tabletkuje się. Proces jest ograniczony do składników aktywnych rozpuszczalnych w wodzie.

W kilku wcześniejszych dokumentach ujawnione są sposoby otrzymywania tabletek zawierających małe dawki z zastosowaniem prasowania bezpośredniego.

W europejskim opisie patentowym numer EP 503 521 ujawnia się sposób polegający na mieszaniu bardzo drobnych cząstek składnika aktywnego z małą ilością substancji pomocniczych i następnie stopniowym dodawaniu pozostałych ilości substancji pomocniczych. Sposób ten bazuje na przyleganiu elektrostatycznym drobnych cząstek składnika aktywnego do dużych cząstek substancji pomocniczych. Ten bardzo rozwlekły sposób stosuje się tylko do pewnych składników aktywnych i w dużym stopniu zależy od stanu powierzchni cząstek składnika aktywnego i substancji pomocniczych.

Tabletki ujawnione w europejskim opisie patentowym numer EP 503 521, składają się z mikronizowanego sterydu i rozpylonego poliolu, takiego jak laktoza, mannitol, sorbitol, celuloza, ksylitol, dekstroza, fruktoza lub sacharoza, korzystnie laktozy. Każda tabletka o masie 60 mg zawiera 180 μg składnika aktywnego. Zmienność zawartości składnika aktywnego jest mniejsza od 0,5%.

W ujawnieniu Greavesa F.C. i innych (Pharmaceutical Technology, styczeń 1995, strony 60-63) oraz w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 95/17169 opisany jest sposób otrzymywania tabletek na drodze prasowania bezpośredniego, które zawierają poniżej 10 mg mikronizowanego estradiolu. Estradiol jest połączony z poddanym aglomeracji (i nie atomizowanym) mannitolem, z celulozą mikrokrystaliczną i z solą sodową karboksymetylocelulozy.

PL 201 215 B1

Opracowano tabletkę, którą otrzymuje się na drodze prasowania bezpośredniego obojętnych mikrogranulek.

Jest to wynikiem faktu, że obojętne mikrogranulki nadają się do prasowania bezpośredniego.

Aby można było użyć substancję pomocniczą do prasowania bezpośredniego, musi ona charakteryzować się dobrą płynnością, nie może samoczynnie ulegać aglomeracji, musi tworzyć tabletkę o dobrych wł a ś ciwoś ciach mechanicznych lub wytrzymał o ś ci na rozdzielenie w warunkach dział ania umiarkowanej siły nacisku i musi charakteryzować się zdolnością rozpadu w odpowiednim czasie. Opracowano szereg rozcieńczalników i substancji wiążących nadających się do prasowania bezpośredniego. Substancje pomocnicze do prasowania bezpośredniego pozostają kosztowne, ponieważ wymagają stosowania procesów przetwórczych lub dodania szeregu substancji dodatkowych.

Przy formowaniu tabletek, jako substancje wiążące i środki rozsadzające stosuje się zwykle cukry i węglowodany, z powodu ich przyjemnego smaku. Jednakże, występują one w postaci krystalicznej i nie zawsze wykazują dobre właściwości w procesie prasowania bezpośredniego, przy czym wytworzone z nich proszki nie bardzo są płynne, co powoduje, że trzeba je poddawać obróbce powierzchniowej albo muszą być stosowane w połączeniu z określonymi dodatkami, aby nadawały się do prasowania bezpośredniego.

Laktoza nadająca się do prasowania bezpośredniego jest jedną z najpowszechniej stosowanych substancji pomocniczych w prasowaniu bezpośrednim, jednakże nie jest zgodna z niektórymi składnikami aktywnymi.

Nadającą się do prasowania bezpośredniego skrobię (lub skrobię wstępnie żelowaną) poddaje się obróbce chemicznej lub mechanicznej, w celu zapobieżenia agregacji ziaren skrobi. Składa się ona z 5% amylozy, 15% amylopektyny i 80% skrobi niemodyfikowanej. Stosuje się ją jako substancję wiążącą (w postaci roztworu), jako rozcieńczalnika lub jako środka rozsadzającego.

Sacharoza nadająca się do prasowania bezpośredniego zawiera od 95% do 98% sacharozy i taki dodatek jak skrobia, maltodekstryna, cukier inwertowany lub substancję poś lizgową . Stosuje się ją jako substancję wiążącą i szczególnie jako rozcieńczalnik.

Do innych substancji pomocniczych nadających się do prasowania bezpośredniego zalicza się mannitol, celulozę mikrokrystaliczną i fosforan diwapnia. Opracowano także granulki do prasowania bezpośredniego, charakteryzujące się dobrą płynnością, które bazują na fruktozie, laktitolu lub ksylitolu i które otrzymuje się na drodze rozpylania lub aglomeracji.

We wcześniejszych opracowaniach do nałożenia powłoki składnika aktywnego stosowano obojętne mikrogranulki i zwykle powlekano je warstewką polimerową przeznaczoną do modyfikowania uwalniania składnika aktywnego.

W Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki (USP XVII, 1990) opisane są oboję tne mikrogranulki, jako granulki w zasadzie o kształcie kulistym, zawierające od 62,5% do 91,5% sacharozy, przy czym reszta składa się w zasadzie ze skrobi. Wymagania Farmakopei Stanów Zjednoczonych

Ameryki dotyczą także rozkładu wielkości cząstek tak, aby zmienność odnosząca się do wskazanego zakresu (na przykład 425-500, 500-600, 710-850 lub 1000-1400 μm) była mała i taka, że średnica obojętnych mikrogranulek jest dzięki temu jednorodna. Rozpuszczalność obojętnych mikrogranulek zmienia się wraz z zawartością w nich sacharozy. Otrzymuje się je na drodze powlekania sacharozy krystalicznej zawiesiną skrobi w syropie cukrowym. Zwykle, wraz z większą średnicą obojętnych mikrogranulek zwiększa się stosunek zawartości skrobi. W handlu dostępne są obojętne mikrogranulki o wymiarach od 200 μm do 2000 μm.

We wcześniejszych pracach przeprowadzono szereg badań dotyczących tabletkowania z użyciem niepowlekanych, obojętnych granulek, lecz nie badano obojętnych mikrogranulek.

Badanie dotyczące tabletkowania rdzeni otrzymanych w wyniku wytłaczania/nadawania kształtu kulistego celulozy mikrokrystalicznej, laktozy lub fosforanu diwapnia wykazało, że celuloza mikrokrystaliczna jest materiałem plastycznym, że laktoza wiąże się wzajemnie w wyniku rozpadu i następnie deformacji plastycznej i że dihydrat fosforanu diwapnia wiąże się wzajemnie w zasadzie w wyniku rozpadu. Proszek celulozy mikrokrystalicznej jest znany jako substancja wysoce ściśliwa lecz badanie to wykazało, że rdzenie celulozy mikrokrystalicznej otrzymane w wyniku wytłaczania/nadawania kształtu kulistego nie są ściśliwe i dają miękkie tabletki. Rdzenie zawierające mieszankę celulozy mikrokrystalicznej i laktozy są bardziej ściśliwe i bardziej kruche niż rdzenie z celulozy mikrokrystalicznej. W końcu, rdzenie zawierające mieszankę diwodzianu fosforanu diwapnia i celulozy mikrokrystalicznej dużo łatwiej ulegają odkształceniu plastycznemu niż dwa inne rodzaje rdzeni; charakteryzują się one wyższym poziomem kohezji i większą ściśliwością (Schwartz JB., Nguyen NH. i Schnaare RL., ComPL 201 215 B1 paction Studies on Beads: Compression and Consolidation Parameters, Drug Dev. Ind. Pharm., 1994, (20), strony 3105-3129).

Podobne wyniki uzyskano z rdzeniami z mieszanki laktoza/celuloza mikrokrystaliczna (Wang C.

i inni, Drug Dev. Ind. Pharm., 1995, 21(7), strony 753-779). Jest to spowodowane faktem, że rdzenie te mają różne właściwości sprężania i konsolidacji z tych proszków o tym samym składzie. Niską ściśliwość rdzeni bogatych w celulozę mikrokrystaliczną przypisuje się ubytkowi plastyczności celulozy podczas procesu granulacji. Badano także właściwości granulek zawierających mieszankę fosforan diwapnia/celuloza mikrokrystaliczna (80/20) (Johannson B., Nicklasson F. i Alderborn G., Tabletting properties of pellets of varying porosity consisting of dicalcium phosphate and microcrystalline cellulose, Pharm. Res., 1995, 12 (9), S-164).

Mechanizm prasowania rdzeni zawierających celulozę mikrokrystaliczną, samą lub w postaci mieszaniny z 10% laktozy, z propanololem lub z fosforanem diwapnia porównano z prasowaniem odpowiednich proszków. Przy jednakowych porowatościach, rdzenie wymagają niższego ciśnienia prasowania niż odpowiednie proszki. Ściśliwość celulozy mikrokrystalicznej obniża się w wyniku dodania laktozy, fosforanu diwapnia lub propanololu (Maganti L. i Celik M., Compaction studies on pellets, I. Uncoated pellets, Int. J. Pharm., 1993, 95, strony 29-42; Celik M., Compaction of multiparticulate oral dosage forms, in Multiparticulate Oral Drug Delivery, New York, Marcel Dekker, 1994, strony 181-215).

Rdzenie z celulozy mikrokrystalicznej zawierające teofilinę otrzymano w wyniku wytłaczania/nadawania kształtu kulistego, z użyciem różnych proporcji mieszaniny woda/etanol. Woda powoduje, że ziarna są twardsze i mniej porowate i tym samym są mniej ściśliwe. Ziarna otrzymane z użyciem etanolu są bardziej kruche, łamią się podczas tabletkowania i tworzą nowe powierzchnie dla wiązania (Millili GP. i Schwartz JB., The strength of microcrystalline cellulose pellets, The effects of granulating with water ethanol mixtures, Drug Dev. Ind. Pharm., 1990, 16 (8), strony 1411-1426).

We wszystkich przeprowadzonych badaniach granulek tworzonych z obojętnych substancji pomocniczych można stwierdzić, że właściwości związane z przydatnością rdzeni do tabletkowania różnią się bardzo od właściwości proszków i że z tego powodu nie można przewidzieć zachowania się rdzeni w trakcie tabletkowania na podstawie właściwości mechanicznych proszków użytych do ich wytworzenia.

Zgodnie z obecnym wynalazkiem, opracowano tabletkę farmaceutyczną zawierającą małą dawkę składnika aktywnego.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 97/25028, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 684 516, w europejskim opisie patentowym numer EP 361 874 i w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 98/10762 ujawnia się tabletki zawierające małe dawki składnika aktywnego, w których składnik aktywny jest w postaci granulatu o zmodyfikowanym uwalnianiu. Granulat ten składa się z obojętnego rdzenia powleczonego warstwą zawierającą składnik aktywny i następnie warstwą polimerową przeznaczoną do spowalniania uwalniania składnika aktywnego.

Ta warstwa polimerowa znajdująca się na granulkach, nadaje granulatowi ściśliwość i właściwości ujawniane podczas tabletkowania, które są całkowicie różne od tych właściwości obojętnych granulek powleczonych pojedynczą warstwą składnika aktywnego. Dlatego też, sposobów ujawnionych w tych dokumentach nie można zastosować do tabletek utworzonych z granulek zawierających małe dawki składnika aktywnego, w których składnik aktywny jest niepowleczony.

Przedmiotem wynalazku jest tabletka farmaceutyczna zawierająca mniej niż 40 mg/g składnika aktywnego zawierającego rozcieńczalnik nadający się do prasowania bezpośredniego, charakteryzująca się tym, że rozcieńczalnik nadający się do prasowania bezpośredniego składa się jedynie z obojętnych mikrogranulek zawierających sacharozę i skrobię, przy czym składnik aktywny jest nałożony na obojętne mikrogranulki w postaci powłoki i nie jest powleczony środkiem przeznaczonym do modyfikowania jego uwalniania lub do maskowania jego smaku.

Wymiar obojętnych mikrogranulek mieści się w zakresie od 100 Lim do 2000 urn, korzystnie od 200 um do 600 um, korzystniej w zakresie od 200 um do 400 um.

Twardość tabletki zawiera się w granicach od 0 daN do 20 daN, kruchość tabletki wynosi od 0 do 1%, czas rozpadu tabletki jest mniejszy od 15 minut.

Tabletka według wynalazku składa się ze składnika aktywnego nałożonego w postaci powłoki na obojętne mikrogranulki i substancji pomocniczych nadających się do prasowania, w ilości poniżej 1% wagowego w stosunku do ciężaru tabletki.

PL 201 215 B1

Tabletka zawiera dodatkowo substancję poślizgową w ilości poniżej 1% w stosunku do masy tabletki.

Korzystnie zawartość substancji poślizgowej mieści się w zakresie od 0,125% do 0,75% w stosunku masowym, korzystnie jest rzędu 0,25% w stosunku masowym.

Korzystnie ilość składnika aktywnego jest mniejsza od 40 mg/g układu poddawanego tabletkowaniu, korzystnie jest mniejsza od 10 mg/g.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do wytwarzania tabletki według wynalazku, która zawiera od 99% do 100%, w stosunku masowym, obojętnych mikrogranulek zawierających sacharozę i skrobię, na których nałożona jest powłoka składnika aktywnego; oraz od 0% do 1%, w stosunku masowym, substancji poślizgowej; która to kompozycja przeznaczona jest do prasowania bezpośredniego.

Korzystnie w kompozycji składnik aktywny nałożony w postaci powłoki na obojętne mikrogranulki, występuje w ilości poniżej 4% w stosunku do masy obojętnych mikrogranulek.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania tabletki według wynalazku, w którym tabletki otrzymuje się w wyniku prasowania bezpośredniego kompozycji według wynalazku, przez stosowanie siły nacisku od 5 kN do 50 kN, korzystnie od 10 kN do 30 kN.

Określenie „obojętne mikrogranulki” oznacza w zasadzie granulki o kształcie kulistym, składające się z sacharozy i skrobi. Zgodnie z wynalazkiem, szczególnie przydatne obojętne mikrogranulki zawierają poniżej 91,5% sacharozy.

Mikrogranulki obecne w tabletkach według wynalazku, składają się z neutralnych mikrogranulek, na które nałożona jest powłoka ze składnika aktywnego. Ponieważ tabletki są tabletkami zawierającymi małą dawkę, nie ma potrzeby dodawania substancji pomocniczych podczas nakładania powłoki ze składnika aktywnego. Mikrogranulki składają się korzystnie z mikrogranulek na powierzchni, których zaadsorbowany jest składnik aktywny.

Jeżeli mimo wszystko, substancje pomocnicze okazują się korzystne dla przeprowadzenia nałożenia powłoki ze składnika aktywnego, dobór ich składu i proporcji powinien być taki, aby nie zmieniały w znaczący sposób właściwości obojętnych mikrogranulek mających wpływ na tabletkowanie.

Zgodnie z obecnym wynalazkiem, korzystnie stosuje się cząstki kuliste, które gwarantują dobrą płynność i dobrą jednorodność mieszanki poddanej tabletkowaniu.

Doskonałe właściwości reologiczne obojętnych mikrogranulek czyni je dobrymi kandydatami na substancję pomocniczą do prasowania bezpośredniego. Czas przepływu obojętnych mikrogranulek w warunkach testu opisanego w farmakopei jest znacznie mniejszy od 10 sekund. Wł a ściwość ta czyni możliwym bardzo wydajne zasilanie pras do tabletkowania. Ponadto, obojętne mikrogranulki charakteryzują się bardzo małą objętością upakowania.

Korzystnie, obojętne mikrogranulki stanowią substancję pomocniczą do prasowania bezpośredniego, która nie generuje pyłu.

W końcu, obojętne mikrogranulki charakteryzują się czasem rozpadu dużo mniejszym od 15 minut.

Ponadto, zgodnie z obecnym wynalazkiem możliwe jest uniknięcie problemów dezintegracji mieszanki, co zwykle obserwuje się w procesie prasowania bezpośredniego, ponieważ wszystkie cząstki poddane tabletkowaniu mają taką samą wielkość.

Wymiar lub masę tabletek można dostosować do wymagań dla małych dawek, ponieważ problemy dezintegracji mieszanki (które w przypadku procesów tradycyjnych ograniczają te parametry) są wyeliminowane. W dodatku, gdy stosuje się takie układy, to kształt, możliwość nacinania i grawerowania tabletek pozostają zachowane.

Wreszcie, tabletkę według wynalazku można użyć korzystnie jako placebo, szczególnie podczas prób technicznych, takich jak badania kwalifikacyjne dopuszczające do pracy urządzenia do tabletkowania, badania kwalifikacyjne osiągów, próby techniczne maszyn po zmianie formatu i atestacja ustawienia maszyn.

Wymiar obojętnych mikrogranulek mieści się w zakresie od 100 μm do 2000 μm, korzystnie od 200 μm do 600 μm lub korzystnie od 200 Lim do 400 μm.

Tabletki według wynalazku charakteryzują się jednorodnością masy wynoszącą znacznie poniżej 5% i rzędu 1% w przypadku tabletek, których masa mieści się w zakresie od 300 L m do 500 L m, kruchością wynoszącą poniżej 1%, czasem rozpadu w temperaturze 37°C wynoszącym poniżej 15 minut i twardością rzędu od 0 daN do 20 daN. Parametry te można regulować przez dostosowanie parametrów tabletkowania.

PL 201 215 B1

Korzystnie, tabletka składa się ze składnika aktywnego nałożonego w postaci powłoki na obojętne mikrogranulki i z substancji pomocniczych stosowanych przy tabletkowaniu, w ilości poniżej 1% w stosunku wagowym do ciężaru tabletki.

Tabletka może zawierać dodatkowo substancję poślizgową w ilości poniżej 1% masowego, korzystnie w ilości od 0,125% masowego do 0,75% masowego, korzystniej od 0,25% masowego do 0,5% masowego tabletki.

Substancja poślizgowa umożliwia zmniejszenie tarcia pomiędzy cząstkami oraz pomiędzy cząstkami i formą prasy. Umożliwia ona także zmniejszenie adhezji ziaren do stempli i osiągnięcie połysku. Substancja poślizgowa jest wybrana na przykład spośród stearynianu magnezu, cynku lub wapnia, talku, preparatu Aerosil®, kwasu stearynowego i glikoli polioksyetylenowych.

Składnik aktywny jest korzystnie wybrany spośród takich substancji jak sterydy, neuroleptyk! oraz inne substancje czynne działające na ośrodkowy układ nerwowy, środki ochraniające układ krążenia, hormony lub substancje aktywne homeopatycznie.

Ilość składnika aktywnego wynosi korzystnie poniżej 40 mg/g, korzystniej poniżej 10 mg/g układu poddawanego tabletkowaniu i jest dostosowana do rodzaju składnika aktywnego, sposobu nałożenia powłoki i jej wpływu po nałożeniu powłoki na właściwości mechaniczne układu, który jest gotowy do tabletkowania.

Nałożenie powłoki składnika aktywnego na obojętne mikrogranulki przeprowadza się tradycyjnymi metodami, takimi jak nałożenie powłoki z roztworów lub zawiesin, w bębnie lub w powietrznym złożu fluidalnym, ewentualnie w obecności substancji wiążących w rozpuszczalniku do natryskiwania. Ilość substancji wiążącej powinna być dostosowana do rodzaju i ilości składnika aktywnego nałożonego w postaci powłoki.

Rozpuszczalnikiem użytym do nałożenia powłoki powinna zwykle być woda albo inny zaaprobowany rozpuszczalnik o odpowiednim poziomie suszenia.

Tabletki według wynalazku można powlekać substancją błonotwórczą albo w celu poprawienia wyglądu albo dla zamaskowania barwy lub w celu zabezpieczenia składnika aktywnego przed światłem, wilgocią albo przed tlenem z powietrza.

Tabletki według wynalazku można także powlekać warstewką odporną na płyn żołądkowy albo błoną przeznaczoną do modyfikowanego uwalniania składnika aktywnego.

Innym przedmiotem obecnego wynalazku jest kompozycja do wytwarzania tabletki, która składa się z od 99% do 100%, w stosunku masowym, obojętnych mikrogranulek z nałożoną powłoką składnika aktywnego i od 0% do 1%, w stosunku masowym, substancji poślizgowej, która to kompozycja jest przeznaczona do prasowania bezpośredniego.

Korzystnie, składnik aktywny stanowi poniżej 4%, w stosunku masowym, obojętnych mikrogranulek.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania tabletek według wynalazku. Zgodnie z tym sposobem, gdy pole powierzchni nacisku wynosi 1 cm² to siła nacisku wynosi korzystnie od 5 kN do 50 kN, (to znaczy od 50 MPa do 500 MPa), korzystnie od 10 kN do 30 kN.

Poniższe przykłady ilustrują obecny wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Właściwości odnoszące się do tabletkowania w prasie uderzeniowej, obojętnych mikrogranulek bez nałożonej powłoki

Obojętne mikrogranulki otrzymano z firmy NP-Pharm.

Właściwości badano na trzech seriach mikrogranulek A (500-600 μm), B (200-250 μm) i C (250-300 μm). Badania z użyciem serii A wykonano przy dwóch poziomach substancji poślizgowej, którą był stearynian magnezu: 0,25% (A1) i 0,5% (A2). Badania z użyciem serii B i C wykonano przy poziomie substancji poślizgowej wynoszącym 0,25%. Odważono po 100 g obojętnych mikrogranulek z każdej serii i w zależności od poziomu stearynianu magnezu dodano 0,25 g lub 0,50 g substancji poślizgowej. Mieszanie przeprowadzono w mieszalniku Turbula (48 obr/min).

Każdą serię testowano przy trzech poziomach sił nacisku, rzędu 10 kN, 15 kN i 20 kN, na tabletkarkach uderzeniowych (Frogerais OA; stemple - 1 cm²; znormalizowana wysokość matrycy - 1 cm, objętość robocza - 1 cm³).

Te różne układy testowano na tabletkarkach uderzeniowych wyposażonych w czujniki pomiaru siły (czujniki tensometryczne) oraz indukcyjne czujniki przesunięcia na górnych i dolnych stemplach. Otrzymane tabletki testowano na twardość przez przeciwstawny, skierowany osiowo nacisk przy maksymalnej sile wynoszącej 20 kN (typ Schleunigera).

PL 201 215 B1

Podczas tabletkowania, siłę mierzono na dwóch stemplach. Siłę stempla górnego (UPF) przekształcano na ciśnienie (MPa), uwzględniając w obliczeniach pole powierzchni stempla. Stosunek siły stempla dolnego do siły stempla górnego daje w wyniku wartość procentową transmisji.

Podczas fazy dekompresji, wypraska przechodzi przez nagły etap rozprężania zależny od powrotu elastyczności, co prawdopodobnie spowodowane jest działaniem siły lepkosprężystości podczas wypychania wypraski. Ten etap badano za pomocą dwóch parametrów: siły resztkowej i siły wypychania. Stała kontrola tego etapu umożliwia także opis problemów adhezji do elementów mechanicznych. Siłę resztkową mierzono przy dolnym stemplu, gdy kończył się nacisk wywierany na stempel górny i gdy jeszcze nie nastąpiło wypychanie. Optymalnie dobre warunki tabletkowania obojętnych mikrogranulek uzyskano dla wartości poniżej 25 daN.

Siła wypychania odpowiadała sile niezbędnej do wypchnięcia tabletki z matrycy przez stempel dolny. W celu uniknięcia problemów podczas operacji tabletkowania, przyjmuje się zwykle, że wartość tej siły musi wynosić poniżej 50 daN lub być rzędu 50 daN.

Analogicznie, obliczono wskaźnik kohezji, który jest równy:

twardość [daN] ₅ siła nacisku [daN]

Mierzono także masę i grubość tabletki. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

T a b e l a 1

Seria	Rząd wielkości siły przyłożonej [kN]	Maksymal- na UPF [MPa]	Trans- misja []	Siła wypychania [daN]	Siła resztkowa [daN]	Twar- dość [daN]	Grubość [mm]	Masa [mg]	Wskaźnik kohezji
A2	10	92,9	92,98	21,1	5,5	2,75	6,29	813,4	285
	15	168,7	93,82	36,3	8,4	6,00	6,00	804,5	353
	20	204,3	93,88	46,18	1,1	7,2	7,2	818,3	351
A1	10	100,9	93,47	21	4,8	2,7	6,32	827,2	263
	15	138,2	93,38	28	6,7	5,2	6,10	826,4	376
	20	179,4	94,00	37	7,3	7,6	5,86	818,6	421
B	10	111,4	95,65	24,9	6	9	6,05	810,1	806
	15	158,5	94,72	3	6,5	13,8	5,84	813,7	875
	20	211,8	95,09	44	7,4	>20	5,65	812,1	1000*
C	10	118,9	92,66	20,4	8,9	7,77	6,06	832,4	652
	15	158,8	95,20	26	4,9	12,7	5,78	820,1	807
	20	217,2	95,08	34	5,7	18	5,74	827,9	830

*⁾ Obliczono na podstawie wartości twardości wynoszącej 20 daN.

Uzyskane uprzednio wyniki umożliwiły badanie właściwości obojętnych mikrogranulek bez nałożonej powłoki, jako funkcji ich wymiaru i stopnia zawartości substancji poślizgowej.

• Porównanie pomiędzy obojętnymi mikrogranulkami o wymiarach 500-600 μm (seria A), zawierającymi 0,5% substancji poślizgowej - stearynianu magnezu (seria A2) i zawierającymi 0,25% substancji poślizgowej - stearynianu magnezu (seria A1).

Wpływ poziomu stearynianu magnezu jest ważny dla oceny, ponieważ może oddziaływać na rozpuszczanie i uwalnianie składnika aktywnego (właściwości hydrofobowe substancji poślizgowej ).

W przypadku obojętnych mikrogranulek o wymiarach 500-600 μm, gdy użyto 0,25% lub 0,5% stearynianu magnezu to różnica w twardości jest bardzo mała.

W obu układach, procent transmisji (znany także jako „wskaźnik poślizgu”) pozostaje bardzo duży, w pobliżu 93%.

Wreszcie, stosunek siły stempla górnego do siły wypychania zmienia się liniowo, przy współczynniku korelacji wynoszącym 99, co umożliwia ocenę (przez ekstrapolację) czy dla siły wypychania 50 daN w przypadku dwóch serii A1 i A2, będzie osiągnięta dopuszczalna granica 230-260 MPa.

W oparciu o te wyniki okazuje się, że odpowiedni poziom stearynianu magnezu wynosi 0,25%.

• Porównanie pomiędzy neutralnymi mikrogranulkami o różnych wymiarach (serie A1, B i C) o zawartości substancji poślizgowej - stearynianu magnezu wynoszącej 0,25%.

PL 201 215 B1

Gdy wymiar mikrogranulek zwiększa się, to twardość w znaczącym stopniu obniża się. Przy identycznych poziomach zwiększania siły, w przypadku mniejszych układów twardość wzrasta w większym stopniu.

W przypadku serii C siła wypychania jest najmniejsza. Dwie inne serie A1 i B są faktycznie identyczne, przy lekko wyższej sile wypychania. Dopuszczalna granica wynosząca 50 daN, dla serii A1 i B będzie osiągnięta przy przyłożonym ciśnieniu w pobliżu 250 MPa a dla serii C będzie przekraczać 300 MPa (ocena przez ekstrapolację).

Jest oczywiste, że wskaźnik kohezji obniża się wraz ze wzrostem wymiaru mikrogranulek. Optymalny wskaźnik kohezji substancji pomocniczej dla prasowania bezpośredniego wynosi w przybliżeniu 1000; wartość tę osiąga się lub potencjalnie osiąga się w przypadku testowanych, małych, obojętnych mikrogranulek (seria B).

• Wnioski. W przypadku układu obojętnych mikrogranulek o wymiarach 500-600 μm, zawartość substancji poślizgowej wynosząca 0,25% okazuje się dostateczna do stworzenia warunków odpowiedniego tabletkowania z zadowalającym zakresem uzyskanej twardości. Granica warunków tabletkowania odnosząca się do siły wypychania, będzie osiągnięta przy ciśnieniu prasowania wynoszącym w przybliżeniu 230-260 MPa. Współczynnik transmisji, zawsze powyżej 90%, jest doskonały we wszystkich tych sposobach postępowania.

Nacisk wzrasta wraz ze zmniejszeniem się wymiaru mikrogranulek. Wskaźnik kohezji, wynoszący w przybliżeniu 1000 (którą to wartość uważa się za doskonałą), potencjalnie osiąga się z mikrogranulkami o wymiarach wynoszących w przybliżeniu 200-300 um. Jednakże, w przypadku układów bez nałożonej powłoki o małych wymiarach i wymiarach pośrednich, właściwości kohezyjne są bardzo dobre.

P r z y k ł a d 2

Właściwości odnoszące się do tabletkowania obojętnych mikrogranulek, które mają nałożoną powłokę molsidominy, w tabletkarce uderzeniowej z oprzyrządowaniem kontrolno-pomiarowym.

Wytworzono następujące serie obojętnych mikrogranulek z nałożoną powłoką, stosując obojętne mikrogranulki o wymiarach cząstki w zakresie od 200 um do 300 um. Zawartość substancji poślizgowej była stała i wynosiła 0,25%.

Składnikiem aktywnym była molsidomina, nałożona w postaci powłoki na obojętnych mikrogranulkach z roztworu wodnego lub w obecności substancji wiążącej w roztworze - Pharmacoat 603, zgodnie ze stosunkami ilościowymi podanymi w poniższej tabeli.

Seria	Stopień nałożenia powłoki [mg/g]	Substancja wiążąca [%]
Ma	6,3	-
Mb	11,4	-
Mc	5,9	0,14
Md	11,2	0,27

Sposób postępowania był taki sam jak w przykładzie 1 i serie są zestawione przy trzech poziomach siły nacisku z zakresu od 7,5 kN do 26 kN (to jest z zakresu od 75 MPa do 260 MPa, wyrażonego jako ciśnienie).

Tabletki testowano na twardość w taki sam sposób jak w przykładzie 1, przy czym zmierzono także ich masę. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

T a b e l a 2

Seria	Rząd wielkości siły przyłożonej [kN]	Maksy- malna UPF [MPa]	Transmisja [%]	Siła wypychania [daN]	Siła resztkowa [daN]	Twardość [daN]	Masa [mg]	Wskaźnik kohezji
1	2	3	4	5	6	7	8	9
Obojętne	7	75 ± 2	93,4 ± 0,6	17 ± 1	5,3 ± 0,5	5,8 ± 0,4	839 ± 11	776 ± 39
mikrogra-	12	120 ± 2	94,5 ± 0,1	25 ± 1	8,0 ± 0,0	11,0 ± 0,3	842 ± 2	900 ± 24
nulki (200-300 um)	18	175 ± 3	94,8 ± 0,1	32 ± 2	8,6 ± 0,5	17,3 ± 0,7	840 ± 1	988 ± 34

PL 201 215 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5	6	7	8	9
Ma	18	173 ± 7	94,3 ± 0,2	45 ± 2	8,2 ± 0,6	6,4 + 0,3	783 ± 5	370 ± 11
	25	240 ± 12	94,9 ± 0,3	59 ± 5	11,6 ± 0,8	10,2 ± 0,5	795 ± 5	425 ± 14
	28	272 ± 10	94,6 ± 0,1	73 ± 7	15,0 ± 0,0	10,9 ± 0,4	804 ± 4	402 ± 17
Mb	15	152 ± 13	94,1 ± 0,2	40 ± 4	9 ± 1	7 ± 1	813 ± 11	448 ± 26
	20	205 ± 18	94,2 ± 0,2	54 ± 5	12 ± 1	10 ± 1	806 ± 10	480 ± 32
	26	262 ± 11	94,3 ± 0,1	71 ± 3	16 ± 1	13,0 ± 0,6	819 ± 5	495 ± 16
Mc	14	138 ± 8	94,8 ± 0,2	32 ± 3	2 ± 2	5,7 ± 0,5	755 ± 6	416 ± 20
	20	205 ± 8	95,2 ± 0,2	47 ± 3	11 ± 1	12,0 ± 0,8	765 ± 4	585 ± 30
	25	255 ± 6	95,5 ± 0,2	60 ± 2	12 ± 0	14,2 ± 0,8	759 ± 2	557 ± 25
Md	11	111 ± 2	94,4 ± 0,2	28,7 ± 0,8	4,6 ± 0,5	5,0 ± 0,2	756 ± 2	453 ± 17
	17	175 ± 5	94,8 ± 0,2	41 ± 2	8,0 ± 0,0	9,0 ± 0,4	769 ± 3	512 ± 21
	25	252 ± 6	95,0 ±0,1	58 ± 4	10,7 ± 0,8	15,0 ± 0,5	778 ± 2	594 ± 19

Tabletki otrzymane z obojętnych mikrogranulek z nałożoną powłoką składnika aktywnego (AP), porównano z tabletkami otrzymanymi z tych samych obojętnych mikrogranulek (ten sam wymiar) ale bez nałożonej powłoki składnika aktywnego. W ten sposób w testach tych umożliwiono badanie wpływu nałożenia powłoki ze składnika aktywnego na obojętne granulki, którym była melsidomina, na ich właściwości podczas tabletkowania.

Obojętne mikrogranulki bez nałożonej powłoki dają, w przypadku układów o podobnym wymiarze cząstki, takie same wyniki, jak opisano w przykładzie 1.

W przypadku wzglę dnie sł abych sił nacisku (75MPa), uzyskane twardoś ci są zadowalają ce i mogą one szybko wzrosnąć, gdy zwiększy się siła nacisku. Duże twardości, wynoszące 17 daN, otrzymano w przypadku sił nacisku, które są względnie słabe, rzędu 18 kN, to jest 180 MPa. Wskaźniki kohezji mają tendencję do osiągnięcia wartości doskonałej, rzędu 900.

W przypadku układów z nałożoną powłoką, przy identycznej sile nacisku poziomy twardości są niższe. Jednakże, te poziomy twardości są wysoce satysfakcjonujące dla sił nacisku rzędu 15-25 kN. Wskaźniki kohezji są niższe niż w przypadku obojętnych mikrogranulek bez nałożonej powłoki lecz pozostają wielkościami w dużym stopniu do zaakceptowania, rzędu od 400 do 500. W przypadku tych układów, wpływ ilości składnika aktywnego nałożonego w postaci powłoki nie jest bardzo znaczący. Z drugiej strony, widoczny jest wpływ procesu nakładania powłoki, ponieważ układy, w których powł oka była nakładana w obecności substancji wiążącej, charakteryzują się większą kohezją niż układy, w których powłoka jest nakładana wyłącznie ze zwykłego roztworu. We wszystkich przypadkach, dla badanych sił nacisku, siły resztkowe po prasowaniu są bardzo słabe i wynoszą zawsze poniżej 15 daN.

Wartości sił wypychania są ogólnie do zaakceptowania, lecz w przypadku zwiększenia sił nacisku do 25 kN, mają tendencję do ograniczania wartości w granicach od 50 daN do 60 daN.

Jednakże, nie stwierdzono zjawisk przyklejania się, zakleszczania lub łuszczenia formowanych tabletek. Niewiele większa zawartość substancji poślizgowej umożliwia zmniejszenie sił wypychania przy najwyższych ciśnieniach. W tym przypadku, margines manewru w oddziaływaniu wzajemnym kompozycja/wytwarzanie (para produkt/nacisk), pozostaje tutaj bardzo duży.

We wszystkich przypadkach współczynniki transmisji są doskonałe, rzędu od 93% do 95%.

Masa tabletki jest bardzo stabilna, zmieniając się losowo, w najgorszym przypadku przy średniej zmianie wynoszącej około 1,5%.

Układ zawierający obojętne mikrogranulki z nałożoną powłoką składnika aktywnego, wykazuje wysoce korzystne właściwości w operacji prasowania. Kohezja tych układów jest bardzo dobra nawet, jeżeli oddziałuje na nią obecność składnika aktywnego nałożonego w postaci powłoki na powierzchni obojętnych mikrogranulek.

Transmisja siły oraz jednorodność mas są dwoma głównymi zaletami tych układów.

P r z y k ł a d 3

Właściwości odnoszące się do tabletkowania w tabletkarkach rotacyjnych obojętnych mikrogranulek bez nałożonej powłoki, jako funkcja stopnia zawartości substancji poślizgowej.

Test ten obejmował tabletkowanie w tabletkarce rotacyjnej obojętnych mikrogranulek bez nałożonej powłoki, zawierających różne poziomy stearynianu magnezu, w celu wyznaczenia

PL 201 215 B1 minimalnej zawartości substancji poślizgowej, niezbędnej dla otrzymania tabletek o zadowalających właściwościach.

Badania przeprowadzono przy zawartościach stearynianu magnezu wynoszących 0,125%, 0,25%, 0,5% i 0,75%.

Wymiar obojętnych mikrogranulek mieścił się w zakresie od 315 um do 400 um.

Wstępne mieszanie przeprowadzono przez 1 minutę w mieszalniku Turbula, z użyciem połowy masy mikrogranulek i połowy masy stearynianu.

Z kolei, część wstępnie wymieszaną i pozostałą ilość mikrogranulek i stearynianu, mieszano przez 5 minut w mieszalniku firmy Erweka.

Objętość matrycy była dostosowana do otrzymywania tabletek o masie rzędu 350 mg. Nacisk tak dostosowano, aby uzyskać twardość wyprasek możliwą do przyjęcia dla każdej zawartości stearynianu. Ustawienie nacisku wstępnego było indeksowane na 4 i nie było zmieniane.

Po optymalizacji ustawień masy oraz twardości i po pracy przez okres od 30 do 60 sekund, przez 5 minut odbierano 20 tabletek co 30 sekund.

Następnie mierzono cztery parametry, a mianowicie twardość, masę, kruchość i czas rozpadu.

Twardość. Test ten jest przeznaczony do określenia, w zdefiniowanych warunkach, odporności tabletek na zgniecenie, mierzonej jako siły niezbędnej do spowodowania jej zgniecenia w wyniku nacisku osiowego.

Pomiar wykonano na 10 tabletkach w twardościomierzu firmy Erweka.

Masa. Pomiar wykonano na 10 tabletkach stosując wagę Sartorius.

Kruchość. Test ten jest przeznaczony do wyznaczenia, w określonych warunkach, kruchości tabletek niepowlekanych, innymi słowy zjawiska, w wyniku którego powierzchnia tabletek ulega uszkodzeniu albo wykazuje oznaki zużycia ściernego lub pęknięcia w wyniku mechanicznego uderzenia lub ścierania.

Pomiar wykonano na 10 tabletkach w urządzeniu firmy Erweka.

Czas rozpadu. Test ten przeznaczony jest do oznaczenia większej lub mniejszej zdolności tabletek do rozpuszczenia się w czasie, w środowisku ciekłym. Pomiar wykonano w urządzeniu firmy Erweka na 6 tabletkach, w wodzie i w temperaturze 37°C.

Uzyskane wyniki przedstawiono w tabelach 3 i 4.

T a b e l a 3

Stearynian magnezu [%]	Czas [s]	30	60	90	120	150	180	210	240	270	300
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
0,125	Masa [mg]	358,5	354,7	354,8	355	365	352,2	354,8	356,4	358,2	353,9
Twardość [N]	84,9	92,9	85,5	81,6	82,9	74,3	93,8	85,1	78,5	83,4
Kruchość [%]	0,85	0,22	0,14	0,1	0,12	0,12	0,10	0,15	0,20	0,19
0,25	Masa [mg]	357,5	357	355,7	350,5	361,7	353,9	360,3	352,9	361,5	357,5
Twardość [N]	87	83	82	88	82	89	85,3	81,8	83	88,6
Kruchość [%]	0,06	0,11	0,19	0,44	0,88	0,59	0,13	0,13	0,19	0,23
0,5	Masa [mg]	343,2	345,6	346,9	348,8	345,6	351	354,2	350,6	359,5	343,3
Twardość [N]	70,3	70,3	71,4	68,3	71,2	65,5	68,6	69,3	75,5	74,1
Kruchość [%]	0,158	0,176	0,179	0,098	0,088	0,135	0,014	0,131	0,115	0,138

PL 201 215 B1 cd. tabeli 3

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
0,75	Masa [mg]	349,3	345,5	354,7	351,4	352,1	351,4	345,8	351,4	350,6	353,7
Twardość [N]	59	59,5	56,8	56,1	56,9	60	58,4	56	61,1	59,9
Kruchość [%]	0,1	0,1	0,12	0,36	0,09	0,51	0,16	0,06	0,01	0,13

T a b e l a 4

Stearynian magnezu	Czas rozpadu
[%]	[min]
0,125	8,8
0,25	9,5
0,50	11
0,75	22

Wnioski. Masa. Farmakopea Francuska zaleca granicę odchyłki jako 5% masy średniej, dla tabletek o masie ocenianej. W przypadku różnych poziomów stearynianu magnezu, wartości oscylują z obu stron średniej i w ten sposób rozkład jest losowy. Wszystkie serie były zgodne z wymaganiami, ponieważ oznaczone wartości były mniejsze od granic ustalonych przez farmakopeę.

Kruchość. Zgodnie z Farmakopeą Francuską, uznawany za dopuszczalny maksymalny ubytek masy wynosi 1% masy tabletek badanych. W przypadku różnych poziomów użytego stearynianu magnezu, jest oczywiste, że wyniki były dużo niższe od normy farmakopealnej i tym samym różne serie były zgodne z wymaganiami .

Twardość. Farmakopea Francuska nie ustala granicy. W przypadku wszystkich poziomów stearynianu magnezu uzyskane wyniki mieściły się zawsze w ustalonych granicach i dzięki temu różne serie były zgodne z wymaganiami.

Czas rozpadu. Farmakopea Francuska ustala warunki rozpadu w zależności od rodzaju tabletki. W przypadku tabletek nieosłoniętych lub niepowlekanych, czas musi być mniejszy od 15 minut. Dlatego uzyskane przez nas wyniki były zgodne z normą farmakopei, z tym wyjątkiem, gdy czas wynosi 22 minuty, dla zawartości stearynianu magnezu 0,75% i przy użytej sile nacisku.

Wykazano tym samym przydatność obojętnych mikrogranulek, z doskonałymi rezultatami, do tabletkowania na tabletkarkach rotacyjnych. Należy odnotować, że wydajności produkcyjne są doskonałe: lej dozujący opróżniał się do ostatniego ziarna bez pomocy z zewnątrz. W operacji prasowania nie obserwowano wydzielania się pyłu i w trakcie pracy atmosfera otoczenia była także godna odnotowania.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Tabletka farmaceutyczna zawierająca mniej niż 40 mg/g składnika aktywnego zawierającego rozcieńczalnik nadający się do prasowania bezpośredniego, znamienna tym, że rozcieńczalnik nadający się do prasowania bezpośredniego składa się jedynie z obojętnych mikrogranulek zawierających sacharozę i skrobię, przy czym składnik aktywny jest nałożony na obojętne mikrogranulki w postaci powłoki i nie jest powleczony środkiem przeznaczonym do modyfikowania jego uwalniania lub do maskowania jego smaku.
2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wymiar obojętnych mikrogranulek mieści się w zakresie od 100 μm do 2000 Lim, korzystnie od 200 μm do 600 μm.
3. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że wymiar obojętnych mikrogranulek mieści się w zakresie od 200 L m do 400 L m.
4. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że twardość tabletki zawiera się w granicach od 0 daN do 20 daN.

PL 201 215 B1
5. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że kruchość tabletki wynosi od 0% do 1%.
6. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że czas rozpadu tabletki jest mniejszy od 15 minut.
7. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że składa się ze składnika aktywnego nałożonego w postaci powłoki na obojętne mikrogranulki i substancji pomocniczych nadających się do prasowania, w ilości poniżej 1% wagowego w stosunku do ciężaru tabletki.
8. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera dodatkowo substancję poślizgową w ilości poniżej 1% w stosunku do masy tabletki.
9. Tabletka według zastrz. 8, znamienna tym, że zawartość substancji poślizgowej mieści się w zakresie od 0,125% do 0,75% w stosunku masowym, korzystnie jest rzędu 0,25% w stosunku masowym.
10. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że ilość składnika aktywnego jest mniejsza od 40 mg/g układu poddawanego tabletkowaniu, korzystnie jest mniejsza od 10 mg/g.
11. Kompozycja do wytwarzania tabletki określonej w zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 99 do 100, w stosunku masowym, obojętnych mikrogranulek zawierających sacharozę i skrobię, na których nałożona jest powłoka składnika aktywnego; oraz od 0% do 1%, w stosunku masowym, substancji poślizgowej; która to kompozycja przeznaczona jest do prasowania bezpośredniego.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że składnik aktywny nałożony w postaci powłoki na obojętne mikrogranulki, występuje w ilości poniżej 4% w stosunku do masy obojętnych mikrogranulek.
13. Sposób otrzymywania tabletki określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że tabletki otrzymuje się w wyniku prasowania bezpośredniego kompozycji określonej w zastrz. 11 lub 12, przez stosowanie siły nacisku od 5 kN do 50 kN, korzystnie od 10 kN do 30 kN.